Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Biologicas
Departamento de Fısica e Biofısica
2008
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Outline
1 Introducao
2 Bioinformatica
3 Biologia Sistemica
4 Grafos
5 Redes BiologicasRedes MetabolicasRedes IntegradasAplicacoes em Humanos
6 Conclusao
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Equipe
Ney LemkeMarcio Luis Acencio - Estudante de Doutorado - FapespLuiz Augusto Bovolenta - Laboratorista Bolsista - FapespTiago Felipe Andrade - Bolsista CNPqGuilherme Germek - Bolsista CNPqPedro Rafael Costa - ICDaniel Nolli - EstagioMilena Giglioli - Estagio
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Projetos
Caracterizacao e Simulacao de Redes MetabolicasCaracterizacao de Redes IntegradasDeterminacao de Essencialidade de GenesPromotores em procariotosAnalise de sequencias DNADiseassome e Morbidade de Genes HumanosRede Integrada para o Cancer
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Objetivo
Apresentar as principais redes biologicas e algumasferramentas matematicas e computacionais que permitemcaracteriza-las e determinar sua relevancia biologica.Este trabalho e guiado por uma perspectiva pragmatica, ouseja visamos extrair informacao relevante utilizandoabordagens nao reducionistas que sejam robustas o suficientepara lidar com dados com baixa confiabilidade.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Estrategia
Introduzir conceitos relevantes para analise de grafosaleatorios e sua aplicacao em Bioinformatica.Apresentacao das principais redes biologicas e dealgumas analises recentes.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Uma pitada de Epistemologia
O objetivo principal dos cientistas eexpandir o campo de aplicacao daciencia.A pesquisa se organiza em torno detemas centrais com metodologiasdefinidas e com seus proprioscriterios de qualidade.A natureza do processo implica queareas diferentes acabem pordisputar o mesmo terreno, sao estasregioes onde surgem os avancos.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Avancos Recentes
Determinacao da estrutura de proteınas e de suadinamica.Genomas completos.Redes de Interacao.Informacao detalhada sobre atividade genica para muitosgenes em varios instantes de tempo.Paralelizacao de experimentos envolvendo danos a genes,crescimento em diferentes meios de cultura.Tecnicas estatısticas, computacionais e matematicas cadavez mais sofisticadas.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Outline
1 Introducao
2 Bioinformatica
3 Biologia Sistemica
4 Grafos
5 Redes BiologicasRedes MetabolicasRedes IntegradasAplicacoes em Humanos
6 Conclusao
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Bioinformatica
A Bioinformatica e uma area depesquisa que integra a Cienciada Computacao, a Matematica,a Estatıstica, a Biologia e aFısica para:
fornecer subsıdios para aexploracao de dadosexperimentais biologicos,
a modelagem e asimulacao de sistemasbiologicos e
para fornecer umarcabouco teorico que nospermita compreender osseres vivos e sua relacaocom o meio ambiente.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
A beleza das coisas simples
De um ponto de vista pragmatico, algumas areas onde aBioinformatica atua:
Deteccao de homologia em sequencias,Montagem de Genomas Completos,Montagem de Bancos de Dados,Especificacao de Ontologias eAnalise de dados de Micro-arranjos.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Modelagem e Simulacao
Redes biologicas e comparacao com dados experimentais;Dinamica e estrutura de proteınas e suas interacoes;Membranas Celulares e de celulas inteiras;Desenvolvimento de organismos.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Outline
1 Introducao
2 Bioinformatica
3 Biologia Sistemica
4 Grafos
5 Redes BiologicasRedes MetabolicasRedes IntegradasAplicacoes em Humanos
6 Conclusao
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
O discurso do metodo - Descartes
Aceitar apenas aquilo que temos confianca que everdadeiroDividir as coisas em quantas parcelas for necessariasA partir dos conceitos mais simples construir os objetosmais complexos”... fazer ... enumeracoes tao completas ...que eu tivesse acerteza de nada omitir”
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Reducionismo - Holismo
A Biologia Molecular vemadotando uma abordagemreducionista, o que lhe per-mitiu inumeraveis avancos.Os problemas interessantesque podem ser tratados comesta abordagem estao se es-gotando. Assim para tra-tar problemas abertos ne-cessitamos de abordagensque consigam integrar dadosbiologicos em modelos naoreducionistas e quantitativos.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Teoria Geral dos Sistemas
Proposta por Ludwig BertalanffyProcura por leis universais que descrevem sistemascompostos por unidades intergentes.
“...there exist models, principles, and laws that apply togeneralized systems or their subclasses, irrespective of theirparticular kind, the nature of their component elements, and therelationships or ”forces”between them. It seems legitimate toask for a theory, not of systems of a more or less special kind,but of universal principles applying to systems in general.”
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Biologia Sistemica
”The reductionist approach has successfully identified most ofthe components and many of the interactions but, unfortunately,offers no convincing concepts or methods to understand howsystem properties emerge...the pluralism of causes and effectsin biological networks is better addressed by observing, throughquantitative measures, multiple components simultaneouslyand by rigorous data integration with mathematical models”Science
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Biologia Sistemica
”Systems biology...is about putting together rather than takingapart, integration rather than reduction. It requires that wedevelop ways of thinking about integration that are as rigorousas our reductionist programmes, but different....It meanschanging our philosophy, in the full sense of the term”Denis Noble
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Denis Noble
1 Biological functionality is multi-level2 Transmission of information is not one way.3 DNA is not the sole transmitter of inheritance.4 The theory of biological relativity: there is no privileged
level of causality5 Gene ontology will fail without higher-level insight6 There is no genetic program
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Denis Noble
1 There are no programs at any other level2 There are no programs in the brain3 The self is not an object4 There are many more to be discovered; a genuine ’theory
of biology’ does not yet exist
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Outline
1 Introducao
2 Bioinformatica
3 Biologia Sistemica
4 Grafos
5 Redes BiologicasRedes MetabolicasRedes IntegradasAplicacoes em Humanos
6 Conclusao
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Historia
Erdos e Renyi (1960)Kauffman (1969)Barabasi (2000)Strogatz (2001)Barabasi et al (2002,2003, 2004, . . .)
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Conceitos Basicos
VerticesArestasGrafos DirecionadosGrafos Bipartidos
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Conectividade
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Distribuicao de Conectividade
Em muitos grafos de interesse a distribuicao dasconectividades obedece a uma lei de potencia. Ou seja afrequencia com que esperamos encontrar um nodo comconectividade k e P(k) ∼ k−γ . γ e um numero entre 2 e 3tipicamente.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Distancia
Distancia em grafos sao medidas como o numero de nodosque visitamos se nos deslocamos de um nodo ate o outro.Metricas usuais sao o caminho medio e o diametro, que e adistancia dos dois nodos mais distantes em um grafo.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Clusterizacao
Em muitas redes se o nodo A e conectado a B e B e conectadoa C entao e altamente provavel que exista uma aresta entre Ce A. Este fenomeno pode ser caracterizado pela metrica:
C(k) =2ni
k(k − 1)(1)
onde ni e o numero de nodos ligando os primeiro-vizinhos donodo i .
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Dano
O dano e uma medida da influencia de um nodo na topologiada rede. A sua definicao depende do grafo em questao.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Hipotese de Kauffman
Os sistemas biologicossao formados por muitaspartes interagentes. Adeterminacao de todos osparametros que compoemeste sistema e inviavel doponto de vista pratico. Paradescrever estes sistemasteoricamente devemos con-siderar ensembles compropriedades estatısticassemelhantes.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Modelos de Grafos
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Outline
1 Introducao
2 Bioinformatica
3 Biologia Sistemica
4 Grafos
5 Redes BiologicasRedes MetabolicasRedes IntegradasAplicacoes em Humanos
6 Conclusao
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Enzimas
Em qualquer organismo a maior parte das reacoes envolvendocompostos “pequenos” ocorre com probabilidades muito baixassem a ajuda de um catalizador.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Redes Metabolicas
As redes metabolicas sao o conjunto de reacoes quımicasenvolvendo metabolitos de baixo peso molecular e suascorrespondentes enzimas que ocorrem em um organismo.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Mapas Metabolicos
Historicamente as redes metabolicas tem sido divididas emmapas metabolicos, subconjunto de reacoes que possuialguma funcao. Tradicionalmente a bioquımica tem seconcentrado em analisar estes mapas.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Redes metabolicas
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Kegg
Kyoto Enciclopedia of Genes and Genomes
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Metodologia
SequenciamentoAnotacaoConstrucao das RedesAnaliseSimulacao em larga escala
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Descricao de Redes Metabolicas
GrafosCompostos como quantidades homogeneas e contınuasCompostos como quantidades homogeneas e discretasCompostos como quantidades nao homogeneas ediscretas
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Qual e a melhor?
A representacao usando grafos e a mais imprecisa mas elapode ser obtida de forma razoavelmente confiavel dos dadosexperimentais. As demais excluindo alguns poucos exemplosnao podem ser ainda ser determinados atraves deexperimentos de larga escala.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Barabasi - 2000
H. Jeong, R. Tombor, R. Albert, Z. N. Oltval e A.-L.Barabasi,“The large-scale organization of metabolic networks”, Nature,407, 651,(2000).Os compostos sao representados por nodos enquanto asreacoes sao representadas por arestas.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Resultados
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Problema
Determinar as enzimas mais importantes de um organismoconhecendo apenas a rede metabolica.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Importancia=Letalidade
Usualmente relacionamos importancia com letalidade.Experimentos usando mutagenese sistematica e silenciamentoviral identificaram um numero substancial de enzimasessenciais da E. coli e esta informacao foi diponibilizadapublicamente.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Dano
Quando uma determinada enzima deixa de atuar,eventualmente compostos deixam de ser produzidos.Definimos dano, d , como sendo o numero de compostos quedeixam de ser produzidos se uma determinada enzima naoatua.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Representacao
O grafo e direcionado e possui dois tipos de nodos. Um tiporepresenta reacoes quımicas e o outro um metabolito. Estegrafo e um grafo bipartido direcionado. As aresta entremetabolitos e reacoes e direcionado ao metabolito se ele forum produto e na direcao contraria se ele for um metabolito.Reacoes reversıveis sao tratadas separadamente.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Representacao usando grafos
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Material
Para proceder a analise nos baseamos na lista de reacoesdisponibilizada por Palsson para E. Coli bem como nacompilacao de ORFs essenciais disponıvel na Internet.Parte substancial do trabalho consiste em se certificar queestas informacoes estao corretas. Para tanto sempre quepossıvel as informacoes foram checadas com varias fontes,entre elas Kegg, Ergo e Ecocyc.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Dano
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
As enzimas mais importantes
Nome d C1. Ribose-phosphate pyrophosphokinase 22 E2. 3-dehydroquinate dehydratase 21 N3. Phosphoglucosamine mutase 20 E4. Shikimate 5-dehydrogenase 20 N5. UDP-N-acetylglucosamine pyrophosphorylase 19 E6. 3-phosphoshikimate 1-carboxyvinyltransferase 18 N
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Metabolicas
Desafios
Existe correlacao mas ...Muitos genes que causam dano substancial nao saoessenciais.Genes que nao causam dano nenhum mas saoessenciais.Mais ingredientes devem ser adcionados.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Integradas
Redes Biologicas Integradas
Metabolicas (Kegg Database)Protein-protein interactionRegulatorias
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Integradas
Redes Integradas
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Integradas
E.coli Integrated Network
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Integradas
P(k)
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Integradas
C(k)
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Redes Integradas
Essencialidade - Weka
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Aplicacoes em Humanos
Morbidade em Genes Humanos
Determinar quais genes humanos estao ligados amorbidade.Poucos exemplos ... Desafios computacionais.Usar dados de outros organismos.Integrar dados de SNPsDesafio da Regulacao
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Aplicacoes em Humanos
Alvos para Drogas
Determinar quais genes humanos sao bons alvos paradrogas.Atraves de uma analise em rede poderiamos proportratamentos que envolvam mais de uma droga.Utilizar bancos de dados para modelos experimentaiscomo ratos.Usar dados sobre interacao entre drogas.
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Outline
1 Introducao
2 Bioinformatica
3 Biologia Sistemica
4 Grafos
5 Redes BiologicasRedes MetabolicasRedes IntegradasAplicacoes em Humanos
6 Conclusao
Introducao Bioinformatica Biologia Sistemica Grafos Redes Biologicas Conclusao
Conclusao
Abordagens sistemicas podem ser “cientıficas”Abordagem baseada em grafos permite propor hipotesescientıficas que podem ser testadas.Existe crescente demanda por aplicacoes em saudehumana.