26/05/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Programa• Conceito e vias da inflamação: Ácido araquidônico; Eicosanóides
(prostaglandinas e leucotrienos); adrenocorticoesteróides.
• Corticoesteróides endógenos: Síntese e funções; mineralocorticóides e glicocorticóides; papel na mediação da alostasia.
• Corticoesteróides sintéticos: Interação com receptores intracelulares, efeito sobre as vias de ácido araquidônico, efeitos colaterais.
• Antiinflamatórios não-esteroidais: Efeitos sobre as prostaglandinas, inibição da ciclooxigenase, aplicações clínicas
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O conceito de inflamação
• Uma reação protetora, gerada por uma agressão ao tecido, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. As respostas inflamatórias se dão por mediadores químicos.
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Componentes da inflamação
• Inato – liberação de autacóides, contração de arteríolas; formação de edema e exsudação local rica em mediadores químicos.
• Resposta imunológica específica – ativação de células competentes contra possíveis patógenos na inflamação
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Prostaglandinas
Prostaglandinas
PGI2 PGE1 PGE2 TXA2
PGF2α
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Prostaglandinas estáveis
• “A PGE1 é responsável pela manutenção fisiológica da estrutura de órgãos-chave como a mucosa GI, onde age como um inibidor da secreção de ácido gástrico. Também relaxa a musculatura lisa vascular.
• A PGE2 e a PGF2α são mediadores do processo inflamatório. Também sensibilizam os receptores periféricos de dor e causam uma contração seletiva da musculatura lisa (...). A PGE2 causa vasodilatação como parte da resposta inflamatória e também broncodilatação. A prostaglandina F2α causa tanto broncoconstrição quanto vasocontrição. Ambos os eicosanóides aumentam a motilidade gastrointestinal” (Shellack, 2005)
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Prostaciclinas
• Ativa a adenilato ciclase, produzindo um efeito vasodilatador.
• Impede a agregação de plaquetas em circunstâncias normais.
• “Importantes para a manutenção da permeabilidade do canal arterial até o momento em que o seu fechamento é necessário ou desejável” (Shellack, 2005)
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Tromboxana A2
• “Encontrada em plaquetas sangüíneas, onde seu papel é promover a agregação plaquetária. Ela também causa vasoconstrição e, portanto, produz efeitos opostos aos da PGI2” (Shellack, 2005)
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Isoformas da ciclooxigenase
• COX-1: presente na maioria das células do organismo; cataliza a formação dos eicosanóides que estão envolvidos na manutenção.
• COX-2: responsável pela inflamação; induzida por gatilhos inflamatórios como hipóxia celular e dano tecidual.
• COX-3: provável isoforma encontrada no SNC (inferida por modus tollens: como o paracetamol não inibe nenhuma das outras isoformas, postulou-se a existência da COX-3).
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Leucotrienos, asma e rinite
Gatilhos alergênicos
Liberação LTC4, LTD4 e LTE4
LTs ligam-se a rcpts CysLT1
BroncoconstriçãoInflamação
das vias aéreas
EdemaAumento na
viscosidade da mucosa bronquial
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Comparação de propriedades farmacológicas dos glicocorticóidesComposto Potência
antiinflamatóriaPotência na retenção de Na+
Duração da ação
Cortisol 1 1 Curta
Cortisona 0.8 0.8 Curta
Prednisona 4 0.8 Intermediária
Prednisolona 4 0.8 Intermediária
Betametasona 25 0 Longa
Dexametasona 25 0 Longa
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Liberação de cortisol e sua inibição por glicocorticóides
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Antiinflamatórios não-esteróides
• Principais efeitos: analgésicos, antipiréticos, antiinflamatórios – que inibem mais a COX-1, que a COX-2
• Aspirina e outros salicilatos • Ibuprofeno e similares
– Mais efeitos colaterais sobre a mucosa gástrica e agregação placentária
– que inibem mais a COX-2 que a COX-1• Meloxicam e afins
– Menos efeitos colaterais
– Inibidores seletivos da COX-2• Parecoxib
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Aspirina e outros salicilatos e analgésicos antipiréticos
• Aspirina e salicilatos, ibuprofeno e similares– Antitérmicos– Analgésicos– antiinflamatório– Aumento da ventilação– Aumento do tempo de sangramento
• Paracetamol– Antitérmicos– Analgésicos– Potencialmente nefrotóxico
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Efeitos adversos dos AINEs
• Inibidores não-seletivos:– Danos na mucosa gástrica– Nefropatia– Diminuição na excreção de NaCl e H2O– Aumento na PA– Diminuição na cicatrização/coagulação– Diarréias– Motilidade uterina afetada
• Inibidores da COX-2– Todos esses efeitos, com menor dano gástrico
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http://www.slideshare.net/caio_maximino/biomedicina-aula11