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07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos [email protected]
Sistema nervoso autonômico: Fármacos adrenérgicos
Aula 7
07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos [email protected]
Programa• Síntese e metabolismo de catecolaminas
• A sinapse adrenérgica
• Eixo simpático e eixo parassimpático e a organização de sinapses noradrenérgicas e colinérgicas;
• Co-transmissão no SNA
• Aferentes do SNA: Nocicepção, interocepção, sentidos especiais.
• Eferentes do SNA: gânglios simpáticos, nervos cranianos, vias pélvicas, regulação pelo SNC;
• Algumas funções do SNA: Controle e acomodação do diâmetro da pupila e lacrimação; piloereção; atividade sexual; carga alostática; mal-estar.
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Dessensibilização dos GPCR
Fosforilação inespecífica
Fosforilação específica
SerTre
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FÁRMACOS
ADRENÉRGICOS
Mecanismo de ação
Estrutura química
Catecolaminas
Não-catecolaminas
Ação DIRETA
Ação INDIRETA
Ação MISTA
AdrenalinaNoradrenalina
DopaminaIsoprenalina
EfedrinaAnfetaminaFenilefrina
Metoxamina
CatecolaminasFenilefrina
TiraminaAnfetamina
EfedrinaMetaraminol
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CHCH2 CH2 NH2
DOPAMINA
HO
OH
NÃO-CATECOLAMINAS
- POTENTE+ BIODISPONIBILIDADE ORAL (COMT) E MAIS DURAÇÃO+ DISTRIBUIÇÃO (SNC)
NH CH3
CH3
CH3
+ AFINIDADE POR RECEPTORES β
ADRENALINAISOPROTENEROL
OH
ARMAZENAMENTO EM VESÍCULAS
FAVORECE AÇÃO DIRETA
NORADRENALINA
CH
CH3
CH
ANFETAMINA
AÇÃO PROLONGADA (MAO)
FAVORECE AÇÃO INDIRETA
EFEDRINA
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FÁRMACOS
ADRENÉRGICOS
Mecanismo de ação
Estrutura química
Catecolaminas
Não-catecolaminas
Ação DIRETA
Ação INDIRETA
Ação MISTA
AdrenalinaNoradrenalina
DopaminaIsoprenalina
EfedrinaAnfetaminaFenilefrina
Metoxamina
Seletivos
↑ liberação
EfedrinaMetaraminol
Não-seletivos
Inibe captação
Inibe MAO/COMT
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Tiramina
• Inativa por via oral (MAO no fígado)• Grandes concentrações em:
– Queijos Cheddar, Gruyère e Stilton– Peixe defumado ou em conserva (por
exemplo, arenque em conserva)– Salsicha, fermentada (por exemplo, salame,
pepperoni)
• Paciente em uso de inibidor irreversível da MAO, a presença de 20-50 mg de tiramina numa refeição pode elevar a PA
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Ações dos simpaticomiméticos1. Contração de músculos lisos e excitação glandular
2. Relaxamento de músculos lisos
3. Ação excitatória cardíaca
4. Ações metabólicas que disponibilizam glicose
5. Ações endócrinas de modulação
6. Modulação da liberação de neurotransmissores
7. Ações sobre o SNC
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Aplicações oftálmicas
• Exame de Retina: fenilefrina (máximo efeito aos 30 minutos, recuperação até em 3 horas)
• Descongestionante (hiperemia alérgica, prurido)
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Glaucoma
↑ pressão intraocular
Não sintoma → lesão
Tipos:ângulo fechado:Íris dilatada oclui drenagem
ângulo aberto:crônica
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Glaucoma Aumento do efluxo de humor aquoso Proteção direta das células neuronais na retina Mecanismo = ?
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Aplicações cardíacas
• Emergência do bloqueio cardíaco completo e parada cardíaca: isoprotenerol, adrenalina (redistribuição do volume)
• Insuficiência cardíaca: dobutamina (efeitos inotrópicos positivos, desenvolvimento de tolerância)
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Aplicações Clínicas
1. Condições em que é necessário aumentar o fluxo sangüíneo (hipotensão sistêmica)
2. Condições em que é necessário reduzir o fluxo sangüíneo (restrição local)
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1. Condições que precisam aumentar o fluxo sangüíneo (hipotensão sistêmica)
• Choque (hipovolemia, insuficiência cardíaca, reações adversas a medicações, anafilaxia, infecção): isoprotenerol e melhora da perfusão tecidual
• Emergência hipotensiva: agonistas α de ação direta (fenilefrina, noradrenalina, metoxamina)
• Hipotensão ortostática crônica: efedrina oral
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2. Condições que precisam reduzir o fluxo sangüíneo (restrição local)
• Hemostasia cirúrgica (face, orais e nasofaríngeas): adrenalina tópica e/ou cocaína
• Reduzir a difusão de anestésicos locais (prolonga duração de ação e reduz a dose): adrenalina 1:200.000 ou outros α-adrenérgicos (efeitos sistêmicos)
• Diminuir a congestão das mucosas (febre do feno, resfriado): fenilefrina, efedrina, oximetazolina (longa ação)
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Ação sobre o SNC• Depende de se atravessará a BHE
– Anfetamina: (mecanismo = ?)• efeito euforizante
• estimula estado de vigília
• aumentam atenção por tarefas repetitivas
• redução do apetite
– Farmacologia Clínica:• Narcolepsia: modafinil (menos inconvenientes)
• Supressão do apetite: longo prazo?
• Distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção em crianças: baixas doses de clonidina
• Redução do desejo mórbido de narcóticos e álcool durante a abstinência (fumo de cigarros): clonidina
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Efeitos Colaterais
• Arritmias cardíacas
• Cefaléia
• Hiperatividade
• Insônia
• Tremores
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FármacosAntiadrenérgicos
Ação Direta Ação Indireta
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FármacosAntiadrenérgicos
Ação Direta Ação Indireta
Bloqueadores α Bloqueadores β
Irreversíveis
Reversíveis
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bloqueio 1 > bloqueio 2
oral (biodisponibilidade baixa, ?)
duração de ação muito longa
penetra no SNC
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bloqueio 1 = bloqueio 2
absorção oral limitada (?)
t½= 5-7 horas
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inibidores
inibem a contração dos vasos
↓ resistência vascular periférica
↓ pressão arterial (hipotensão postural)
(taquicardia reflexa, bloqueio α2 pré-sinap no coração)
1 contração
Vasos contração
2 dilatação
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Outras aplicações clínicas
• Excesso de vasoconstritor local (infiltrações subcutâneas durante administração intravenosa): fentolamina
• Condições com vasoespasmo excessivo e reversível (fenômeno de Raynaud)
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HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA (HPB)
Fenoxibenzamina, Prazosina e análogos (hipotensão postural, melhor com hipertensão)
α1A → Tansulosina (sem efeito na pressão arterial)
DISFUNÇÃO SEXUAL
Injeção no pênis: Fentolamina+papaverina=Ereção
Fentolamina oral para disfunção erétil e distúrbios de excitação
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Feocromocitoma
• Tumor geralmente encontrado na medula supra-renal, que libera uma mistura de adrenalina e noradrenalina
• Diagnóstico = Nível de catecolaminas em sangue e excreção urinaria de metabólitos
• Tratamento pré-operatório ou crônico (inoperável ou metastásico):– Fenoxibenzamina 10-20mg até 100mg/dia oral
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FármacosAntiadrenérgicos
Ação Direta Ação Indireta
Bloqueadores α Bloqueadores β
Reversíveis
Irreversíveis
β1-seletivos
não seletivos
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Antagonistas ou β-Bloqueadores• Do ponto de vista químico, assemelham-se ao
isoprotenerol
• Em sua maioria, bem absorvidas após administração oral, com obtenção de concentrações máximas dentro de 1-3 horas após ingestão.
• Em geral, distribuem-se rapidamente com grandes volumes de distribuição
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B = Biodisponibilidade oral
Seletivo Agonista Parcial
Anestésico Local
Solubilidade Em Lipídios
Meia-Vida B
Nadolol - 14-24h 33 Sotalol - 12h 90 Timolol - Moderada 4-5h 50 Carteolol - Sim 6h 85
Penbutolol - Sim 5h >90 Labetalol - Sim Sim Moderada 5h 30 Pindobol - Sim Sim Moderada 3-4h 90
Propanolol - Sim 3,5-6h 30
• Propanolol: • primeira passagem (pode saturar e grande variabilidade individual), apenas pequena quantidade inalterada na urina• hepatopatia, redução do fluxo sangüíneo hepático ou inibição de enzimas hepáticas
• Nadolol: excretado inalterado na urina (insuficiência renal)
• Pindolol: potencializa a ação dos antidepressivos (serotonina)
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Seletivo Agonista Parcial
Anestésico Local
Solubilidade Em Lipídios
Meia-Vida B
Esmolol 10 min - Atenolol 6-9h 40
Bisoprolol 9-12h 80 Metoprolol Sim Moderada 3-4h 50 Betaxolol 14-22h 90
Acebutolol Sim Sim 3-4h 50 Celiprolol
1
Sim 4-5h 70 B = Biodisponibilidade oral
• Esmolol: rápida hidrólise• Metoprolol:
• apenas pequena quantidade inalterada na urina (CYP2D6)• hepatopatia, redução do fluxo sangüíneo hepático ou inibição de enzimas hepáticas
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• Mais populares: bloqueadores β e prostaglandinas (conveniência e poucos efeitos adversos)
• Bloqueadores β: NÃO para pacientes com asma, marca-passo cardíaco ou doença das vias de condução
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Farmacologia Clínica: Aplicações cardíacas
• Angina:– timolol, propanolol, metoprolol
– reduzem a freqüência dos episódios e melhoram a tolerância ao exercício
– insuficientemente utilizados
• Arritmias:– melhoram sobrevida depois do infarto
– Sotalol: bloqueio dos canais iônicos
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• Freqüentemente, bloqueador β + diurético ou vasodilatador
• Labetalol, propanolol
• Evidências de uma menor eficácia em indivíduos negros ou idosos
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inibidores β
inibem a contração do inibem vasodilatação
↓ freqüência e força ↑ resistência vascular periférica
primeiro, pressão arterial sem variaçõesdepois (crônico), ↓ pressão arterial
β1-seletivo
* Doses convencionais geralmente não causam hipotensão em sadios
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Outras aplicações clínicas• Hipertireoidismo:
– ação excessiva de catecolaminas (coração)– Propanolol (bloqueador β e, talvez, inibição
da conversão periférica de tiroxina em triiodotironina)
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• Enxaqueca:– propanolol– reduz freqüência e intensidade (?)
• Eliminação de manifestações somáticas da ansiedade (tremores):– baixas doses de propanolol– abstinência do álcool– medo do palco
Outras aplicações clínicas
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• Alterações dos lipídeos plasmáticos (crônico)
• Bradicardia excessiva
• Manifestações alérgicas
• SNC: sedação, distúrbios do sono e depressão (contraindicado)
Efeitos adversos de bloqueadores β