Aula 15 Biomedicina

[email protected]/06/2009 Anestésicos e analgésicos

Nocicepção: Anestésicos e analgésicos

Aula 15


Programa• Definição de dor: Componentes

motivacional-afetivos & componentes sensorial-discriminativos.

• Vias nociceptivas;

• Modulação descendente da dor;

• Anestesia local: Mecanismos de ação, vias de administração, características físico-químicas;

• Anestesia geral: Monoanestesia vs. anestesia balanceada, vias de administração, mecanismos de ação.

• Receptores associados à dor e à analgesia: Opióides endógenos, vias vanilóides, canabinóides endógenos, outros peptídeos;

• Analgésicos opióides;

• Analgésicos antipiréticos;

• Opióides e canabinóides como drogas de abuso.


Dor vs. nocicepção

• Dor: Resposta subjetiva à entrada nociceptiva ao cérebro.

• Nocicepção: Consciência da estimulação de nociceptores por um estímulo nocivo.


Entrada nociceptiva e dor

Dor primária

Dor secundária

•Fibras Aδ•Tálamo somatossensorial•Córtex somatossensorial

•Fibras C•Tálamo central•Formação reticular•Hipotálamo•Grísea periaqueductal

Consciência de ambas

intensificada pela emoção

Componente motivacional-afetivo

Componente sensorial-discriminativo


Sistema somatossensorial

Receptores de tato na pele apresentam campos receptivos pequenos

Receptores de dor na pele apresentam campos receptivos grandes

Via nociceptiva


Receptores

Terminações livres


A complexidade das fibras nociceptivas


Entrada medular


Mais complexidade: A sinapse no corno dorsal


Mais complexidade: A sinapse no corno dorsal

• Aminoácidos excitatórios: Aspartato, glutamato [EPSP, plasticidade, atividade sustentada].

• Neuropeptídeos: Substância P, neurocinina A (NKA), peptídeo relacionado ao gene da calcitocina (CGRP) [EPSP lento]; neuropeptídeo Y, galanina, peptídeo vasointestinal vasoativo (VIP), colocistoquinina (CCK) [concentrações internas de cálcio]; endomorfina [modulação pré-sináptica e IPSP]

• Purinas: ATP [aumento na transmissão Glu e EPSP], adenosina [inibição de correntes pós de cálcio e aumento de correntes pós de potássio].

• Neurotrofinas: NGF, BDNF, NT-4, NT-5, NT-3, GDNF [sensibilização, sinaptogênese]


Fibras ascendentes


Fibras descendentes


Circuitos da dor (Melzack & Casey, 1968)

Sistema motivacional-afetivo(monitor central de intensidade)

Sistema sensorial-discriminativo(análise espaço-temporal)

L

S

Medial

Lateral

Sistema motor

Processos de controle central

Sistema inibitório descendente


Inflamação e sensibilização periférica

• Lewis (1942): Resposta tripla do tecido lesionado:– Vermelhidão no local da lesão;– Inchaço;– Espalhamento da vermelhidão ao tecido próximo.

• Essas reações demonstram os quatro sinais clássicos da inflamação: vermelhidão, queimação, inchaço e dor.


Inflamação e sensibilização periférica

• Bradicinina: Ativa condutâncias diretamente em alguns nociceptores; produz LTP nesses nociceptores, sensibilizando os canais iônicos ativados pela temperatura.

• Histamina: Liga-se a receptores na membrana dos nociceptores, despolarizando a membrana; aumenta a permeabilidade dos vasos sangüíneos, o que causa edema e vermelhidão.

• Prostaglandinas: Aumentam (muito) a sensibilidade dos nociceptores a outros estímulos.

• Substância P: Causa vasodilatação e liberação de histamina a partir dos mastócitos; sensibiliza outros nociceptores ao redor do local da lesão.



Inibição da condução nervosa em diferentes tipos de axônios



Estrutura química

• Os anestésicos locais costumam ser aminas primárias ou terciárias.

• O nitrogênio liga-se, através de uma cadeia intermediária, a um motivo lipofílico (p. ex., um anel aromático).


Estrutura química

• A presença de um grupo amina significa que os anestésicos locais existe ou como uma amina neutra, ou como um cátion de amônio (i.e., carga +) varia em função do pKa e do pH do ambiente.

• Na forma protonada, a molécula irá possuir tanto um motivo hidrofílico polar (nitrogênio protonado) quanto um motivo lipofílico apolar (anel aromático): MOLÉCULA ANFIFÍLICA.


Estrutura química

Forma catiônica ativa - anfifílica

Forma permeável - lipofílica

Habilidade de penetrar em

barreiras lipofílicas e membranas

celulares

Baixa Alta


Aditivos à anestesia local

• Bicarbonato: Adicionado à anestésicos locais, em locais de pH ácido, para diminuir a latência para anestesia.

• Adrenalina: Usada para vasodilatação, prolongando a duração da anestesia e reduzindo a conc. plasmática do agente local; também usado como marcador para i.v.


Anestesia geral

• Estado reversível de inibição do SNC, induzido por drogas, usado em procedimentos cirúrgicos que necessitam da eliminação da cs, da resposta à dor, de mvmts defensivos involuntários, e de reflexos autonômicos.


Monoanestesia vs. anestesia balanceada


Anestesia balanceada


Anestésicos inalados


Vias de eliminação de anestésicos voláteis


Anestésicos intravenosos


Término da ação de anestésicos intravenosos por redistribuição


Sistemas de neurotransmissores associados à dor e à analgesia

• Opióides

• Sistemas peptidérgicos centrais

• Vanilóides e receptores TRPV1

• Canabinóides



Opióides endógenos


Opióides endógenos

• Met-Encefalinas: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met• Leu-Encefalinas: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu

– Gerados a partir da clivagem da proencefalina.

• α-dinorfinas• Dinorfina A• Dinorfina B

– Gerados a partir da clivagem da prodinorfina

• β-endorfina– Gerado a partir da clivagem da pro-opiomelanocortina

δ

κ


Receptores μ-opióides

• A maior parte dos analgésicos opióides usados para tratar a dor são parecidos com a morfina, e agem sobre receptores μ.

• 7TM; ligam-se a proteínas Gi e Go (Gi: INH AC, EXC canal K+, INH canal Ca2+; Go: EXC PLC, INH canal Ca2+).

• “Alternative splicing” do MOR-1 gera diferentes variações dos receptores; esses receptores costumam variar no éxon 4 (que codifica o C-terminal).



Receptores δ-opióides

• Seletivos para encefalinas;

• 7TM; mecanismo de ação controverso;

• Não existem fármacos que agem sobre esses receptores; relevância clínica limitada, por enquanto.


Receptores κ-opióides

• Ligante endógeno é a dinorfina A.

• 7TM; KOR-1 apresenta alta homologia com MOR-1, o que sugere mecanismo fisiológico (proteínas Go e Gi) semelhantes.

• Fármacos: cetociclazocina, pentazocina, nalorfina, nalbufina (agonistas κ e antagonistas μ) efeito psicotomimético acentuado.


Receptor ORL-1• Apresenta alto grau de homologia aos receptores opióides tradicionais.

• Ligante endógeno: nociceptina ou orfanina FQ.

• A nociceptina tem como primeiro aminoácido é a fenilalanina, ao invés da tirosina; não apresenta afinidade para os receptores opióides tradicionais.

• Em concentrações baixas, a OFQ/N é hiperalgésica, enquanto em concentrações altas apresenta efeito analgésico.

• As ações analgésicas da OFQ/N são revertidas por antagonistas opióides (o que é inesperado, dado que essa substância não se liga aos outros receptores).

• Quando co-expressados, MOR-1 e ORL-1 dimerizam-se, apresentam um perfil farmacológico no qual opióides e a OFQ/N podem deslocar uns aos outros.


Dimerização de receptores opióides

• Os receptores opióides podem se associar com outros receptores do mesmo tipo (homodímeros) ou com outros GPCRs (heterodímeros).

• Em alguns casos, os heterodímeros apresentam propriedades farmacológicas “sinergísticas”.

• Também podem se associar a receptores adrenérgicos.



Farmacocinética


Farmacocinética


Farmacodinâmica dos opióides


Farmacodinâmica dos opióides


Efeitos dos opióides


Prostaglandinas estáveis

• “A PGE1 é responsável pela manutenção fisiológica da estrutura de órgãos-chave como a mucosa GI, onde age como um inibidor da secreção de ácido gástrico. Também relaxa a musculatura lisa vascular.

• A PGE2 e a PGF2α são mediadores do processo inflamatório. Também sensibilizam os receptores periféricos de dor e causam uma contração seletiva da musculatura lisa (...). A PGE2 causa vasodilatação como parte da resposta inflamatória e também broncodilatação. A prostaglandina F2α causa tanto broncoconstrição quanto vasocontrição. Ambos os eicosanóides aumentam a motilidade gastrointestinal” (Shellack, 2005)



Antiinflamatórios não-esteróides e inbição das COX


Vias vanilóides e o receptor TRPV1


TRPV1

• A ativação desse receptor produz um influxo de cátions por um canal iônico, levando à despolarização de nrns nociceptivos.

• O influxo de cálcio no nrn nociceptivo, através do TRPV1, causa a liberação de substância P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, um fenômeno chamado de inflamação neurogênica.

• Expressão em um subconjunto de nrns sensoriais pequenos ou médios que projetam-se da raiz dorsal, gânglio trigêmeo e gânglio nodoso para as camadas superficiais da medula e do trato solitário.


Fatores que ativam o TRPV1

• Capsaicina

• Prótons

• Calor

• Essa ativação produz correntes de cátions retificadoras, direcionadas para fora, com alta permeabilidade ao cálcio.


Prostaglandinas modulam a atividade do TRPV1


A capsazepina em contexto clínico

• Antagonista competitivo no receptor TRPV1

• Bloqueia a ativação desse receptor por agonistas, anandamida, prótons ou calor.

• Testada em modelos animais; ainda não foi testada em humanos.


A origem do uso dos canabinóides

• Zend-Avesta (~600 a.C.), o livro sagrado do Zoroastrianismo: Faz alusões ao uso da Banga em contexto médico.

• Atharvaveda (1500 a. C.): “Nós falamos de cinco reinos de ervas encabeçadas pela Soma;a erva kusa, a bhanga e a cevada, e a erva saha nos liberta da ansiedade”.

• Anandakanda (~1200 d. C): Apresenta cerca de 43 sinônimos para a cannabis.


Sinônimos da Cannabis no Anandakanda

• Ajaya (O invencível)

• Ananda (Prazerosa)

• Bhang, bhanga (Folhas da Cannabis).

• Bhangini (Que quebra três tipos de sofrimento).

• Bharita (Verde)

• Capala (Ágil, caprichosa)

• Charas (Resina da Cannabis [haxixe])

• Cidalhada (Que dá alegria à mente)

• Divyaka (Que dá prazer, intoxicação, beleza)

• Ganja (flor feminina não-fertilizada da Cannabis)

• Harshani (Doadora de prazer)

• Indrasana (o alimento de Indra)

• Sarvarogaghni (a que cura todas as doenças)

• Tandrakrit (causadora de tontura)

• Trailokya vijaya (Vitoriosa nos três mundos)

• Ununda (Movedora do riso)


Canabinóides no Makhzan-al-Adwiya (séc. 18)

“As folhas dão um bom inalante para limpar o cérebro; o suco das flores, aplicado como lavagem, remove a caspa e os vermes; gotas do suco, pingadas na orelha, aliviam a dor e destróem os vermes ou os insetos. Cura a diarréia, é útil na gonorréia, restringe as secreções seminais, e é diurética. A casca têm efeitos similares.

O pó é recomendado como aplicação externa em feridas frescas e machucados, e para causar granulações; uma preparação ferventada da raiz e das folhas para discutir inflamações, e curar erisipelas, e aliviar dores nevrálgicas.”


Hashishin (اشين (حّش�


Caracterização dos endocanabinóides

• Devane WA, Dyzars III FA, Johnson MR, Melvin LS, Howlett AC (1988). Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Molecular Pharmacology 34: 605-613.

• Devane WA, Hanuš L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R (1992). Isolation and structure of a brain constituent tha binds to the cannabinoid receptor. Science 258: 1946-1949.

• Fride E, Mechoulam R (1992). Pharmacological activity of the cannabinoid receptor agonist, anandamide, a brain constituent. European Journal of Pharmacology 231: 313-314.


E. A. Carlini• Carlini EA, Leite JR, Tannhauser M, Berardi AC (1973). Cannabidiol

and Cannabis sativa extract protect mice and rats against convulsive agents. Journal of Pharmacy and Pharmacology 25: 664-665.

• Karniol IG, Shirakawa I, Kasinski N, Pfeferman A, Carlini EA (1974). Cannabidiol interferes with the effects of Δ9-tetrahydrocannabinol in man. European Journal of Pharmacology 28: 172-177.

• Carlini EA, Mechoulam R, Lander N (1975). Anticonvulsant activity of four oxygenated cannabidiol derivatives. Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology 12: 1-15

• Guimarães FS, Chiaretti TM, Graeff FG, Zuardi AW (1990). Antianxiety effect of cannabidiol in the elevated plus-maze. Psychopharmacology 100: 558-559.


Classificação dos canabinóides1. Fitocanabinóides: Aqueles que ocorrem naturalmente na C.

sativa (Δ9-THC; canabicromeno, canabinol, ácido tetrahidrocanabinolico, etc.);

2. Endocanabinóides: Aqueles que ocorrem naturalmente no corpo (AEA, 2-AG, etc.);

3. Canabinóides sintéticos: Compostos canabinomiméticos resultantes da síntese química (dronabinol, nabilona, HU-210, CP-55940, SR-141716A);

4. Inibidores da ácido graxo amida hidrolase (FAAH): Compostos que afetam a produção, liberação, metabolismo e recaptação da anandamida.


Endocanabinóides


Canabinóides sintéticos


Receptores canabinóides


Receptores canabinóides

• Vários estudos indicam que um único agonista canabinóide pode eliciar ≠s graus de amplificação de sinal em ≠s regiões do cérebro.

• ≠s agonistas canabinóides evocam ≠s níveis de ativação de um único subtipo de proteína G, e a seletividade para esse subtipo é conferida por domínios intracelulares distintos do rcpt.


Efeitos de agonistas dos receptores canabinóides

• Dixon WE (1899). The pharmacology of Cannabis indica. British Medical Journal 2: 1354-1357.

• Os canabinóides suprimem seletivamente a atividade neuronal evocada por estímulos nocivos nos nrns nociceptivos do tálamo e da espinha dorsal.


Ação cerebral de agonistas canabinóides na dor

• Administração intracerebroventricular suprime a dor.

• Inibição das respostas nociceptivas espinais através da ação na PAG, rafe dorsal, tronco encefálico, amígdala, tálamo lateral posterior e submédio, colículo superior e núcleo NEérgico A5.

• Aparentemente, a modulação noradrenérgica descendente medeia esse efeito central.


Ação espinal de agonistas canabinóides na dor

• Administração intratecal do HU-210 suprime a hiper-excitabilidade neuronal mediada por fibras C em animais inflamados e não-inflamados; esses efeitos são bloqueados por um antagonista de rcpts CB1.

• A administração da anandamida também produz efeitos mediados pelo CB1R em ratos inflamados, mas os efeitos em ratos não-inflamados são inconsistentes.


Ação periférica dos agonistas canabinóides na dor

• Administração periférica da anandamida suprime a hiperalgesia térmica e o edema em modelos animais de inflamação de maneira dependente de receptores CB1.

• A administração da WIN-55212-2 (agonista CB não-seletivo) atenua o desenvolvimento da hiperalgesia mecânica evocada pela inflamação, da alodinia e a expressão da proteína Fos espinal.

• Administração tópica do agonista HU-210 reduz a magnitude da dor produzida pela capsaicina, assim como a hiperalgesia e alodinia mecânicas e térmicas em voluntários humanos, sem efeitos psicotrópicos observáveis.


Possível variável interveniente: Inflamação e canabidiol

• Inibição da elevação dos níveis séricos de TNF induzida por lipopolissacarídeos em camundongos.

• Inibição (ex vivo) da estimulação da produção do leucotrieno LTB4 induzida pela estimulação de ionóforos de Ca2+ no plasma.

• Aumento (ex vivo) da estimulação da produção da tromboxana B2 induzida pela estimulação de ionóforos de Ca2+ no plasma.

• Diminuição nos níveis plasmáticos de PGE2 em ratos com tecidos inflamados.

• Inibição dos níveis basais de produção de PGEs por macrófagos peritoneais de camundongos.


Sinergismo entre agonistas canabinóides e agonistas opióides


Sinergismo entre agonistas canabinóides e agonistas opióides

• “O sinergismo poderia permitir que doses menores de opióides e canabinóides fossem administradas de forma a alcançar um determinado grau de supressão da dor. Dado que doses moderadas a altas da maioria dos canabinóides e opióides, administrados individualmente, causam efeitos colaterais psicotrópicos ou fisiológicos em humanos, o uso de doses menores pode aumentar sua utilidade clínica (...). Dado que opióides são substâncias eméticas e canabinóides são anti-eméticos, a combinação pode aliviar o perfil de efeitos colaterais de ambas as drogas.” (Huang e Walker, 2005)


Canabinóides e opióides como drogas de abuso (Stahl, 2000)

• Abuso: auto-administração de qqer droga, de maneira desaprovada pela cultura, que causa conseqüências comportamentais.

• Drogadição: Um padrão comptal. de abuso caracterizado por gde. envolvimento com o uso da droga (uso compulsivo), garantia de fornecimento, e uma gde. tendência de recaída após descontinuação do uso.

• Dependência: Estado fisiológico de adaptação neural produzido pela administração repetida de uma droga, exigindo administração contínua para prevenir o aparecimento de uma síndrome de abstinência.

• Reforçamento: A tendência de uma droga que produz prazer em levar à auto-administração repetida.

• Tolerância: Efeito que se desenvolve qdo., após a administração repetida de uma droga, uma dada dose produz um efeito diminuído.


Tolerância


Canabinóides e opióides como drogas de abuso

Droga Índice de propensão à drogadição

Cocaína, anfetamina 1

Nicotina 2

Opióides 2

Depressores do SNC (álcool, barbitúricos, BZDs)

3

Maconha 4

Cafeína 5

Alucinógenos (LSD, PCP) 5


Síndrome avolitiva

• Predominante em usuários pesados de maconha.

• Caracterizada pela diminuição da motivação e da ambição.

• Associada à perdas na atenção, capacidade de julgamento, diminuição nas habilidades de comunicação, introversão e efetividade diminuída em situações interpessoais.


Estudo de caso1. Descreva as relações entre dor e inflamação.

2. Como o processo inflamatório pode afetar a atividade da capsazepina (antagonista do receptor TRPV1)? Quais são as conseqüências desses efeitos para o potencial farmacológico dessa droga?

3. A anandamida aumenta a liberação de ácido araquidônico e prostaglandina dos monócitos. Como esse efeito pode ser relacionado à inflamação e à dor?

4. A administração de agonistas canabinóides conjuntamente com agonistas opióides produz um efeito sinergístico. Proponha uma hipótese que correlacione a ação analgésica dos canabinóides, a ação analgésica dos opióides, e a ação antiinflamatória dos canabinóides.


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