11

Tecnologia de Fabricação Tecnologia de Fabricação de Medicamentos de Medicamentos

InjetáveisInjetáveis

22

Principal característica: Principal característica: esterilidadeesterilidade

Esterilização: destruição ou eliminação total Esterilização: destruição ou eliminação total dos m.o. viáveis. Situação hipotética:dos m.o. viáveis. Situação hipotética:

Cinética de crescimento e morte de m.o. Cinética de crescimento e morte de m.o. exponencial;exponencial;

Amostragem para o teste de esterilidade;Amostragem para o teste de esterilidade;Teste não é absolutoTeste não é absoluto;;

Sanitização: procedimento que envolve Sanitização: procedimento que envolve diferentes processos, visando obter o diferentes processos, visando obter o grau de higiene e limpeza adequados, grau de higiene e limpeza adequados, (m.os presentes - compátivel ao produto;(m.os presentes - compátivel ao produto;

Desinfecção: processo para eliminar os Desinfecção: processo para eliminar os m.o. patogênicos, sem necessariamente m.o. patogênicos, sem necessariamente eliminar, todas as bactérias e esporos.eliminar, todas as bactérias e esporos.

Estão associados ao processo de Estão associados ao processo de fabricação, mas não é um atributo do fabricação, mas não é um atributo do

produto final. produto final.

33

44

São formulações líquidas. O São formulações líquidas. O diferencial é o processo de diferencial é o processo de esterilização. Diferentes processos esterilização. Diferentes processos podem ser aplicados:podem ser aplicados: Processos físicos.Processos físicos.

Métodos térmicos.Métodos térmicos. Calor seco.Calor seco. Calor úmido.Calor úmido.

• Métodos não-térmicos.Métodos não-térmicos. Luz ultravioleta.Luz ultravioleta. Radiação ionizante.Radiação ionizante. Filtração.Filtração.

Utilizados na produção de Utilizados na produção de formulações estéreis. formulações estéreis.

Processos químicos.Processos químicos.

• Esterilização por gases. Esterilização por gases. Utilizado para cateter e Utilizado para cateter e outros dispositivos outros dispositivos médicosmédicos..

55

Calor secoCalor seco

PPara substâncias que resistem à ara substâncias que resistem à degradação acima de 140degradação acima de 140°C.°C.

Recomendado para embalagens Recomendado para embalagens de vidrode vidro

180°C: esterilização180°C: esterilização 300°C: despirogenização300°C: despirogenização

66

77

AutoclavaçãoAutoclavação

Calor úmido saturado sob pressãoCalor úmido saturado sob pressão Mais eficaz que o secoMais eficaz que o seco Temperaturas entre 121-135Temperaturas entre 121-135°C°C Validação específica para retirar Validação específica para retirar

pirogêniospirogênios Tempo de latênciaTempo de latência 1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a 1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a

121121°C°C Técnica de escolha do FDA e ANVISA.Técnica de escolha do FDA e ANVISA.

88

99

Filtração esterilizanteFiltração esterilizante Remoção de partículas, m.o., de soluções/gases Remoção de partículas, m.o., de soluções/gases

sem aplicação de calor principalmente por sem aplicação de calor principalmente por impactação inercial.impactação inercial.

Não pode ser considerado método inicial de Não pode ser considerado método inicial de escolha de esterilização de uma solução. escolha de esterilização de uma solução.

filtros de 0,2filtros de 0,2μμm. Filtros guarda de 1:10.m. Filtros guarda de 1:10. filtro de 0,1filtro de 0,1μμm: ↓ velocidade de fluxo.m: ↓ velocidade de fluxo. Soluções com elevado conteúdo de sólidos Soluções com elevado conteúdo de sólidos

(macromoléculas deformáveis) - passagem por (macromoléculas deformáveis) - passagem por pré-filtros.pré-filtros.

Teste de ponto de bolha ou pressão difusiva.Teste de ponto de bolha ou pressão difusiva. Autoclavagem dos filtros e sistemas pós filtração. Autoclavagem dos filtros e sistemas pós filtração.

1010

Nome- Material 

Extraíveis Fluxo mL/min/cm2

Bubble point Esterelizável/auto-clavavel

Versapor (Nylon) <3,0% 37 - N/EtOAcropor (Nylon) <3,0% 20 - N/EtO

MF Millipore Acetato/ nitrato

de celulose

<5,0% 15,6 55 N/EtO

MembrafilAcetato/ nitrato

de celulose

<2,0% 18 50 S

Nuclepore policarbonato

traços 15 60 S

Unipore policarbonato

traços 26 700mmHg - S

H5 Tuffrynpolissulfona

<3,5% 12 36 S

Durapore polivinilideno

cloreto

traços 15 45 S

Teflon hidrofóbica

Traços 15 45 S

Comparação de características de filtros de Comparação de características de filtros de membrana (0,2membrana (0,2μμm de porosoidade) usados m de porosoidade) usados

para esterilizaçãopara esterilização

Envase assépticoEnvase assépticoTodo o processo é conduzido em local específico Todo o processo é conduzido em local específico conhecido com sala limpa. Todos os itens e MPs conhecido com sala limpa. Todos os itens e MPs utilizadas devem ser previamente esterilizadas. utilizadas devem ser previamente esterilizadas. O teste de media fill se mostra de extrema relevância O teste de media fill se mostra de extrema relevância neste caso. Muito utilizado para pós liofilizados. neste caso. Muito utilizado para pós liofilizados.

1212

1313

Limpeza e desinfecçãoLimpeza e desinfecção

Limpeza - Remover matéria orgânica e Limpeza - Remover matéria orgânica e arrastar m.o. das superfícies aplicadasarrastar m.o. das superfícies aplicadas

Deve prever a remoção de até 10Deve prever a remoção de até 1055

1o. Pré-lavagem - Água: potável + cloro1o. Pré-lavagem - Água: potável + cloro Aplicação em jatos ou com escovas ou Aplicação em jatos ou com escovas ou

escovõesescovões 2o. Aplicação do sanitizante2o. Aplicação do sanitizante 3o. novo enxágüe (água e detergente)3o. novo enxágüe (água e detergente) 4o. Aplicação de sanitizantes4o. Aplicação de sanitizantes

Controles e validaçãoControles e validação

Teste de envase asséptico ou media fill;Teste de envase asséptico ou media fill;Validação de sanitizantes e estudo da flora;Validação de sanitizantes e estudo da flora;Validação térmica;Validação térmica;Classificação ambiental;Classificação ambiental;Controle de integridade de embalagem e partículas em Controle de integridade de embalagem e partículas em suspensão;suspensão;Estudo da integridade e vida útil dos sistemas pós-Estudo da integridade e vida útil dos sistemas pós-filtração – ponto de bolha e pressão difusiva;filtração – ponto de bolha e pressão difusiva;Validação formal de 3 lotes.Validação formal de 3 lotes.

1414

Indicadores biológicosIndicadores biológicos

Método Indicador biológicoProcesso deesterilização

Valor D

Vapor B. stearothermophilusVapor saturado

121°C1,5 min

Aquecimentoseco

B. subtilis var. nigerCalor seco a

170°C1 min

ETOB. subtilis var.

globiggiETO (600mg/L),50% RH, 54°C

3 min

Radiaçãoionizante

B. pumilusGama úmidaGama seca

0,2 Mrad0,15 Mrad

Filtração P. diminuta

1616

DesinfetantesDesinfetantes

FenólicosFenólicosCresol, xilenol, fenol, Cresol, xilenol, fenol,

clorocresol, triclosanclorocresol, triclosan Quaternários de Quaternários de

amônioamônioÁcido peracéticoÁcido peracéticoÁcido peracético + Ácido peracético +

peróxido de peróxido de hidrogênio (vapor)hidrogênio (vapor)

Álcool (60 e 90%)Álcool (60 e 90%)Glutaraldeído- Glutaraldeído-

restrições da ANVISA.restrições da ANVISA.Hipoclorito de sódio Hipoclorito de sódio

700 ppm (biofilme)700 ppm (biofilme)HexaclorofenoHexaclorofenoPeróxido de hidrogênio Peróxido de hidrogênio

(vapor)(vapor)

1717

DesinfetantesDesinfetantes

1818

Água para Injeção (API)Água para Injeção (API)Processos AceitosProcessos Aceitos

Osmose Reversa Duplo Passo Osmose Reversa Duplo Passo Osmose Reversa com ultrafiltraçãoOsmose Reversa com ultrafiltração UltrafiltraçãoUltrafiltração Destilação por termo-compressão (o Destilação por termo-compressão (o

mais indicado)mais indicado)

1919

EspecificaçõesEspecificações

WFI (USP27)WFI (USP27) Condutividade (menor que 1,3MS)Condutividade (menor que 1,3MS) TOC (menor que 0,5 PPB)TOC (menor que 0,5 PPB) Limite de ação 10 UFC/100 mLLimite de ação 10 UFC/100 mL Limite de alerta contagem maior que zero.Limite de alerta contagem maior que zero. Alimentados com PW. 1,3MS; TOC (menor que Alimentados com PW. 1,3MS; TOC (menor que

0,5 PPB; Limite de ação 100 UFC/ mL e de ação 0,5 PPB; Limite de ação 100 UFC/ mL e de ação 40 UFC/mL.40 UFC/mL.

2020

Produtos estéreisProdutos estéreis

Passa no teste de esterilidade;Passa no teste de esterilidade; Parenterais, oftálmicos e Parenterais, oftálmicos e

irrigações;irrigações; Isento de componentes tóxicosIsento de componentes tóxicos Isento de pirogênio (semi-Isento de pirogênio (semi-

quantitativo);quantitativo); Nível elevados de pureza dos Nível elevados de pureza dos

excipientes.excipientes.

Fontes de contaminação de Fontes de contaminação de um processoum processo

Fonte: MitsubishiFonte: Mitsubishi

Resíduos de pele/poeira/secreções humanas

46%

Partículas de silicone e quartzo 22% Resíduos de resina 12% Fibras de roupa 4% Poeiras de polimento 4% Diversos 8%

Microorganismos Microorganismos carregados pelo homemcarregados pelo homem

Pele da cabeça 1,5.104 UFC/cm2

Antebraço 1,0.103 UFC/cm2

Mãos e dedos 1,0.102 UFC/cm2

Secreção do nariz 107 UFC/gEspirro 108 UFCCerume dosouvidos

106 UFC/g

Saliva 107 UFC/mLFezes 1011 UFC/g

Salas limpas - Salas limpas - produto com esterilização finalproduto com esterilização final

OPERAÇÃO AMBIENTE

Preparação C D (se reatores

fechados) Envase

- par - parenterais A (em sala C)

- outros C

PRODUTO ESTERILIZADO POR FILTRAÇÃO E PRODUTO ESTERILIZADO POR FILTRAÇÃO E ENVASADO EM RECIPIENTES PREVIAMENTE ENVASADO EM RECIPIENTES PREVIAMENTE

ESTERILIZADOSESTERILIZADOSOPERAÇÃO AMBIENTE Preparação C

D (se reatores fechados) Envase A (em sala B)

B (em sala C)

Envase assepticoEnvase asseptico(PRODUTO NÃO PODENDO SER ESTERILIZADO)(PRODUTO NÃO PODENDO SER ESTERILIZADO)

OPERAÇÃO AMBIENTE

Todas A (em sala B)

B (em sala C)

CLASSIFICAÇÃO DAS CLASSIFICAÇÃO DAS SALASSALAS

SALA CLASSE

ÁREA DE MANIPULAÇÃO A (100)

SALA DE MANIPULAÇÃO C (10.000)

CAIXA DE PASSAGEM C (10.000)

VESTIÁRIO C (10.000)

SALA DE LIMPEZA D (100.000)

CLASSIFICAÇÃO GMPCLASSIFICAÇÃO GMP

CLASSE DA

SALA

Em repouso Em operação Número máximo permitido de partículas de tamanho

maior ou igual ao indicado, por m³ de ar

0,5 5 0,5 5 A 3.500 0 3.500 0

B 3.500 0 350.000 2.000

C 350.000 2.000 3.500.000 20.000

D 3.500.000 20.000 Não definido

CLASSIFICAÇÃO GMPCLASSIFICAÇÃO GMP

CLASSE DA

SALA

Limites recomendados para contaminação microbiana (valores médios)

Microrganismos em suspensão no ar

UFC / m³

Placas de sedimentação

90mm UFC / 4h

Placas de contato 55mm

UFC

Impressão na luva (5 dedos)

UFC/ luva

A <1 <1 <1 <1

B 10 5 5 5

C 100 50 25 -

D 200 100 50 -

CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO número máximo permitido de partículas de número máximo permitido de partículas de

tamanho maior ou igual ao indicado, por m³ de artamanho maior ou igual ao indicado, por m³ de ar

ISO14644-1

0,5 5,0 NBR13700

1 - - -

2 4 - -

3 35 - 1

4 352 - 10

5 3.520 29 100

6 35.200 293 1.000

7 352.000 2.930 10.000

8 3.520.000 29.300 100.000

9 35.200.000 293.000 -

PRESSURIZAÇÃO DAS PRESSURIZAÇÃO DAS SALASSALAS

PRESSÃO DIFERENCIALPRESSÃO DIFERENCIALENTRE ENTRE AMBIENTES AMBIENTES ADJACENTESADJACENTES Ambientes de classes diferentes :Ambientes de classes diferentes :–Mínimo de 10 a 15 Pa (GMP)Mínimo de 10 a 15 Pa (GMP)

Ambientes de mesma classe :Ambientes de mesma classe :–Mínimo de 5 a 10 PaMínimo de 5 a 10 Pa

FILTRAGEM DO ARFILTRAGEM DO ARESTÁGIOS DE FILTROSESTÁGIOS DE FILTROS

1º ESTÁGIO1º ESTÁGIO– PRE-FILTRO GROSSO (G3) EF. 85% GRAVIMÉTRICOPRE-FILTRO GROSSO (G3) EF. 85% GRAVIMÉTRICO

2º ESTÁGIO2º ESTÁGIO– FILTRO FINO (F3) EF. 95% COLORIMÉTRICOFILTRO FINO (F3) EF. 95% COLORIMÉTRICO

3º ESTÁGIO3º ESTÁGIO– FILTRO “ABSOLUTO “ (A3) EF. > 99,97% P/ PART.DE FILTRO “ABSOLUTO “ (A3) EF. > 99,97% P/ PART.DE

0,3µ0,3µ

FILTRAGEM DO ARFILTRAGEM DO ARSELEÇÃO DO FILTROSELEÇÃO DO FILTRO

CLASSE TIPO EFICIÊNCIA

1 ULPA 99,9995% / 0,12

10 ULPA 99,9995% / 0,12

100 HEPA 99,99% / 0,3

1.000 HEPA 99,99% / 0,3

10.000 HEPA 99,99% / 0,3

100.000 HEPA 99,97% / 0,3

TROCAS DE ARTROCAS DE ARVALORES MÍNIMOSVALORES MÍNIMOS

CLASSE CLASSE TROCA/HORATROCA/HORA– 100.000 20 100.000 20

(GMP)(GMP)– 10.000 3010.000 30– 1.000 501.000 50– 100 (B) 240 100 (B) 240 – 100 (A) 100 (A)

0,3<Velocidade<0,5m/s0,3<Velocidade<0,5m/s

DISTRIBUIÇÃO POR REGIME DISTRIBUIÇÃO POR REGIME DE FLUXO NÃO-DE FLUXO NÃO-UNIDIRECIONALUNIDIRECIONAL

DISTRIBUIÇÃO POR REGIME DISTRIBUIÇÃO POR REGIME DE FLUXO UNIDIRECIONALDE FLUXO UNIDIRECIONAL

DISTRIBUIÇÃO POR REGIME DISTRIBUIÇÃO POR REGIME DE FLUXO UNIDIRECIONALDE FLUXO UNIDIRECIONAL

REGIME DE FLUXO REGIME DE FLUXO MISTOMISTO

ENVASE

SALA DE ENVASE

C

ZONA DEENVASE

A

4242

ComponentesComponentes

Veículo – água para injetáveis;Veículo – água para injetáveis; dimetilacetamida, PEG 400 e 600, dimetilacetamida, PEG 400 e 600,

propilenoglicol, glicerina e álcool propilenoglicol, glicerina e álcool etílico. Imiscíveis – óleos fixos, etílico. Imiscíveis – óleos fixos, oleato de etila, miristato de oleato de etila, miristato de isopropilaisopropila

4343

AditivosAditivos

Aumentar Aumentar estabilidade do estabilidade do ativoativo

Atóxicos na Atóxicos na quantidade quantidade administradaadministrada

Não interferir Não interferir com eficácia com eficácia terapêutica e terapêutica e doseamentodoseamento

SolubilizantesSolubilizantes AntioxidantesAntioxidantes QuelantesQuelantes TampõesTampões isotonizantesisotonizantes Agentes antibacterianosAgentes antibacterianos Agentes antifúngicosAgentes antifúngicos Inibidores de hidróliseInibidores de hidrólise antiespumantesantiespumantes

4444

AditivosAditivos

Conservantes AntibacterianosConservantes Antibacterianos Álcool benzílico, cloreto de Álcool benzílico, cloreto de

benzalcônio, metil e propilparabeno, benzalcônio, metil e propilparabeno, fenol, timerosal (bacteriostáticas)fenol, timerosal (bacteriostáticas)

Solubilizante, Molhantes, ou Solubilizante, Molhantes, ou emulgentes emulgentes

Co-solventes, polisorbatos, Co-solventes, polisorbatos, monopalmitato de sorbitanomonopalmitato de sorbitano

4545

AditivosAditivos

Antioxidantes - Proteger ativo da Antioxidantes - Proteger ativo da oxidação, princ. na esterilizaçãooxidação, princ. na esterilização

Se oxidando (agentes redutores)Se oxidando (agentes redutores) Ác. Ascórbico, metabissulfito de Ác. Ascórbico, metabissulfito de

sódiosódio Bloqueio da cadeia oxidativaBloqueio da cadeia oxidativa BHT e tocoferóisBHT e tocoferóis

4646

AditivosAditivos

Quelantes Quelantes Sais de ác. Etilenodiaminotetrácetico Sais de ác. Etilenodiaminotetrácetico

(EDTA)(EDTA) Complexam com catalisadores de reação Complexam com catalisadores de reação

oxidativaoxidativa TampõesTampões Ajuste de pH, afeta reações de Ajuste de pH, afeta reações de

degradaçãodegradação ác,. acético, lático, carbonato de sódio, ác,. acético, lático, carbonato de sódio,

citrato de sódio, fosf. de potássiocitrato de sódio, fosf. de potássio

4747

AditivosAditivos

IsotonizantesIsotonizantes

Minimiza dor de injeção em áreas Minimiza dor de injeção em áreas com terminações nervosascom terminações nervosas

4848

RecipientesRecipientes

+ usados - Recipientes de vidro + tampa + usados - Recipientes de vidro + tampa de borrachade borracha

Recipientes de plástico – polímeros Recipientes de plástico – polímeros termoplásticos + plastificantestermoplásticos + plastificantes

plastificantes podem migrar para o plastificantes podem migrar para o produtoproduto

Autoclavação ou outro método térmicoAutoclavação ou outro método térmico Menor quantidade de plastificanteMenor quantidade de plastificante Maior permeabilidade ao vapor e gasesMaior permeabilidade ao vapor e gases

4949

RecipientesRecipientes

Recipientes de vidroRecipientes de vidro Tipo I – Vidro borossilícico alt. Tipo I – Vidro borossilícico alt.

ResistenteResistente Tipo II – Vidro sódico-cálcico Tipo II – Vidro sódico-cálcico

tratadotratado Tipo III - Vidro sódico-cálcicoTipo III - Vidro sódico-cálcico Tipo IV – Vidro sódico-cálcico para Tipo IV – Vidro sódico-cálcico para

utilização geralutilização geral

5050

RecipientesRecipientes

Vidro Tipo I – soluções aquosas Vidro Tipo I – soluções aquosas autoclavagemautoclavagem

Tipo II e III – Produto com veículo não Tipo II e III – Produto com veículo não aquoso ou pósaquoso ou pós

Sensíveis à luz – vidro âmbar (Óxido Sensíveis à luz – vidro âmbar (Óxido de Ferro) – cedido ao produtode Ferro) – cedido ao produto

5151

TampasTampas

Borrachas natural (látex) + Borrachas natural (látex) + agentes de vulcanização + cargaagentes de vulcanização + carga

Aderência, elasticidade, Aderência, elasticidade, porosidadeporosidade

Boa vedaçãoBoa vedação

5252

Preparações oftálmicasPreparações oftálmicas

+/- da mesma maneira que as +/- da mesma maneira que as parenteraisparenterais

Olhos – sensíveis à irritaçãoOlhos – sensíveis à irritação Geralmente veiculadas na forma Geralmente veiculadas na forma

de soluçõesde soluções

5353

Ampolas e Frascos ou Ampolas e Frascos ou “Vials”“Vials”

5454

Esterilização e Esterilização e despirogenaçãodespirogenação

Realizada em Realizada em estufa ou Túnelestufa ou Túnel

Temperatura Temperatura maior que 220oCmaior que 220oC

5555

EnchimentoEnchimento

Sob Fluxo Sob Fluxo laminarlaminar

Maior parte da Maior parte da peças – inox peças – inox (mais fácil (mais fácil limpeza)limpeza)

Sistema de Sistema de nitrogenaçãonitrogenação

5656

Sistema dosadorSistema dosador

Mais preciso – Mais preciso – evita geração de evita geração de partículaspartículas

5757

Ampolas e Frascos Ampolas e Frascos FechamentoFechamento

5858

Codificação Codificação

Envase e rotulagem (evitar misturas)Envase e rotulagem (evitar misturas)

AlternativasAlternativas Ampolas – Códigos de anéisAmpolas – Códigos de anéis Frascos – Tampas Flip-offFrascos – Tampas Flip-off

5959

CodificaçãoCodificaçãoCódigos de anéis e Tampas Flip-offCódigos de anéis e Tampas Flip-off

6060

Inspeção visualInspeção visual

Automática (câmeras) ou manualAutomática (câmeras) ou manual Detectar partículas provenientes Detectar partículas provenientes

de solda ou vidrode solda ou vidro Nível alto ou baixoNível alto ou baixo

6161

Automática X manualAutomática X manual

6262

Testes de VazamentoTestes de Vazamento

Leak-TestLeak-Test Solução de azul de metileno para Solução de azul de metileno para

verificar infiltraçãoverificar infiltração DemoradoDemorado Risco de contaminaçãoRisco de contaminação Baixo custoBaixo custo

6363

Testes de VazamentoTestes de Vazamento

Pinhole – Inspeção Pinhole – Inspeção eletrônicaeletrônica

Detectar fissuras Detectar fissuras nas paredes de nas paredes de vidrosvidros

Alta produtividadeAlta produtividade Alto custoAlto custo

6464

RotulagemRotulagem