Biothérapies dans les Vascularites Systémiques
Pr M. Hamidou
Médecine Interne
CHU Nantes
SAMEV. Alger 17 janvier 2014
Sources bibliographiques
• Silva-Fernandez L et al. +++
– Semin Arthritis Rheum 2013
• Unizony S, Stone JH, Stone JR.
– Curr Opin Rheumatol 2013
• Furuta S and Jayne D.
– Curr Opin Rheumatol 2014
• Clifford A and Hoffman GS.
– Curr Opin Rheumatol 2014
Pathogénie des Vascularites
• Cibles thérapeutiques
– Lymphocyte B (CD20, CD22)
– Auto-anticorps: ANCA
– Lymphocyte T
– Cytokines:
• TNFalpha, IL-6, (IL-5, IL-1, IL-12/IL-23,
• BLyS (B Lymphocyte Stimulator)
– Molécules de co-stimulation
• CD28 / CTLA4
– Complément
Outils d’évaluation thérapeutique
• Index d’activité
– BVAS
• Index de séquelles
– VDI
Vascular Damage Index (VDI) Séquelles
1996 Five Factor Score (FFS) Guillevin L. Medicine 1996;75:17-28
• Protéïnurie > 1 g/L • Créatinine > 140 µmol • Cardiomyopathie • Atteinte digestive sévère • Atteinte du système nerveux central
Pronostic au diagnostic (PAN, MPA, C-S) Mortalité à 5 ans FFS 0: 12% / FFS 1: 26% / FFS > 1: 46%
• Age > 65 ans: + 1 • Créatinine > 150 µmol: + 1 • Atteinte cardiaque (clinique): + 1 • Atteinte digestive sévère: + 1 • Atteinte ORL : - 1
The 2009 Five Factor Score Guillevin L. Medicine 2011:90:19-27
Mortalité à 5 ans selon le FFS 2009
• FFS 0: 9% • FFS 1: 21% • FFS > 1: 40%
Guillevin L. Medicine 2011:90:19-27
Objectifs des traitements des vascularites
Efficacité rapide
Tolérance acceptable
Diminuer le risque de rechute (+++: 50%!)
Guérir plus qu’obtenir une rémission (?)
A la carte selon la gravité
A un moindre coût
Tumor Necrosis Factor
Ly B et auto-Ac
Interleukine-6
Nécrose de la paroi vasculaire et inflammation péri-vasculaire
Maladie systémique avec atteinte rénale et pulmonaire
PR3 MPO
Vascularites ANCA-positives
ANCA Anti-MPO Anti-PR3
GPA (Wegener) 10 % 85 %
MPA 60 % 30 %
GN à croissants 65 % 25 %
EGPA (Churg) 40% 0 %
- Granulome - Vascularite
Vascularite
Vascularites à ANCA - Lymphocyte B (CD20+) RITUXIMAB (anti-CD20) RAVE / RITUXVAS / MAINRITSAN
- Auto-anticorps échanges plasmatiques: MEPEX - TNF anti-TNF: WGET (Etanercept) - Co-stimulation: CTLA4-Ig (Abatacept)
Traitement des vascularites ANCA-positives IN
DU
CTI
ON
GPA MPA/EGPA FFS≥1
MPA/EGPA FFS=0
Corticoïdes + CYC IV
ou MTX (AAV non sévères)
Corticoïdes seuls Pas d’immunosuppresseur
associé: intérêt AZA en cours d’analyse (Essai CHUSPAN2)
ENTR
ETIE
N Corticoïdes
+ AZA (2 mg/kg/j) ou MTX (20-25 mg/sem) > MMF
Corticoïdes seuls Pas d’immunosuppresseur
associé: intérêt AZA en cours d’analyse (Essai CHUSPAN2)
B6 MPO -/-
MPO murine
Splenocytes
B6 Rag -/-
B6 Rag -/-
B6 Wt
80%*
15%*
* % de glomérules atteints
IgG anti-MPO
ANCA anti-MPO pathogènes Xiao H. J Clin Invest 2002 « ANCA specific for MPO cause glomerulonephritis and vasculitis in mice ».
tissu
B CD20
BAFFR
CD22
BLyS
1.cibler le lymphocyte B
• Anti-CD20
• Anti-CD22
• Inhibiteurs de BlyS
1 à 3 pulse methylprednisolone
Prednisone +
CYC oral
+ placebo RTX
Prednisone +
Placebo CYC
+ RTX
375 mg/m2 X 4
Stone, N Engl J Med, 2010
Azathioprine
12-15 mois Placebo
RAVE
Prednisone +
CYC IV
Rituximab 375 mg/m2 x 4
+ prednisone
+ 2 bolus CYC
(J7, J21)
Jones, N Engl J Med, 2010
Azathioprine
RITUXVAS
Rien
197 patients 44 patients
33 patients 11 patients
Etude randomisée internationale de non-infériorité en double aveugle avec double placebo
Critères d’inclusion
Vascularites à ANCA avec BVAS >3
Première poussée ou rechute
Critère de jugement principal
Rémission complète à 6 mois sans corticoïdes
Etude RAVE
Stone , N Engl J Med, 2010
Efficacité globale
Bras Rituximab: 60.4%
Bras Cyclophosphamide: 64.6%
ont un BVAS = 0 à 6 mois sans corticothérapie
P<0.001 pour la non-infériorité
P=0.09 pour la supériorité
Sous-groupe des patients rechuteurs :
Bras Rituximab: 67%
Bras Cyclophosphamide : 42%
P=0.01 pour la supériorité
Etude RAVE
Patients en rémission à M6: arrêt
Patients en rémission à M3-M6: AZA M18
Suivi de RAVE à M18
Specks U et al. N Engl J Med 2013;369:417
A 18 mois, les patients RAVE qui ont reçu 1 seul cycle de RTX en induction, rechutent moins que ceux sous AZA en continu !!!
Traitement d’entretien des Vascularites associées aux ANCA
- Cyclophosphamide ? - Azathioprine - Méthotrexate - Mycophénolate mofétil?
AZA = MTX (WEGENT)
Pagnoux C. NEJM 2008
AZA > MMF
Hiemstra TF. JAMA 2010
Traitement d’entretien des Vascularites associées aux ANCA
- Azathioprine - Méthotrexate - Pourquoi pas le rituximab et à quelle
dose ?
3- rallonger la demi-vie des molécules
et leur permettre de traverser les endothéliums/épithéliums
Effet-plafond de la plupart des biothérapies
A partir d’un certain seuil,
l’augmentation des doses n’augmente que la toxicité
Posologie
Efficacité
Toxicité Dose idéale
Essai MAINRITSAN
MAINtenance of remission using RITuximab for Systemic ANCA-associated vasculitides
Patients avec GPA ou MPA avec FFS 1
Après poussée initiale ou rechute traitée par CTC et CYC
Courtesy from Loïc Guillevin. Soumis
Essai MAINRITSAN
Objectif primaire
Evaluer l’efficacité du rituximab pour maintenir la rémission
au cours des vascularites à ANCA après une 1ère poussée ou une
rechute.
Critère de jugement principal
Nombre de rechutes majeures après 28 mois de suivi
Objectif / Critère de jugement
Mainritsan: RTX >> AZA
Azathioprine (n=59)
Rituximab (n=58)
Arrêt de traitement
Rechutes 15 (25,4 %) 3 (5,2 %)
SAE 4 (6,7 %) 0 (0 %)
Autres 7 (11,8 %) 3 (5,2 %)
Effets indésirables 30 (50,8 %) 29 (50 %)
RITUXIMAB
Recommandations 2014 du GFEV • Traitement d’induction
– En première intention (AMM)
• RTX 375 mg/m² x 4 peut être prescrit au même titre que le cyclophosphamide (Endoxan*) dans les vascularites à ANCA, sauf EGPA et les formes graves (HIA, insuffisance rénale aiguë créat > 350 µmol)
– Patients rechuteurs
• RTX > cyclophosphamide
– Fertilité
• (CYC > 10 gr, F après 30 ans)
Reco RTX 2014 Traitement d’entretien
• Rituximab
– 500 mg tous les 6 mois pendant 2 ans
• Perspectives
– MAINRITSAN2
• « à la carte » selon CD19 et/ou ANCA
– Traitement >> 2 ans ?
Survenue de rechutes tardives dans le bras rituximab après la fin du suivi de l’essai
Rituximab restant associé à un risque plus faible de rechute que l’azathioprine
Tendance du rituximab à être associé à une
meilleure survie globale
Justification probable à un traitement d’entretien par rituximab plus prolongé
Conclusions
Traitement des vascularites ANCA-positives IN
DU
CTI
ON
GPA MPA/EGPA FFS≥1
MPA/EGPA FFS=0
Corticoïdes + CYC IV ou MTX (AAV non sévères) AMM: Rituximab (RTX) 375 mg/m2/semaine x 4
Corticoïdes seuls Pas d’immunosuppresseur associé:
intérêt AZA en cours d’analyse (Essai CHUSPAN2)
ENTR
ETIE
N Corticoïdes
- AZA ou MTX > MMF - RTX 500 mg/6 mois pdt 18
mois
Corticoïdes seuls Pas d’immunosuppresseur associé:
intérêt AZA en cours d’analyse (Essai CHUSPAN2)
Vers un traitement « à la carte » ? Cartin-Ceba R, Specks U. Arthritis Rheum 2012
MAINRITSAN2
Essai WGET: Etanercept N Engl J Med 2005
- anti-TNFalpha - Traitement de maintenance - 174 patients - Rémission chez 72.4% des patients - Rechutes : 49.4 % - Taux élevé de cancers dans le groupe Etanercept - Risque thrombo-embolique dans la GPA ?
Etude négative, mais:
- Récepteur soluble du TNF - et non AcMo
- Infliximab - Adalimumab
- Autres études positives
Ann Rheum Dis, 2013
Autres traitements
Abatacept (Orencia*) • Etude prospective, ouverte, monocentrique
• 20 patients
• GPA en rechute non sévère
• Durée médiane de rémission = 14.4 mois
• 11 patients sur 15 sevrés en corticoïdes
• Toxicité « acceptable » (9 EI sévères dont 7 infections)
Autres traitements
• Belimumab (Benlysta*, GSK/HGS)
– Anticorps monoclonal anti-BLyS
– AMM: lupus systémique actif modéré
– 10 mg/kg/ 4 semaines perf IV
– Phase 3 en double aveugle + AZA en entretien
• Tocilizumab (RoActemra*, Chugai/Roche)
– Anticorps monoclonal anti-IL6 receptor
– AMM: polyarthrite rhumatoïde
– 8 mg/kg/ 4 semaines perf IV
MEPEX
Traitement des vascularites à ANCA avec créatinine > 500 µmol par Echanges
plasmatiques ou bolus de méthylprednisolone
Jayne D. JASN 2007
Essai MEPEX
Phase initiale du traitement des formes graves
Comparaison des bolus de méthylprednisolone et des échanges plasmatiques dans les vascularites ANCA+ avec créatininémie >500 µmol/l
Amélioration significative de la survie rénale
EP: 69 vs MP: 43 Pas d’amélioration de la survie
EP: 16 vs MP: 16
Actualisation des données de MEPEX à 4 ans Walsh M. Kidney Int 2013 Toujours pas d’amélioration de la survie
Essai PEXIVAS en cours EP précoces créat < 200 µmol
Biologics dans les Vascularites des gros vaisseaux
Prometteurs mais encore très loin de l’Evidence Based Medicine = prudence
• GCA(Horton)
• Maladie de Takayasu
• Maladie de Behcet
• Polychondrite chronique (PCA)
Tociluzimab dans les GCA réfractaires
Tociluzimab et Takayasu
Diminution des marqueurs inflammatoires et corticoïdes sous TOCI
Unizony S, et al. Arthritis Care Res 2012
Infliximab et GCA (Horton) Hoffman GS. Ann Intern Med 2007
Etude contrôlée randomisée 2:1
• Infliximab 5 mg/kg vs placebo
• 44 patients (28 IFX / 16 placebo)
– S22: absence de rechute: 43% vs 50% (p: 0.69)
– Infections: IFX 71% vs 56%
• Etude négative
• 2 autres études anti-TNF non concluantes
– Martinez-Taboada VM. Ann Rheum Dis 2008 (ETN)
– Mariette X. etude HECTOR. ACR 2011 (ADA)
Semin Arthritis Rheum 2011
Conclusions
• Gros progrès dans la prise en charge des Vascularites associées aux ANCA, liées principalement au Rituximab
• Questions non résolues
– « à la demande » (CD19, ANCA)
– Durée du traitement
– Tolérance moyenne
– Coût important
Conclusions
• Des perspectives prometteuses dans les Vascularites des gros vaisseaux réfractaires, liées au blocage du TNF (par les AcMo) et de l’IL-6, mais :
• Trop peu d’études contrôlées
• Difficultés d’évaluation (imagerie, TEP)
• Ne pas trop attendre ?
• Athérosclérose accélérée ?