DEMÊNCIAS DEMÊNCIAS DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMER
UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁUNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁSETOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDESETOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE PATOLOGIA MÉDICADEPARTAMENTO DE PATOLOGIA MÉDICALABORATÓRIO DE NEUROPATOLOGIA E MICROSCOPIA ELETRÔNICALABORATÓRIO DE NEUROPATOLOGIA E MICROSCOPIA ELETRÔNICA
Prof. Dr. Luiz Fernando Bleggi Prof. Dr. Luiz Fernando Bleggi TorresTorres
CURITIBACURITIBA
DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERIntroduçãoIntrodução
Principal causa de demênciaPrincipal causa de demência
DEMÊNCIADEMÊNCIA
→ → DSM-IV (DSM-IV (APAAPA, 1994): “síndrome definida , 1994): “síndrome definida por insidioso ou subagudo déficit cognitivo, por insidioso ou subagudo déficit cognitivo, precedido por nível anterior mais elevado, precedido por nível anterior mais elevado, resultando em prejuízo funcional e social.”resultando em prejuízo funcional e social.”
DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERIntroduçãoIntrodução
Causas de demênciaCausas de demência
1.1. Provável AD 55,6%Provável AD 55,6%
2.2. Múltipla etiologia 12,2%Múltipla etiologia 12,2%
3.3. Provável demência vascular 8,9%Provável demência vascular 8,9%
4.4. Etiologia desconhecida 5,6%Etiologia desconhecida 5,6%
5.5. Associada à Parkinson 3,3%Associada à Parkinson 3,3%
6.6. Inclassificáveis 3,3%Inclassificáveis 3,3%
Bachman DL, et al. Prevalence of dementia and probable senile dementia of the Alzheimer type in the Framingham Study. Neurology 1992;42:115-9.
DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMEREpidemiologiaEpidemiologia
Prevalência Prevalência → → 65 a 69 anos: 1%65 a 69 anos: 1%
→ → A cada 5 anos: dobra-se o númeroA cada 5 anos: dobra-se o número
WHO, 2005.WHO, 2005.
DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMEREpidemiologiaEpidemiologia
Fatores de riscoFatores de risco
1.1. IdadeIdade
2.2. História familiarHistória familiar
- - mães que geram crianças com Síndrome de Down - gene APOE
PROTEÍNA PLASMÁTICA, COM AS FUNÇÕES:PROTEÍNA PLASMÁTICA, COM AS FUNÇÕES:1.1. Transporte de colesterol e triglicerídeosTransporte de colesterol e triglicerídeos2.2. Reparo do tecido nervoso ????Reparo do tecido nervoso ????
CODIFICADA NO CROMOSSOMO 19, POSSUI 3 ALELOS:CODIFICADA NO CROMOSSOMO 19, POSSUI 3 ALELOS:E2, E3, E4E2, E3, E4
RISCO ATRIBUÍVEL AO ALELO E4:RISCO ATRIBUÍVEL AO ALELO E4:45-60%45-60%
DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMEREpidemiologiaEpidemiologia
Fatores de riscoFatores de risco
3.3. Baixo nível educacionalBaixo nível educacional
- - principalmente, 8° série- Snowdon and col. : “brain reserve”
4.4. Injúria cerebralInjúria cerebral
- necessário follow-up de pelo menos 30 anos para comprovação. - estudos em andamento- boxe e AD
DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMEREpidemiologiaEpidemiologia
Fatores de riscoFatores de risco
4.4. AteroscleroseAterosclerose
- - além disso: doença carotídea AVCi hipertensão primária.
5.5. Elevação homocisteína séricaElevação homocisteína sérica
- - possibilidades: lesão cerebrovascular pelo composto marcador deficiência Vit B12 ↓ metionina
DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMEREpidemiologiaEpidemiologia
Fatores de proteçãoFatores de proteção
1.1. AINE’sAINE’s- exceto: aspirina e acetoaminoafeno- Hipótese: diminuição da produção de β-amilóide e não, por
mecanismos inflamatórios.
2.2. Reposição estrogênioReposição estrogênio - - sobrevivência de neurônios hipocampais colinérgicos.
Conclusions: The long-term use of NSAIDs may protect against Alzheimer’s disease but not against vascular dementia. (N Engl J Med 2001;345:1515-21.)(N Engl J Med 2001;345:1515-21.)
DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMEREpidemiologiaEpidemiologia
Fatores de proteçãoFatores de proteção
3.3. EstatinasEstatinas
-- Redução do colesterol X outros mecanismos ????? -- Hipótese: redução colesterol leva a menor [Aβ]
peptídeos
4.4. Cigarro → ?????Cigarro → ?????
- - Aumenta doença vascular X estimula receptores nicotínicos (fatores neurotróficos)
DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMEREpidemiologiaEpidemiologia
Custos: Custos:
EUA: 2000EUA: 2000
U$ 60 bilhões (fonte: OMS)U$ 60 bilhões (fonte: OMS)
BRASIL: 2005BRASIL: 2005 → Repassado pelo MS→ Repassado pelo MS
R$ 15 bilhões (fonte: MS)R$ 15 bilhões (fonte: MS)
DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas
Apresentação:Apresentação:
1.1. Sintomas típicosSintomas típicos: distúrbios da memória recente.: distúrbios da memória recente.→ déficit aprendizagem e retenção→ déficit linguagem→ déficit de orientação e habilidade espacial→ dificuldade de raciocínio e executar tarefas complexas→ Alterações do humor e comportamento
2.2. Instalação insidiosa: Instalação insidiosa: as vezes, desapercebida.as vezes, desapercebida.
3.3. Pacientes ignoram ou minimizam os sintomas.Pacientes ignoram ou minimizam os sintomas.
4.4. EUA: EUA: 1 a 3 anos até buscar atendimento médico.1 a 3 anos até buscar atendimento médico.
DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas
Estágios clínicos:Estágios clínicos:
1.1. Fase pré-sintomáticaFase pré-sintomática
→ Apenas os indivíduos com Hx. Familiar autossômica de DA podem ser identificados.
2.2. Leve déficit cognitivoLeve déficit cognitivo
→ queixas em relação à memória→ evidências objetivas de prejuízo à memória recente.→ funções diárias e outras funções cognitivas sem alterações.→ evolução não ineroxável à DAevolução não ineroxável à DA
DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas
Estágios clínicos:Estágios clínicos:
3.3. Leve DA Leve DA (ESTADIO I)(ESTADIO I)
→ Déficits claros na memória recente.→ Déficit em pelo menos 1 outro domínio cognitivo.→ Amplo espectro de alterações da personalidade, QUANDO
PRESENTES.→ EEG → TAC/RM→ PET/SPECT: hipometabolismo/hipoperfusão parietal.
normaisnormais
DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas
Estágios clínicos:Estágios clínicos:
4.4. Moderada DA (ESTADIO II)Moderada DA (ESTADIO II)
→ Dependentes para atividades simples.→ Distúrbios neuropsiquiátricos: alucinações, paranóia e
irritabilidade → Fragmentação do sono.→ Apraxia motora ao exame físico.→ EEG: lentificação do ritmo de base→ TAC/RM: normal/dilatação ventricular e sulcos alargados→ PET/SPECT: hipometabolismo/hipoperfusão parietal e frontal
DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas
Estágios clínicos:Estágios clínicos:
5.5. Severa DA (ESTADIO III)Severa DA (ESTADIO III)
→ Observação ininterrupta→ Dificuldade em escolher palavras e lembrar familiares→ Necessitam ajuda para se vestir, ir ao banheiro, comer→ RARO: convulsões e mioclonias→ EEG: difusamente lento→ TAC/RM: dilatação ventricular e sulcos alargados→ PET/SPECT: hipometabolismo/hipoperfusão parieto-frontal
DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas
PET Scan of Normal Brain PET Scan of Normal Brain PET Scan of Alzheimer's Disease BrainPET Scan of Alzheimer's Disease Brain
DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas
História natural:História natural:
1.1. Variável, mas em média:Variável, mas em média:
→ Início dos sintomas ao diagnóstico.: 2-3 anos.→ Diagnóstico à institucionalização ou “nursing home”: 3-6
anos.→ Até a morte: mais 3 anos.→ Duração DA: 9-12 anos.
2.2. Fatores preditivos de progressão acentuada:Fatores preditivos de progressão acentuada:
→ parkinsonismo→ alucinações e ilusões
Idade
Função
Déficit cognivo leve
Provável DA
DA definitivo
DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas
DA – PATOGÊNESEDA – PATOGÊNESETeoria ATeoria Aββ--amilóideamilóide
Proteína precursora de amilóideProteína precursora de amilóide→ → Receptor transmembrana, com possível função na Receptor transmembrana, com possível função na adesão celular, cujo gene está no cromossomo 21.adesão celular, cujo gene está no cromossomo 21.
→ → Clivagem proteolítica por secretases (Clivagem proteolítica por secretases (ββ e e γγ) gera o ) gera o peptídeo amilóide Apeptídeo amilóide Aββ 42 e A 42 e Aββ 40. 40.
↑ ↑ produção Aprodução Aββ
↓ ↓ degradação Adegradação Aββ
APPAPP AAββ 40/42 40/42 Degradação/clearenceDegradação/clearence
NeurotoxicidadeNeurotoxicidade Agregação em placasAgregação em placas
oligomerizaçãooligomerizaçãoββ e e γγ secretases secretases
APOE+cromossomo12; colesterol; cromossomos 9+10APOE+cromossomo12; colesterol; cromossomos 9+10
DA – PATOGÊNESEDA – PATOGÊNESETeoria ATeoria Aββ--amilóideamilóide
DA – NEUROPATOLOGIADA – NEUROPATOLOGIAMacroscopiaMacroscopia
Atrofia cerebralAtrofia cerebral
1.1. Perda de peso e volume.Perda de peso e volume.
→ 41% lobo temporal→ 30% lobo parietal→ 14% lobo frontal
2.2. Atrofia de giros.Atrofia de giros.
→ presente em 60% dos casos→ lobo temporal, giro hipocampal e amígdala→ acomete subst. branca e cinzenta→ se focal, diagnóstico diferencial - Doença de Pick
DA – NEUROPATOLOGIADA – NEUROPATOLOGIAMacroscopiaMacroscopia
Atrofia cerebralAtrofia cerebral
3.3. Diminuição da zona cortical.Diminuição da zona cortical.
→ → densidade é moderadamente afetadadensidade é moderadamente afetada→ → comprimento é bastante reduzido e se correlaciona comprimento é bastante reduzido e se correlaciona com grau de disfunçãocom grau de disfunção
4.4. Dilatação ventricular.Dilatação ventricular.
→ → usualmente presentes, mas sem relação com grau de usualmente presentes, mas sem relação com grau de prejuízo mentalprejuízo mental→ → taxa de dilatação anual: 100% sensível e específicataxa de dilatação anual: 100% sensível e específica
Luxenberg JS, Neurology, 1987.Luxenberg JS, Neurology, 1987.
DA – NEUROPATOLOGIADA – NEUROPATOLOGIAMicroscopiaMicroscopia
Degeneração neurofibrilarDegeneração neurofibrilar
→ Início da doença: córtex límbico
Na progressão: disseminada pelo neocórtex
→ Ao contrário das placas senis, visualizada pelo HE.
→ Feixes de filamentos circundantes ao núcleo.
→ Depósitos de tau-proteína no pericário e dendrito proximal de neurônios.
SÃO PROTEÍNAS ASSOCIADAS A MICROTÚBULOSSÃO PROTEÍNAS ASSOCIADAS A MICROTÚBULOS
NA D.A. OCORRE HIPERFOSFORILAÇÃO CONSTANTENA D.A. OCORRE HIPERFOSFORILAÇÃO CONSTANTE
EMARANHADO NEUROFIBILAR REFLETE DESORGANIZAÇÃO DO CITOESQUELETOEMARANHADO NEUROFIBILAR REFLETE DESORGANIZAÇÃO DO CITOESQUELETO
DA – NEUROPATOLOGIADA – NEUROPATOLOGIAMicroscopiaMicroscopia
Placas senisPlacas senis
→ → HE, vermelho do Congo, tioflavina, impregnação pela prata (Bielschowsky).→ Depósitos extracelulares Aβ, cujo principal componente é o material fibrilar insolúvel da lâminas β-pregueadas.
Neuríticas esféricos, densos, no córtex, com neuritos imunohistoquímica +: Aβ-40 e Aβ-42 anel central amilóide+ e halo não imuno-
reativo
Difusas tamanho variado, contornos irregulares imunoreatividade fraca para amilóide
ausência de terminações neuríticas
DA – NEUROPATOLOGIADA – NEUROPATOLOGIAMicroscopiaMicroscopia
Perda neuronalPerda neuronal
→ Envelhecimento: giro denteado DA: CA1→ Predominantemente: Lâmina II e III
→ Aβ possuiria propriedades indutoras de apoptose:- aumento nos pontos de quebra do DNA- expressão aumentada de caspases
Perda sinápticaPerda sináptica
→ Diminuição de sinaptofisinas→ Incerteza quanto à escala temporal do processo→ Possivelmente estimulada pela degeneração neurofibrilar
DA – NEUROPATOLOGIADA – NEUROPATOLOGIAMicroscopiaMicroscopia
Angiopatia Amilóide CerebralAngiopatia Amilóide Cerebral
→ 80% dos casos, podendo se localizar entre a túnica média e adventícia ou na lâmina basal.
→ Pequenas artérias das leptomeninges ou penetrantes do córtex.
→ Desconhecidos os fatores que regulam o balanço entre depósito amilóide no parênquima e nos vasos. APOE4????
→ Aβ-40 é mais prevalente que Aβ-42.
DA – NEUROPATOLOGIADA – NEUROPATOLOGIAMicroscopiaMicroscopia
Working Group Consensus recommendations for the Working Group Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer’s Disease. 1997postmortem diagnosis of Alzheimer’s Disease. 1997
Neurobiol AgingNeurobiol Aging 18(suppl 4):S1-S2. 18(suppl 4):S1-S2.
Para o diagnóstico, é necessário ambas as Para o diagnóstico, é necessário ambas as lesões:lesões:
- Placas senis- Placas senis
- Degeneração neurofibrilar- Degeneração neurofibrilar
Entretanto, há outros padrões associados.Entretanto, há outros padrões associados.