Função pulmonar na diabetes mellitus
José R. JardimPneumologia
Universidade Federal de São Paulo
Schuyler et al A Revv Respir Dis 1976; 113: 37-41
Elasticidade pulmonar anormal em DM Juvenil - 1976
• 11 diabéticos (24 anos) de início juvenil
• Dependentes de insulina
• < CPT que controle (p<0,02)
• < elasticidade a 50 e 60% da CPT
• “Resultado semelhante à idade – alteração
funcional da elastina e da matriz do colágeno”
Sandler et al A Rev Respir Dis 1987; 135: 223-9
Função pulmonar em DM dependentes de insulina - 1987
• 40 diabéticos (15 a 60 anos) de início juvenil
• Dependentes de insulina
• Não fumantes
• Volumes e fluxos semelhantes aos controles
• < difusão de CO (baixo volume sanguíneo capilar
pulmonar)
• < elasticidade pulmonar
• Alterações aparentemente associadas ao tempo de
diabetes
Lange et al Eur Respir J 1989; 2 : 14-19
Diabetes, glicemia e função pulmonar
Copenhagen City Heart Study - 1989
• Estudo transversal• n = 11.763 pessoas• Diabéticos = 280• Em todos os grupos etários dos diabéticos a função pulmonar era pior• Diabéticos tratados com insulina tinham pior função que os tratados com hipoglicemiantes orais• Os “não diabéticos” com glicemia alta tinham pior função pulmonar
Lange et al Eur Respir J 1989; 2 : 14-19
Diabetes, glicemia e função pulmonar
Copenhagen City Heart Study - 1989
CVF 334 ml
VEF1
Havia redução nos tratados com :
insulina VO e dieta
239 ml 117 ml
184 ml
Sandler Arch Int Med 1990; 150:1385-88
“O pulmão é um orgão alvo para o diabetes?”1990
• Evidências histopatológicas: espessamento alvolar e da lâmina basal do capilar• Mecânica pulmonar : redução do volume pulmonar e da elasticidade pulmonar ?• Difusão pulmonar : diminuição do fator de transferência por diminuição de volume capilar
Direção futura :1- Estudos longitudinais2- Influência da duração e controle glicêmico3- Relação com a função alterada previamente4- Disfunção subclínica e deenvolvimnto de doença pulmonar
• Diminuição da CVF e VEF1 na 1a espirometria = 8%• Redução anual do VEF1 e da CVF
Diabetes e função pulmonar
5 anos de acompanhamento
Copenhagen City Heart Study
Lange et al Eur Respir J 1990; 3: 288-92
CVF %
26 (1) 23 (10) 54 (14)VEF1 %
Mulheres HomensNormal Diabetes Recém diabetes Normal Diabetes Recém diabetes
35 (2) 42 (12) 57 (12)
29 (2) 20 (13) 64 (15) 42 (3) 61 (13) 64 (13)
Barrett-Connor et al Diab Care 1996; 12 :1441-44
Perda da função pulmonar está associada ao tempo de diagnóstico da diabetes
• 139 diabéticos : função pulmonar do grupo não estava associada com tolerância à glicose • Sub-grupo : associação com o tempo de diagnóstico
Davis et al Diab Care 2004; 27 :752-57
Diabetes e função pulmonar
• Diabetes e alteração da função : mesmos determinantes
fisiopatológicos
• Pulmão não ser órgão-alvo ?
Davis et al Diab Care 2004; 27 :752-57
Diabetes e função pulmonar
The Fremantle Diabetes Study – N=1.294 D2
• 120 mil pessoas de população de região daa Austrália • Estudo prospectivo com diabetes tipo 2• 2258 identificados – 1294 seguidos• Comorbidades : retinopatia, coronariopatia, neuropatia e
microalbuminúria• 125 pacientes com diabetes tipo 2 realizaram
exames anuais de função pulmonar de 1994/94 à 2001 (7 anos)
CVF 66 ml/ano 1,1 % do prev.
VEF1 71 ml/ano
CV 84 ml/ano
PFE 17 L/ano
Diabetes e função pulmonar
The Fremantle Diabetes Study – N=1.294 D2
Espirometria por 7 anos seguidos
1,5 % do prev.
3,1 % do prev.
1,6 % do prev.
Houve diminuição da :
relação com função basal : 0,28 < r < 0,49 em valores absolutosrelação com função basal : 0,40 < r < 0,49 em valores % previsto
Davis et al Diab Care 2004; 27 :752-57
CV
F (
% p
revi
sto
)
Anos relativos ao diagnóstico
Davis et al Diab Care 2004; 27 :752-57
Diabetes e função pulmonar
The Fremantle Diabetes Study – N=1.294 D2
Davis et al Diab Care 2004; 27 :752-57
Diabetes e função pulmonar
The Fremantle Diabetes Study – N=1.294 D2
• Houve uma associação consistente, negativa e significativa da queda dos volumes pulmonares com o nível glicêmico.
• > 1% na HbA1c = < 4% na CVF %.
• Idade mais velha• Sexo masculino• Maior duração do diabetes• Hipertensão arterial sistólica• Neuropatia• Micro ou macroalbuminúria• Doença cardíaca congestiva
Função Pulmonar• VEF1 % previsto = 1,13 (IC 95% (1.02-1,26) queda de 10% para todas as causas de mortalidade
Davis et al Diab Care 2004; 27 :752-57
Diabetes e função pulmonar
The Fremantle Diabetes Study – N=1.294 D2
Preditores de mortalidade9
• Estudo prospectivo de 15 anos
• Amostra = 12.060 , com pelo menos duas
espirometrias
• Diabetes auto relatada
• Normais = 11.345
• Diabéticos no primeiro exame = 266
• Recém diabéticos = 451
• Acompanhamento médio = 11,5 anos
Diabetes e função pulmonar
Copenhagen City Heart Study
Lange et al Eur Respir J 2002; 20: 1406-12
• Diabéticos eram mais velhos, mais pesados e tinham menos anos de escolaridade • Diminuição da CVF e VEF1 na 1a espirometria = 8%
Diabetes e função pulmonar
Copenhagen City Heart Study
Lange et al Eur Respir J 2002; 20: 1406-12
CVF %
94,1(0,24) 86,9(1,94) 89,0(1,45)VEF1 %
Mulheres HomensNormal Diabetes Recém diabetes Normal Diabetes Recém diabetes
94,6(0,28) 86,1(1,63) 90,6(1,19)
97,4(0,21) 90,5(1,72) 91,3(1,25) 97,1(0,25) 89,8(1,41) 92,6(1,04)
Idade (anos)
CV
F /
h2
Lange et al Eur Respir J 2002; 20: 1406-12
Diabetes e função pulmonar
Copenhagen City Heart Study – 15 anos
Homem NDDMulher NDD
Diabetes e função pulmonar
Copenhagen City Heart Study – 15 anos
Idade (anos)
VE
F1
/ h2
Lange et al Eur Respir J 2002; 20: 1406-12
Homem NDDMulher NDD
Existe algum mecanismo para a alteração da função
pulmonar ?
• Necrópsias de 61 pacientes diabéticos e 50 não
diabéticos
• Achados (p<0,05) : doença pulmonar obstrutiva
crônica e hemorragias
• Não havia diferença : espessamento da íntima ou
média dos vasos pulmonares ou fibrose das paredes
alveolares
• Achado típico : deposição nodular de colágeno na
parede dos alvéolos dos 29 que tinham fibrose
Alteração histológica ?Fibrose nodular no pulmão de diabéticos
Fariña et al Virchows Arch 1995; 427:61-3
Alteração metabólica?Produtos finais de glicação no rim de rato
Soulis et al Diabetologia 1997; 40: 619-28
Coloração para RAGE
Positiva Negativa
Soulis et al Diabetologia 1997; 40: 619-28
Produtos de glicação no pulmão de rato
Coloração para AGE Coloração para RAGE
InterstícioMarófagos alveolares
Epitélio respiratórioAlvéolosCélulas brônquicas
• 46 pacientes diabéticos tipo 1 (7 a 18 anos)• Todos dependentes de insulina• 60 controles (11 a 18 anos)• VEF1 > 80% (mais baixo que controle), sem sintomas respiratórios• Responsividade brônquica testada com carbacol• Pacientes diabéticos tinham responsividade brônquica menor• Menor responsividade pode ser indicação de lesão inicial do sistema nervoso autônomo
Alteração neurogênica ?Responsividade brônquica em pacientes
diabéticos tipo 1
Villa et al Am J Dis Child 1988; 142:726-29
Klein et al Diabetes Care 2001; 24: 1967-71
PFE e risco de mortalidade em DM tipo 1N = 784
PFE e risco de mortalidade em DM tipo 1N = 784
Klein et al Diabetes Care 2001; 24: 1967-71
Testes de função pulmonar em Diabetes Tipo 1
-0.5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0
0,1
0,2
0,3Insulina SC (n=253)
Basal 3 6 9 12 15 18 21 24 LOCF
Meses
Perda anual = 34L)Perda anual = 34L)Alteração do VEF1 (L) em
relação ao basal (média ± DP)
Alt
era
ção
do
VE
F1
(L)
em
re
laç
ão
a
o b
asa
l (m
édia
± D
P)
24 36 52 65 78 91 104 +6 +12
Fase comparativa Fase de suspensão
Semanas
Agentes Orais (n=145)
-0.5
-0.4
-0.3
-0.2
-0.1
0
0.1
0.2
0.3
Barnett, et al. Submitted for publication/Data on file.
Basal
Testes de função pulmonar em Diabetes Tipo 2
Perda anual = 0,394L)Perda anual = 0,394L)
Conclusões
• Pulmão pode ser um órgão alvo na diabetes.
• Nível glicêmico na diabetes é um forte determinante
da função pulmonar diminuída no diabetes tipo 2.
• Não está claro qual é o mecanismo desta alteração.
• Pesquisas nesta área são altamente bem vindas.