Ronaldo A. KairallaGrupo de Doenças Intersticiais
Divisão de Pneumologia do Instituto do Coração (InCor)
Hospital das Clínicas da FMUSP
Núcleo Avançado de Tórax – Hospital Sírio Libanês
XIV Curso Nacional de Atualização em Pneumologia - SBPT 2013
Comorbidades e Fibrose Pulmonar
Idiopática
Definição de FPI
“Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is
defined as a specific form of chronic,
progressive fibrosing interstitial pneumonia of
unknown cause, occurring primarily in older
adults, and limited to the lungs.”
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades
ATS/ERS/JRS/ALAT IPF Statement. Am J Respir Crit Care Med, 2011
Sintomas da FPI são limitados ao pulmão
Existe alguma relação da FPI com outras doenças?
Faz parte de uma síndrome sistêmica??
Podemos interferir na evolução da FPI atuando nessas doenças?
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades
Cardíaca - Possíveis explicações
Fatores etiológicos comuns
Resposta fibrogênica a diferentes estímulos
Ligação causal entre as doenças
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades
Kizer et al. Arch Int Med, 2004
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Cardíaca
• Doença Isquêmica - CATE
• Candidatos a transplante – 630
• Divididos em
• Fibróticos não Granuloma – 112 (76 FPI)
• Fibróticos Granuloma
• Não Fibróticos
Kizer et al. Arch Int Med, 2004
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Cardíaca
• Doença Isquêmica - CATE
Kizer et al. Arch Int Med, 2004
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Cardíaca
• Doença Isquêmica – CATE
• Fibróticos não Gran – correlação positiva
Kizer et al. Arch Int Med, 2004
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Cardíaca
• Doença Isquêmica
• Estatina causa DIP?
• 50 pacientes com FPI x 100 controles
• Estatina – OR 1.13, CI 0.30-4.24, NS
• ICO - OR 5.37, CI 1.52-19.0, p < 0.01
Ponnuswamy et al. Respir Med, 2009
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Cardíaca
• 50 pacientes com FPI x 100 controles
• Beta bloq – efeito protetor??
Ponnuswamy et al. Respir Med, 2009
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Cardíaca
• Doença Isquêmica - CATE
• Candidatos a transplante • 73 FPI x 56 DPOC
• FPI – ICO mais frequente
• Presença de ICO interfere na sobrevida
Nathan et al. Respir Med, 2010
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Cardíaca
• Doença Isquêmica – CATE
Nathan et al. Respir Med, 2010
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Cardíaca
• Doença Isquêmica – CATE
Sobrevida na FPI Probabilidade de sobrevida ajustada para ICO, sexo, idade, CVF e DCO
Nathan et al. Respir Med, 2010
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Cardíaca
• Doença Cardiovascular – Estudo populacional
• 920 FPI x 3593 Controles
• FPI – ICO mais frequente
• FPI – TVP mais frequente
• Controlados para sexo, idade e tabagismo
Hubbard et al. Am J Respir Crit Care Med, 2008
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Cardíaca
• Doença Cardiovascular – Estudo populacional
Incidencia cumulativa da primeira crise coronariana aguda
Hubbard et al. Am J Respir Crit Care Med, 2008
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades
• Distúrbios Respiratórios do Sono
• Ativação adrenérgica
• Aumento na pressão das VVAA
• Qualidade de vida
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Sono
• Primeiro estudo
• 18 FPI – Polissonografia• 11 SAH• 7 ronco + Hiperrestencia VA
• Correlação com PFP e IMC
Mermingkis et al. Lung, 2007.
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Sono
• 50 FPI consecutivos
• Idade média 64,9 anos
• AOS – 88%
• Leve - 10 (20%)
• Moderada/Grave - 34 (68%)
• Sensibilidade dos questionários:
• ESE – 75%, esp 15%
• AS-SDQ – 88%, esp 50%
• Correlação discreta com IMC - (r 0.30; p 0.05)
Lancaster et al. Chest, 2009.
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Sono
• 50 FPI consecutivos
Lancaster et al. Chest, 2009.
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Sono
• 34 FPI consecutivos
• Sonolencia 20%, ronco 38%, insonia 44%
• Redução na eficiencia 64,9±14,5% e do REM 10,1±4,8%
• Aumento do Estagio 1 - 15,1±7,7%
• Microdespertares 19,9±12,2/h
• IAH 9.4±8.2/h
• 0–5 - 14 (41%),
• 5–15 - 15 (44%),
• ≥15/h 5 (15%)
Mermingkis et al. Sleep Breath, 2010.
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Sono
• 34 FPI polissonografia
• Correlações:
• CPT com IAH REM(p=0.03, r=−0.38)
• Tendencia com IMC (p=0.07, r=0.33)
Mermingkis et al. Sleep Breath, 2010.
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Sono
• Tratamento da AOS
• Não há estudos significativos
• Dificuldades
• Padrão respiratório da FPI
• Tosse noturna
• Uso de corticóide
• Depressão e distúrbios do humor
• Presença de RGE
Mermingkis et al. Sleep Breath, 2010.
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades
• Diabetes
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Diabetes
• 3 estudos principais
• Japão – 66 FPI
• Inglaterra – 920 FPI
• México – 97 FPI
• Resultados semelhantes correlacionando DM e FPI
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Diabetes
• Japão – 52 FPI
Enomoto et al. Chest, 2003.
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Diabetes
• Inglaterra • 920 FPI
Gribbin et al. Respir Med, 2009
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Diabetes
Gribbin et al. Respir Med, 2009
• Inglaterra • 920 FPI
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Diabetes
• México – 97 FPI
Figueroa et al. Respir Med, 2010
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades
• Refluxo Gastroesofágico
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - RGE
• RGE é frequente em FPI
• Existe relação do RGE com a patogênese da FPI?
• Epifenômeno associado à restrição pulmonar?
• Relação entre RGE (broncoaspiração) e fibrose
centrolobular (broncocêntrica) é aceita.
• Tratamento do RGE interfere na evolução da FPI?
Fahim et al. Pulm Med, 2011
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - RGE
Fahim et al. Pulm Med, 2011
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - RGE
• RGE é frequente em FPI
Fahim et al. Pulm Med, 2011
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Diabetes
• Inglaterra • 920 FPI
Gribbin et al. Respir Med, 2009
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Diabetes
Gribbin et al. Respir Med, 2009
• Inglaterra • 920 FPI
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - RGE
• Impacto do tratamento
• Estudo retrospectivo – 2 centros (SF, Mayo)
• 204 pacientes
• Presença de sintomas de RGE 34%
• História de RGE 45%
• Uso de medicações para RGE 47%
• Tratamento cirúrgico do RGE 5%
Lee et al. Am J Respir Crit Care Med, 2012
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - RGE
• Impacto do tratamento
Lee et al. Am J Respir Crit Care Med, 2012
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades
• Coagulopatias
• 2 hipóteses
• A presença de TEV predispõe a FPI-
• Microtrombembolismo evoluindo para fibrose
• A presença de FPI predispõe a TEV
• FPI estado pró-coagulante favorecendo TEV
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Coagulopatia
• Estudo populacional na Dinamarca
• 7,4 milhões de indivíduos
• Incidencia de PII > na presença de:
• Tromboembolismo venoso - 1.8 (95% CI, 1.7–1.9)
• Embolia Pulmonar - 2.4 (95% CI, 2.3–2.6)
• TVP - 1.3 (95% CI, 1.2–1.4)
Sode et al. Am J Respir Crit Care Med, 2010
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Coagulopatia
• Estudo populacional na Dinamarca
Sode et al. Am J Respir Crit Care Med, 2010
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Coagulopatia
• Estudo populacional na Dinamarca
Sode et al. Am J Respir Crit Care Med, 2010
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Coagulopatia
• Estudo de registro óbitos nos EUA
• 46.450.489 milhões de indivíduos – 218.991 FPI
• Tromboembolismo venoso:
• FPI - 3,815 (1.74%)
• 34% > população geral
• 44% > DPOC
• 54% > Cancer de pulmão
Sprunger et al. Eur Respir J, 2012
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Coagulopatia
• Causa principal do óbito
Sprunger et al. Eur Respir J, 2012
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Coagulopatia
• Impacto do tratamento:
• 2 estudos
• Kubo et al, 2005
• Noth et al, 2012
Kubo et al. Chest. 2007.
Anti-coagulação
• Estudo prospectivo
• 56 pacientes
• 33 anticoagulação– Varfarina ambulatorial– Heparina baixo peso internado
• 23 placebo
• ↓ mortalidade
• ↓ mortalidade na exacerbação
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Coagulopatia
Kubo et al. Chest. 2007.
Anti-coagulação
• Pequena casuística
• Metodologia pouco clara
• Não há consenso para seu uso de
rotina
• Necessita novos estudos
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Coagulopatia
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Coagulopatia
• Varfarina e FPI
Noth et al. Am J Respir Crit Care Med, 2012
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Coagulopatia
• Varfarina e FPI – estudo interrompido por ↑ mortalidade
Noth et al. Am J Respir Crit Care Med, 2012
Mortalidade Mortalidade + Internação
Varfarin e FPI
Críticas:
Efeito pró-coagulante
Melhor com heparina? (Kubo)
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades - Coagulopatia
Noth et al. Am J Respir Crit Care Med, 2012
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades
• Qual a possível ligação entre: coronariopatia, DM,
AOS, coagulopatia e RGE com a FPI???
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades
• Qual a possível ligação entre: coronariopatia, DM,
AOS, coagulopatia e RGE com a FPI???
• Teoria microvascular na patogenia da FPI
• Lesão inicial endotelial – secundária no epitélio
• RGE: stress oxidativo
Apesar de não haver tratamento específico
Podemos Tratar esses pacientes
Pesquisa intensa das comorbidades
Tratamento específico das comorbidades
Cuidados com a condição física
Cuidados com a qualidade de vida
Fibrose Pulmonar IdiopáticaComorbidades – Não Farmacológico