KELLY REIS
SUBSTITUTOS ÓSSEOS EM MEDICINA DENTÁRIA:
ALOPLÁSTICOS VERSUS XENÓGENOS - REVISÃO SISTEMÁTICA
E META-ANÁLISE QUANTITATIVA.
Universidade Fernando Pessoa
Faculdade de Ciências da Saúde
Porto, 2015
KELLY REIS
SUBSTITUTOS ÓSSEOS EM MEDICINA DENTÁRIA:
ALOPLÁSTICOS VERSUS XENÓGENOS - REVISÃO SISTEMÁTICA
E META-ANÁLISE QUANTITATIVA.
Universidade Fernando Pessoa
Faculdade de Ciências da Saúde
Porto, 2015
KELLY REIS
SUBSTITUTOS ÓSSEOS EM MEDICINA DENTÁRIA:
ALOPLÁSTICOS VERSUS XENÓGENOS - REVISÃO SISTEMÁTICA
E META-ANÁLISE QUANTITATIVA.
Atesto a originalidade do trabalho
__________________________________________
Trabalho apresentado à Universidade Fernando
Pessoa como parte dos requisitos para obtenção
do grau de Mestre em Medicina Dentária.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
v
RESUMO
Muitos são os materiais utilizados atualmente para regeneração óssea na área
da medicina dentária e, dentre os materiais mais utilizados, é possível citar os materiais
de origem xenógena e os materiais aloplásticos.
Os defeitos ósseos congênitos ou adquiridos, seja por problemas periodontais,
perda óssea em consequência de edentulismo parcial ou total, traumatismos,
necessidade de elevação do seio maxilar e outras situações onde as bases ósseas são
finas ou estreitas para a colocação de implantes, têm promovido constantes estudos
nessa área e a necessidade crescente em melhorar o processo de regeneração óssea e
osteointegração tem elevado os esforços na busca por materiais sintéticos cada vez mais
biocompatíveis, de fácil manuseio, moldáveis e, principalmente com propriedades cada
vez mais osteogênicas.
Esse trabalho tem como objetivo a revisão sistemática da literatura, publicada
nos últimos 10 (dez) anos, com foco nos estudos comparativos entre os diferentes
materiais aloplásticos e xenógenos existentes para a regeneração óssea. As publicações
selecionadas utilizaram materiais aloplásticos e xenógenos no mesmo estudo e
incluiram análise histomorfométrica, com a percentagem de volume ósseo formado,
para a compararação dos resultados.
A hipótese que esse trabalho propôs responder é se há diferenças significativas
entre os materiais xenógenos e os sintéticos, quando se aplica como principal requisito o
volume de novo osso formado com esses materiais, sendo que H0 é que não há
diferenças estatísticas significativas entre os maeriais de regeneração óssea analisados.
Palavras-Chave: xenoenxertos, substitutos ósseos xenógenos, aloplásticos,
substitutos ósseos sintéticos, histomorfometria, volume ósseo, regeneração óssea,
cimentos de fosfato de cálcio, fosfato-tricálcico, osteogênese.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
vi
ABSTRACT
A variety of materials for bone regeneration are used in modern dental and
maxillofacial surgeries. Among the materials most used are xenograft and synthetic
materials.
Congenital or acquired bone defects, such as periodontal diseases, bone loss from
partial or total edentulism, trauma, the necessity of sinus augmentation or other
situations where the bone is too thin to have implants loaded have lead the researchers
to pursue their investigations into the development of new synthetic materials that
enhance the process of bone regeneration and osteointegration. These materials also
increase biocompatibility, ease of handling and moldability and improve the
osteogenesis process.
The objective of this paper is to do a systematic review and a meta-analysis
between different types of xenogenous and synthetic graft materials investigated
through comparative studies published in the last 10 years. All the included publications
had to be comparative studies with at least one synthetic cement material and one
xenograft material, excluding membranes. To be included in this meta-analysis, the
comparative studies had to include histomorphometry and had to measure the
percentage of bone formation.
For this study, it is hypothesized for H0 that there is no significant statistical
differences between xenograft bone material and synthetic bone materials regarding the
percentage volume of new bone growth.
Keywords: xenografts, bone substitutes, alloplasts, synthetic bone substitutes,
histomorphometry, bone volume, bone regeneration, calcium phosphate cement,
osteogenesis.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
vii
DEDICATÓRIA
Esse trabalho é dedicado ao meu amado pai
Roberto e ao meu melhor amigo, namorado e
partner in crime Winston. Obrigada por
acreditarem no meu potencial e moverem as
montanhas necessárias para que eu concluísse
mais essa etapa na minha trajetória.
Vocês são insubstituíveis.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
viii
AGRADECIMENTOS
Esse trabalho foi desenvolvido por muitas mãos amigas a quem devo o meu mais
profundo e sincero agradecimento.
Ao prof. Doutor Jeroen van der Beucken, da Radboud Universiteit Medical
Center, na Holanda, que foi uma das primeiras pessoas a acreditar na minha capacidade
para desenvolver esse trabalho e que soube utilizar as palavras certas de incentivo
quando as coisas não corriam da forma mais suave. Obrigada pela paciência, pela
disponibilidade a qualquer hora. E obrigada por plantar idéias na minha cabeça que
geraram esse trabalho;
À minha orientadora, prof. Doutora Maria Pia de Melo Alvim Ferraz Tavares,
pelas suas correções e por me acalmar nos momentos difíceis. Foi uma grande valia ter
sua contribuição nesse trabalho desafiador;
À minha co-orientadora, prof. Doutora Conceição Manso, pela sua amizade, pelas
suas palavras atenciosas e pela sua disponibilidade a qualquer hora do dia ou da noite.
Se a professora não tivesse confiado nas minhas capacidades, esse trabalho não teria
sido possível. Meu muito obrigado por seres minha professora, no sentido mais literal
da palavra.
Tenho muito para agradecer também aos colaboradores da Universidade Fernando
Pessoa, em especial a turma sensacional composta pela Patrícia, Rita, Eduardo e Nuno,
da secretaria clínica da faculdadede ciências da saúde, que estiveram sempre com um
sorriso estampado no rosto e um bom dia caloroso, nos dias em que mais precisei.
Minhas queridas amigas da esterilização: Cristina, Susana, Clara e Vanessa, que
estiveram sempre disponíveis para me ajudar na minha caminhada clínica. Vocês foram
muito importantes nessa minha trajetória e só posso agradecer do fundo do meu coração
pelas conversas e pelo ombro amigo que encontrei onde menos esperava encontrar.
Vocês são muito especiais e sou feliz por tê-las em minha vida.
Aos meus amados contínuos, Sr. Vasconcelos, Sr. Rezende, Sr. Gomes e Sr.
Manuel que me alegraram os dias com suas histórias, com seus sorrisos, com suas
amizades. Levo todos vocês em meu coração, para sempre.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
ix
Um agradecimento muito especial também à prof. Doutora Sandra Gavinha que se
fez presente em momentos importantes nessa minha trajetória. Cada palavra e cada
olhar foram de extrema importância para que eu conseguisse seguir em frente.
E finalmente, um obrigado aos meus pais, que me deram asas para voar cada vez
mais alto e mais longe.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
x
ÍNDICE GERAL
RESUMO ..................................................................................................................... v
ABSTRACT ................................................................................................................ vi
ÍNDICE GERAL .......................................................................................................... x
ÍNDICE DE FIGURAS ............................................................................................... xii
ÍNDICE DE TABELAS ............................................................................................. xiii
ÍNDICE DE GRÁFICOS ........................................................................................... xiv
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS .................................................................. xv
I. INTRODUÇÃO ..................................................................................................... 1
II. ENXERTOS ÓSSEOS NA MEDICINA DENTÁRIA ............................................. 4
1. MATERIAIS AUTÓGENOS ................................................................................. 5
2. MATERIAIS ALÓGENOS.................................................................................... 6
3. MATERIAIS XENÓGENOS ................................................................................. 7
4. MATERIAIS SINTÉTICOS .................................................................................. 9
5. TIPOS DE ENXERTOS ÓSSEOS SINTÉTICOS ................................................ 10
5.1. Biocerâmicas ................................................................................................ 12
5.1.1. Cimentos a base de Fosfato de Cálcio ........................................................ 13
i. Hidroxiapatita .................................................................................................. 15
ii. Beta-fosfato tricálcico ..................................................................................... 16
iii. Alpha-fosfato tricálcico.................................................................................. 16
5.1.2. Sulfato de Cálcio ....................................................................................... 17
5.1.3. Vidros bioactivos ...................................................................................... 17
5.2. Polímeros ..................................................................................................... 18
6. APLICAÇÕES CLÍNICAS .................................................................................. 19
i. Cirurgia e Periodontia ...................................................................................... 19
III. DESENVOLVIMENTO – META-ANÁLISE ...................................................... 21
1. MATERIAIS E MÉTODOS ................................................................................ 21
1.2 Análise de dados ............................................................................................ 28
1.3 Publicações .................................................................................................... 28
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
xi
2. RESULTADOS ................................................................................................... 29
2.1 Subgrupos: Tipo de modelo de estudo ............................................................ 32
2.2 Subgrupos: Tipo de material analisado ........................................................... 39
3. DISCUSSÃO ....................................................................................................... 43
3.1. Análise por subgrupo .................................................................................... 46
3.1.1. Subgrupo: Ratos ........................................................................................ 49
3.1.2. Subgrupo: Minipigs/Guineapigs ................................................................ 50
3.1.3. Subgrupo: Coelhos .................................................................................... 52
3.1.4. Subgrupo: Cães ......................................................................................... 55
3.1.5. Subgrupo: Humanos .................................................................................. 57
3.1.6. Subgrupo: Bio-Oss® x Aloplásticos .......................................................... 62
3.2 Avaliação da aplicabilidade prática da evidência ....................................... 62
IV. CONCLUSÃO E PERSPECTIVAS FUTURAS ................................................... 64
V. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................... 66
VI. ANEXOS .............................................................................................................. 74
1. Ferramenta da Colaboração Cochrane para avaliação do risco de viés de ensaios
clínicos randomizados. ................................................................................................ 74
2. Risco de viés (Bias) associado a cada artigo incluído na meta-análise .................. 77
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
xii
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1: Processos para a formação óssea .................................................................... 4
Figura 2: Princípios da engenharia de tecido. .............................................................. 10
Figura 3: Passos envolvidos no desenho, fabrico e caracterização de scaffolds
biodegradáveis para aplicações na área da engenharia de tecidos ósseos. ...... 11
Figura 4: Tipos de biocerâmicas. ................................................................................ 12
Figura 5: Imagem do ecran do software EROS, de seleção e inclusão dos artigos para a
meta-análise. ................................................................................................ 23
Figura 6: Fluxograma da meta-análise ......................................................................... 24
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Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
xiii
ÍNDICE DE TABELAS
Tabela 1: Componentes do osso. ................................................................................... 5
Tabela 2: Marcas comerciais, composição e mecanismos de ação descritos pelos
fabricantes. ................................................................................................... 14
Tabela 3: Características dos estudos incluídos nessa revisão sistemática e meta-análise
..................................................................................................................... 25
Tabela 4: Comparação entre o osso humano e animal: quatro atributos. ...................... 47
Tabela 5: Artigos incluídos no subgrupo ratos ............................................................. 49
Tabela 6: Artigos incluídos no subgrupo minipigs/guineapigs ..................................... 50
Tabela 7: Artigos incluídos no subgrupo coelhos......................................................... 52
Tabela 8: Artigos incluídos no subgrupo cães .............................................................. 55
Tabela 9: Artigos incluídos no subgrupo humanos ...................................................... 57
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
xiv
ÍNDICE DE GRÁFICOS
Gráfico 1: Percentual de artigos identificados nesse estudo, por revista. Fator de
Impacto (F.I) por revista, nos últimos 5 anos. ............................................... 28
Gráfico 2: Forest plot com resposta global para todos os estudos (início) .................... 30
Gráfico 3: Média e desvio padrão da % de volume ósseo obtido com materiais
aloplásticos e xenógenos, subgrupo: ratos. .................................................... 33
Gráfico 4: Forest plot para o subgrupo: ratos. .............................................................. 33
Gráfico 5: Média e desvio padrão da % de volume ósseo obtido com aloplásticos e
xenógenos, subgrupo: minipigs/guineapigs. .................................................. 34
Gráfico 6: Forest plot para o subgrupo: minipigs/guineapigs. ...................................... 34
Gráfico 7: Média e desvio padrão da % de volume ósseo obtido com aloplásticos e
xenógenos, subgrupo: coelhos. ..................................................................... 35
Gráfico 8: Forest plot do subgrupo: coelhos. ............................................................... 35
Gráfico 9: Média e desvio padrão da % de volume ósseo obtido com aloplásticos e
xenógenos, subgrupo: cães. .......................................................................... 36
Gráfico 10: Forest plot do subgrupo: cães ................................................................... 36
Gráfico 11: Média e desvio padrão da % de volume ósseo obtido com aloplásticos e
xenógenos, subgrupo: humanos. ................................................................... 37
Gráfico 12: Forest plot do subgrupo: humanos. ........................................................... 38
Gráfico 13: Forest plot do subgrupo: xenógeno (Bio-Oss®) versus Aloplásticos (todos)
..................................................................................................................... 40
Gráfico 14: Forest plot do subgrupo: xenógeno (Bio-Oss®) versus aloplástico (HA). .. 41
Gráfico 15: Forest plot do subgrupo: xenógeno (Bio-Oss®) versus aloplástico (BCP). 41
Gráfico 16: Forest plot do subgrupo: xenógeno (Bio-Oss®) vs aloplástico (Β-TCP). ... 42
Gráfico 17: Colaboração Cochrane para avaliação do risco de viés (Bias) dos artigos
selecionados para essa meta-análise. ............................................................. 44
Gráfico 18: Funnel plot de todos os 23 estudos incluídos na meta-análise ................... 45
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Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
xv
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
A
ACP – fosfato de cálcio amorfo
ABBM – matriz inorgânica de osso bovino
α-TCP – alfa- fosfato tricálcico
B
BCP – fosfato de cálcio bifásico
BG – vidro bioactivo
BMPs – proteínas morfogênicas ósseas
β-TCP – beta-fosfato tricálcico
C
CC – cálcio carbonatado
CDHA – hidroxiapatita deficiente em cálcio
CP – fosfato de cálcio
CPC – cimento de fosfato de cálcio
CS – sulfato de cálcio
CSH– sulfato de cálcio hemihidratado
E
e-HA – hidroxiapatita de casca de ovo
F
FI – fator de impacto
H
HA – hidroxiapatita
I
I2 – índice de inconsistência
M
MBCP - fosfato de cácio bifásico macroporoso
MCPM – fosfato monocálcio monohidratado
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Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
xvi
µCT – micro-tomografia computadorizada
MHA – hidroxiapatita e magnésio
mm - milímetro
MSC – células mesenquimais
P
PLA– ácido poliláctico
PLGA – poly(lactic-co-glycolic acid)
R
rhGDF-5– fator-5 de crescimento e diferenciação humana recombinante
S
SC – componente de pesquisa
SD – desvio padrão
T
TCP – fosfato tricálcio
TTCP – Fosfato tetracálcio
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Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
1
I. INTRODUÇÃO
Além do osso autólogo, diversos outros materiais são usados na medicina
dentária e cirurgias buco-maxilo faciais para a substituição ou reparo de defeitos ósseos
e a seleção do melhor material depende de diversos fatores, que incluem: viabilidade do
tecido, além do tamanho, forma e volume do defeito. (Kasahara et al., 2010, Oryan et
al., 2014).
Em condições saudáveis, pequenos defeitos ósseos conseguem se regenerar
espontaneamente, porém, defeitos ou perda óssea extensa, fraturas patológicas, infecção
do osso por problemas periodontais ou doenças sistêmicas podem influenciar a
cicatrização e regeneração do osso, necessitando intervenção cirúrgica e a escolha por
um substituto ósseo (Kasahara et al., 2010, Saito and Marumo, 2010).
Defeitos ósseos extensos são geralmente tratados com osso autólogo, retirados
da crista ilíaca ou da calvária. O osso autólogo contém células osteogênicas capazes de
sintetizar osso novo e a sua estrutura serve de scaffold, fazendo desse procedimento o
gold standard do enxerto ósseo. Contudo, esse procedimento traz algumas desvantagens
como: um prognóstico incerto e uma cirurgia no local da retirada do osso, além de
algumas sequelas que podem ocorrer no processo, como o risco de infecções. Ainda, a
quantidade e qualidade do osso dador pode ser insuficiente, por conta de problemas
relacionados com a idade ou desordens que podem afectar a condição médica do
paciente (ex. doenças metabólicas, osteoporose, diabetes)(Wang and Al-Shammari,
2002, Kasahara et al., 2010, Oryan et al., 2014).
Para evitar complicações, outros substitutos ósseos são muitas vezes utilizados
em defeitos de médio e pequeno tamanho e incluem: osso humano que não o do próprio
paciente (ex. extraído de cadáveres, também chamados aloenxertos), osso de outra
espécie que não humana (xenoenxertos); e materiais sintéticos com propriedades
osteocondutoras e que podem ser reabsorvidos pelo organismo, libertando substâncias
que contribuem para a formação de osso novo (materiais aloplásticos como: cerâmicas,
vidros bioactivos, polímeros, hidroxiapatita sintética)
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
2
Os materiais de origem animal, ou xenógenos, são muito utilizados na
medicina dentária. São materiais muito bem documentados e estudados há mais de 3
décadas. Sua osteocondutividade advém da sua estrutura inorgânica, composta
principalmente de Hidroxiapatita (HA), obtida através da remoção de toda proteína
orgânica(Bannister and Powell, 2008).
Esses materiais podem ser das mais diversas origens, sendo as mais utilizadas a
de origem bovina e porcina. Outras origens também incluem: equina, exoesqueleto de
corais, cascas de ovos, entre outros (Schwartz et al., 2008, Crespi et al., 2011, Zecha et
al., 2011, Iezzi et al., 2012).
Uma das vantagens dos materiais xenógenos é a similaridade da sua
composição química com o osso humano, com uma proporção cálcio/fosfato de 1.67,
idêntica ao do osso humano(Kurkcu et al., 2012).
A sua desvantagem advém de questões éticas, religiosas e de saúde, como a
relação controversa do risco de transmissão de doenças, por exemplo (Kim et al., 2013,
Oryan et al., 2014).
Materiais sintéticos, como cerâmicas e vidros bioactivos (BG) têm sido
utilizados em pequenos defeitos ósseos causados por problemas periodontais ou perda
dentária, tendo como desvantagem o facto de não induzirem diferenciação celular, que
traz benefícios na regeneração de defeitos extensos e assegura formação de osso novo.
Outra desvantagem de alguns desses materiais recai sobre suas propriedades, pela falta
de moldabilidade à forma do defeito, tornando a cicatrização ou osteointegração difícil,
o que diminui a resistência do osso (Takechi et al., 1998, Ambard and Mueninghoff,
2006, Ginebra et al., 2006).
Dentro do grupo das cerâmicas, os materiais à base de fosfato de cálcio (CPC)
são materiais extensamente estudados e frequentemente utilizados como enxertos ósseos
pela sua similaridade composicional com o osso natural. Quando o fosfato de cálcio se
transforma em HA, esse material demonstra ótima biocompatibilidade. Além da forma
granular, esses materiais podem ser manipulados em forma de pasta, o que diminui o
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
3
tempo de aplicação e, principalmente, melhora a moldabilidade ao defeito (Takechi et
al., 1998, Ambard and Mueninghoff, 2006, Felix Lanao et al., 2011, Barradas et al.,
2012a, Luneva et al., 2013)
O uso dos CPC para defeitos de maior tamanho restringe-se pela sua falta de
osteoindutividade e, por isso, vários são os estudos nessa área, a fim de suprir essa
necessidade para a obtenção de um material que, no futuro, possa substituir o atual gold
standard dos enxertos ósseos.
Outros materiais podem ser incorporados aos scaffolds de origem sintética ou
xenógena, com o intuito de melhorar suas propriedades osteogênicas. Fatores de
crescimento, conteúdo celular, osso autógeno e elementos terapêuticos são alguns dos
materiais estudados e incorporados a esses materiais com o objetivo de aumentar o
desempenho biológico e melhorar a quantidade e qualidade do osso novo (Russell,
2006, 2007, Matos et al., 2010, Habibovic and Barralet, 2011, Cattalini et al., 2012,
Alghamdi et al., 2014, Manzano-Moreno et al., 2014, Oryan et al., 2014, Ribeiro et al.,
2014).
O interesse pessoal por esse tema surgiu durante estudo internacional na
Radboud Universiteit Medical Center, na Holanda. Nessa experiência tive a
oportunidade de conhecer os diversos projectos em andamento, na área de biomateriais,
e conhecer os passos para o desenvolvimento de pesquisa de novos materiais que
tragam melhorias na qualidade e quantidade do osso, com cada vez mais propriedades
osteogênicas, a fim de diminuir suas desvantagens em relação ao material autógeno.
Com base nessas informações, são propósitos desse trabalho:
- Fazer uma revisão da literatura sobre os diferentes materiais para regeneração
óssea, com ênfase nos materiais de maior utilização em Medicina Dentária;
- Foi objetivo desse trabalho fazer uma revisão sistemática e uma meta-análise
a fim de determinar se há diferenças significativas no percentual médio de volume ósseo
formado quando os materiais aloplásticos são comparados aos materiais xenógenos,
através da inclusão nesse trabalho apenas de estudos que tenham uma análise
histomorfométrica nos seus resultados;
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
4
II. ENXERTOS ÓSSEOS NA MEDICINA DENTÁRIA
A utilização de qualquer material como enxerto ósseo, deve obedecer alguns
requisitos para um ótimo desempenho: 1) fornecimento ilimitado sem comprometer a
área dadora; 2) promover a osteogênese; 3) não apresentar resposta imunológica do
hospedeiro; 4) revascularizar rapidamente; 5) estimular a osteoindução; 6) promover a
osteocondução e 7) ser substituído completamente por osso em quantidade e qualidade
semelhante ao do hospedeiro (Fröhlich et al., 2008, Athanasiou et al., 2010, Oryan et al.,
2014).
Figura 1: Processos para a formação óssea
Vários são os materiais disponíveis para enxertos ósseos e a seleção do material
ideal depende de uma série de fatores, tais como: disponiblidade do material, tamanho
do defeito, tamanho, forma e volume do enxerto, biomecânica, manipulação, custo,
questões éticas, características biológicas e complicações associadas (Oryan et al.,
2014).
Dentre as opções disponíveis na área da regeneração óssea, o gold standard
continua sendo o osso autógeno, pelas suas capacidades osteoindutores e osteogênicas.
Todos os demais materiais – alográficos, xenográficos e biomateriais sintéticos –
possuem limitações, que devem ser levadas em conta, dependendo da sua utilização
(Oryan et al., 2014). Essas categorias serão descritas brevemente abaixo.
•Refere-se a formação e desenvolvimento do tecido ósseo.
•Materiais osteogênicos são derivados ou compostos por tecidos naturais envolvidos no crescimento ou reparação óssea.
OSTEOGÊNESE
•É a capacidade de um material de induzir formação óssea, influenciando a diferenciação ou maturação das células mesenquimais em células formadoras de osso. (osteoprogenitoras osteoblastos)
OSTEOINDUÇÃO
• É a capacidade de um material de guiar a formação do tecido ósseo sobre uma superfície ou dentro de poros.
OSTEOCONDUÇÃO
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Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
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1. MATERIAIS AUTÓGENOS
São os chamados materiais gold standard dos enxertos ósseos, na área da
medicina e medicina dentária. Essa denominação se deve ao facto de esses materiais
possuirem muitos dos requisitos considerados como ótimos para um enxerto ósseo:
biocompatível, não tóxico, osteogênico, osteoindutor e osteocondutor (Matsumoto et al.,
2012, Yazdi et al., 2013).
Tabela 1: Componentes do osso.
(A composição pode variar de espécie para espécie e de osso para osso). Fonte:
(Murugan and Ramakrishna, 2005)
Fase
inorgânica Peso% Fase orgânica Peso%
Hidroxiapatita ~60 Colagêneo ~20
Carbonato ~4 Água ~9
Citrato ~0,9 Proteínas não colagêneas
(osteocalcina, osteopontina,
trombospondina, proteínas
morfogênicas (BMP’s), sialoproteína,
sérum)
~3 Sódio ~0,7
Magnésio ~0,5
Outros (Cl-, F
-, K
+, Sr²
+, Pb²
+,
Zn²+, Cu²
+, Fe²
+)
Outros (Polissacarídeos, lipídeos, citoquinas)
Células primárias do osso
(Osteoblastos, osteócitos, osteoclastos)
Essas vantagens são fundamentais para uma rápida e eficiente regeneração óssea,
principalmente em defeitos considerados de tamanho crítico (>5mm), visto que a
vascularização fica diminuída no centro desses defeitos (Wang and Al-Shammari,
2002, Park et al., 2009, Matsumoto et al., 2012, Yazdi et al., 2013). O tempo de
cicatrização também é dependente do material utilizado, sendo o osso autólogo mais
rapidamente vascularizado e, por isso, mais osteogênico dentre todos os materiais
atualmente disponíveis (Froum et al., 2006, Galindo-Moreno et al., 2008).
É importante ressaltar que a combinação de osso cortical e medular é das mais
vantajosas na área da regeneração óssea, visto que une duas importantes características:
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
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o suporte e a resistência mecânica do osso cortical e a função osteogênica do osso
medular (Galindo-Moreno et al., 2008).
Na medicina dentária, esse tipo de procedimento é utilizado apenas em casos
críticos, como a reconstrução de maxilares, defeitos ósseos congênitos, tumores e
defeitos ósseos maiores que 5mm, devido a quantidade limitada de osso intra-oral e a
necessidade de um procedimento extra para retirar osso de outra área, com necessidade
de internamento, ambiente hospitalar e equipa multidisciplinar (Wang and Al-
Shammari, 2002, Szabo et al., 2005). Com a necessidade de uma cirurgia extra para
retirada de osso autógeno, aumentam os riscos inerentes a qualquer cirurgia: dor,
infecção, cicatrizes, além de custos extras com internamento e equipa multidisciplinar
(Szabo et al., 2005, Vahabi et al., 2012).
O osso autólogo, embora ainda considerado como a melhor opção, tem sido
substituído ao longo dos anos por outros materiais, com a finalidade de diminuir a
morbilidade do paciente, os custos do tratamento e tempo cirúrgico, bem como pós-
operatório.
2. MATERIAIS ALÓGENOS
Os ossos alógenos, apesar de utilizados com certa frequência em tratamentos
regenerativos em algumas áreas da medicina, em medicina dentária não é um dos
materiais de primeira opção. Ainda há alguma controversia relativamente a sua
osteoinductividade, bem como seu risco de rejeição imunológica, incompatibilidade
sanguínea, transmissão de doenças (Yazdi et al., 2013, Oryan et al., 2014).
Materiais alógenos são considerados fonte de colagêneo tipo I e proteínas
morfogênicas (BMPs), que lhes conferem capacidades osteoindutoras. Mas, embora
com origem na espécie humana, possuem diferentes composições genéticas, o que eleva
a polêmica sobre rejeição imunológica, compatibilidade sanguínea e transmissão de
doenças ou células tumorais (Tamimi et al., 2006, Yazdi et al., 2013, Oryan et al.,
2014). Considerado osteoindutor e osteocondutor, não possui propriedades osteogênicas
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Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
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e o seu processamento acaba por diminuir suas características biológicas e mecânicas
(Yazdi et al., 2013, Oryan et al., 2014).
Embora com algumas vantagens similares ao osso autógeno e uma maior
disponibilidade, os materiais alógenos possuem um alto custo de processamento, além
das já mencionadas desvantagens quanto a transmissão de doenças, rejeição
imunológicas e questões religiosas (Oryan et al., 2014).
3. MATERIAIS XENÓGENOS
É um dos materiais mais utilizados pelos médicos dentistas. Sua eficácia é muito
bem documentada em vários estudos comparativos com outros materiais,
principalmente junto ao osso autólogo (Carvalho et al., 2007, Galindo-Moreno et al.,
2008, Lee et al., 2009, Lindgren et al., 2012, Mahesh et al., 2013, Oryan et al., 2014).
Um dos materiais xenógenos com mais publicações e muito conhecido pelos
médicos dentistas é o Bio-Oss®. Obtido a partir da HA bovina, umas das suas principais
características é sua semelhança em composição química com a HA humana. Sua
proporção cálcio/fosfato de 1.67 é idêntica à encontrada no osso humano (Tamimi et al.,
2006, Yazdi et al., 2013).
Materiais de outras origens, como equina, porcina, exoesqueletos de corais e
mesmo cascas de ovos têm sido estudadas e comercializadas (Scarano et al., 2006,
Schwartz et al., 2008, Park et al., 2009, Crespi et al., 2011, Zecha et al., 2011, Iezzi et
al., 2012, Lee et al., 2012, Gunn et al., 2013, Tanuma et al., 2013).
Cada material possui caracteríticas específicas, mas de forma geral, dentre as
vantagens desses materiais, é possível citar: seu baixo custo, grande disponibilidade e
osteocondução (Oryan et al., 2014).
Constituídos integralmente por osso anorgânico, sem conteúdo orgânico ou
celular, alguns materiais, como o Bio-Oss®, são considerados também osteoindutores,
informação que entra em conflito com alguns autores, que consideram que a
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osteoindução acontece quando há material celular, como proteínas morfogênicas,
fatores de crescimento ou algum material vivo na composição do enxerto ósseo (Yazdi
et al., 2013, Oryan et al., 2014).
Por essa característica osteoindutora, os materiais de origem animal têm sido alvo
de polémicas e discussões sobre sua utilização em humanos. Como um material natural,
é possível que mantenha algumas de suas características originais após seu
processamento, como por exemplo, alguma actividade celular que lhes confere a
característica osteoindutora (Lindgren et al., 2012, Kim et al., 2013).
Embora as empresas que comercializam os ossos de origem xenógena garantam
que seus produtos são completamente ausentes de qualquer material orgânico, alguns
cirurgiões plásticos detectaram proteínas, como o colagéneo, no Bio-Oss®, após uma
cirurgia ortognática (Honig et al., 1999). Em outro estudo, foi reportada a reação à
corpos estranhos, que consistia em células multinucleadas encapsuladas dentro de
partículas de osso bovino anorgânico, após uma análise histológica (Bannister and
Powell, 2008). Esses achados contribuem para a polêmica sobre a transmissão de
doenças que pode ocorrer quando da utilização desses materiais. Por mais esporádicos
que esses casos possam acontecer, é importante informar o paciente sobre esse risco e
sobre alternativas.
Se não há componente orgânico nos materiais xenógenos, suas capacidades
osteoindutoras são questionáveis e, embora muitos estudos confirmem suas
características de osseointegração, outros materiais têm sido alvo de estudos, a fim de
ultrapassar as questões éticas e religiosas dos materiais xenógenos, bem como melhorar
as capacidades de manipulação, para facilitar o procedimento para os médicos e
médicos dentistas (Jensen et al., 2006, Poehling et al., 2006, Cordaro et al., 2008, Froum
et al., 2008, Galindo-Moreno et al., 2008, Schwartz et al., 2008, Simunek et al., 2008,
Kim do et al., 2010, Kruse et al., 2011, Iezzi et al., 2012, Kurkcu et al., 2012, Lindgren
et al., 2012, Ezirganli et al., 2013, Lambert et al., 2013, Schmidlin et al., 2013, de Lange
et al., 2014).
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Além das questões acima mencionadas, esses materiais necessitam de uma
manipulação experiente. Como são materiais particulados, eles têm a necessidade da
utilização de uma membrana para manter as partículas estáticas no local do defeito e
evitar que o tecido conectivo invada a área que deve ser remodelada, o que torna o
procedimento mais complicado (Wallace et al., 2005, Zecha et al., 2011, Vahabi et al.,
2012).
4. MATERIAIS SINTÉTICOS
Quando se fala em reparação óssea, duas vias de atuação podem ser
consideradas: a reposição de osso no local do defeito ou a substituição de material para
promover a regeneração óssea. Este último é o papel dos materiais ósseos sintéticos.
Os materiais sintéticos – ou aloplásticos – quando comparados com o método
cirúrgico para obtenção de material autógeno, possuem várias vantagens, tais como:
biocompatibilidade, osteocondução, injectabilidade, moldabilidade, fácil manipulação,
procedimento minimamente invasivo, redução de cicatriz (pois apenas o local afectado é
cirurgicamente tratado e apenas uma cirurgia é necessária), além do risco diminuído de
infecção e outras complicações (Felix Lanao et al., 2011, Wang et al., 2014). Outra
vantagem é sua grande disponibilidade, já que o material pode ser facilmente fabricado
em escala, diferentemente dos materiais autógenos, alógenos ou xenógenos.
A demanda crescente por materiais para reconstrução óssea tem estimulado a
pesquisa na área de biomateriais, a fim de suprir a escassa fonte de osso autógeno e
alógeno disponível (Fröhlich et al., 2008). Vários materiais biocerâmicos têm sido
desenvolvidos como alternativa; e vários estudos – experimentais e clínicos – têm
demonstrado as propriedades osteocondutoras (materiais que facilitam a infiltração pelo
osso que está ao redor do defeito) desses materiais quando utilizados em defeitos ósseos
de médio e pequeno tamanho, aumento da crista óssea para colocação de implantes,
defeitos ósseos por doença periodontal e para elevação do seio maxilar (Barradas et al.,
2012a, Antunes et al., 2013, Bagoff et al., 2013, Canuto et al., 2013, Ezirganli et al.,
2013).
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É importante ressaltar que os biomateriais sintéticos não possuem propriedades
osteoindutoras (com potencial para induzir formação de osso), consideradas ideais para
a formação de osso novo. Por essa razão, a utilização desses materiais ainda traz
algumas desvantagens quando utilizados nos defeitos ósseos de tamanho crítico, o que
estimula a pesquisa constante e a inclusão de outros componentes, na tentativa de
melhorar seu desempenho. Essa área de estudo, chamada bioengenharia de tecidos, se
baseia em elementos-chave, que formam a tríade: 1) scaffold ou material carregador; 2)
componentes biológicos (fatores de crescimento, medicamentos); 3) células.
Figura 2: Princípios da engenharia de tecido.
5. TIPOS DE ENXERTOS ÓSSEOS SINTÉTICOS
Após um estudo comparativo entre os diferentes tipos de enxertos ósseos,
Athanasius (2010) enfatiza que: para decidir qual o material mais apropriado para
determinado procedimento, é necessário um bom entendimento da função biológica
(osteogênese, osteoindução e osteocondução) de cada material. Também se faz
necessário considerar se as condições do hopedeiro (paciente) são estáveis, pois é um
critério essencial para a incorporação de qualquer enxerto ósseo.
Scaffold ou Material
transportador
Células Componentes
biológicos
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Os enxertos ósseos estão evoluindo e passando por inúmeras mudanças e há
muito já se fala em enxertos ósseos sintéticos e substitutos ósseos em detrimento dos
enxertos autólogos, alógenos ou mesmo xenógenos (Tamimi et al., 2006, Thompson et
al., 2006, Vahabi et al., 2012, Yazdi et al., 2013).
Fonte: An Introduction to Biomaterials (Hollinger, 2011)
Os cimentos bioactivos são considerados a nova geração de substitutos ósseos,
pela sua moldabilidade, auto-endurecimento e osteoconductividade. Mas, embora esses
biomateriais já sejam largamente utilizados, ainda necessitam aprimoramento das suas
propriedades (Schmidlin et al., 2013).
Sobre os enxertos ósseos sintéticos, é importante ter em mente que são
scaffolds, ou esqueletos; dão suporte mecânico e servem como substrato onde as células
osteoblásticas ou osteoprogenitoras podem aderir, proliferar e diferenciar-se, para a
formação do novo osso. Também podem ser utilizados como transportadores de outros
materiais, com adição de fatores de crescimento, medicamentos ou misturados a outros
tipos de enxertos ósseos, para aumentar ou melhorar a formação de osso (Hollinger,
2011, Thimm et al., 2013, Oryan et al., 2014).
Seleção do Material
- Biocompatibilidade
- Biodegradável - Estabilidade térmica (>37°C)
- Estabilidade de degradação do material
Avaliação de osteocompatibilidade
in-vitro
- Células osteoblástica ou osteoprogenitoras
- Viabilidade celular - Adesão, proliferação, maturação celular
Caracterização e fabricação do
Scaffold
- Nano ou microestruturado - Porosidade
- Resistência
Avaliação do Scaffold in-vitro
- Osteoconductividade - Osteoinductividade
- Osteogeneses - Osteointegração
Figura 3: Passos envolvidos no desenho, fabrico e caracterização de scaffolds
biodegradáveis para aplicações na área da engenharia de tecidos ósseos.
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Os biomateriais mais estudados, entre os enxertos ósseos sintéticos, são as
biocerâmicas e os cimentos à base de fosfato de cálcio, os vidros biactivos e os
polímeros (Hile et al., 2006, Yuan et al., 2006, Galindo-Moreno et al., 2008, Schwartz
et al., 2008, Crespi et al., 2009, Kucukkolbasi et al., 2009, Yamauchi et al., 2010,
Almasri and Altalibi, 2011, Barradas et al., 2012a, Barradas et al., 2012d, Vahabi et al.,
2012, Yazdi et al., 2013, Alghamdi et al., 2014, Wang et al., 2014).
5.1. Biocerâmicas
As biocerâmicas são vastamente estudadas na área da medicina e medicina
dentária, com o intuito de melhorar seu desempenho e utilização na reparação de
fraturas e defeitos ósseos. Dentros dos quatro tipos de biocerâmicas estudadas, são
possíveis de encontrar:
Figura 4: Tipos de biocerâmicas.
Adaptado de (Hench, 1991, Hench, 2015).
Esses quatro tipos de biocerâmicas permitem diferentes respostas do organismo,
bem como diferentes formas de biointeração. O desenvolvimento desses materiais,
segundo Hench (1991), está centrado principalmente em algumas complicações que as
biocerâmicas apresentam quanto a:
•biocerâmica densa, sem poros, praticamente inerte. (Exemplo: Alumina)
TIPO I
•biocerâmica densa, mas com porosidade que permite crescimento ósseo e fixação mecânica às estruturas. Aumenta a interface osso-implante. (Exemplo: Alumina porosa ou HA na superfície de metais)
TIPO II
•biocerâmicas ou biovidros densos, que se unem quimicamente ao osso. (Exemplos: Biovidros e HA)
TIPO III
•biocerâmicas ou biovidros densos, porosos ou não, com capacidade de reabsorção lenta para ser substituído por osso novo. (Exemplos: HA, TCP, Sufato de cálcio, outros sais de fosfato de cálcio.)
TIPO IV
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Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
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1) Resistência mecânica e estabilidade da interface durante o período entre a
degradação do material e a formação de osso novo;
2) Taxa de reabsorção e remodelação óssea compatíveis, que pode variar de
material para material e de organismo para organismo. Alguns materiais
dissolvem rápido demais ou demasiado lento;
Entre os materiais biocerâmicos mais estudados nos últimos anos, estão os vidros
bioactivos e os cimentos a base de fosfato de cálcio, como a HA e o fosfato tricálcico
(TCP).
5.1.1. Cimentos a base de Fosfato de Cálcio
Os materiais à base de fosfato de cálcio (CP) podem ser encontrados em forma
de grânulos ou blocos e são produzidos por sinterização (Habraken et al., 2007). Entre
os diferentes tipos de CPCs, estão incluídos: hidroxiapatita (HA), fosfato tricálcico (α-
TCP e β-TCP), fosfato de cálcio bifásico (BCP), fosfato de cálcio amorfo (ACP),
sulfato de cálcio (CS), entre outros (Froum et al., 2008, Simunek et al., 2008, Vahabi et
al., 2012, Goff et al., 2013, Yazdi et al., 2013). Esses materiais, além de biocompatíveis,
são fáceis de manipular, pois podem ser misturados com líquido para formar uma pasta
moldável, como é o caso dos cimentos de fosfato de cálcio (CPC) (Schmidlin et al.,
2013).
Os CPCs possuem várias vantagens, entre elas, são materiais: biativos, de
fabricação em larga escala, de fácil manipulação, possuem injectabilidade para se
adequar a defeitos ósseos de formas irregulares, além de não possuirem os riscos
inerentes aos enxertos autógenos e alógenos, como morbidade do local dador e risco de
infecção. Além disso, sua biocompatibilidade e proximidade com a composição do osso
tornam os CPCs bons candidatos para o uso na regeneração óssea (Felix Lanao et al.,
2011, Schmidlin et al., 2013).
Os materiais à base de CP têm sido utilizados desde a década de 80, nas áreas
da medicina dentária e ortopedia e, nos dias atuais, estão disponíveis comercialmente
nas mais variadas composições, como demonstrado na tabela 2.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
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Tabela 2: Marcas comerciais, composição e mecanismos de ação descritos pelos
fabricantes.
Marca Comercial Composição Mecanismos de ação afirmados pelos fabricantes
BonePlast® Sulfato de Cálcio com/sem
grânulos de HA/CC Osteocondução; Reabsorvível
Conduit® 100% β-TCP Osteocondução; Reabsorvível
OpteMx ™ HA/TCP bifásico (combinação) Osteocondução; reabsorvível;
osteogênico e limitada osteoindução quando misturado com osso medular
Integra Mozaik™ 80% β-TCP, 20% colagéneo tipo I Osteocondução; Reabsorvível
MasterGraft ™ Fosfato de cálcio bifásico (15% HA,
85% β-TCP) Osteocondução; Reabsorvível
NovaBone® Silicato bioactivo Osteocondução; Reabsorvíve;
Osteoestimulação
Vitoss® 100% β -TCP / 80% β-TCP +20%
colagéneo / 70% β-TCP, 20% colagéneo, 10% vidro bioactivo
Osteocondução; Reabsorvível; Osteoestimulação; osteogênico e
limitada osteoindução quando misturado com osso medular
Calceon® 6 Sulfato de cálcio Osteocondução; Reabsorvível; ChroNOS® β-TCP Osteocondução; Reabsorvível;
Norian® SRS® Fosfato de cálcio Osteocondução; Reabsorvível; Celplex® β-TCP Osteocondução; Reabsorvível; MIIG X3 Sulfato de cálcio Osteocondução; Reabsorvível;
Osteoset® Sulfato de cálcio Osteocondução; Reabsorvível;
Pro Dense® 75% sulfato de cálcio, 25% fosfato
de cálcio Osteocondução; Reabsorvível;
Pro-STIM® 50% sulfato de cálcio, 10% fosfato
de cálcio, 40% osso bovino desmineralizado
Osteocondução; Reabsorvível; Osteoindução
CopiOS® Bone Fosfato de cálcio dibásico e
colagéneo tipo 1
Osteocondução; reabsorvível; Cicatrização acelerada vs autólogo;
osteogênico e limitada osteoindução quando misturado com osso medular
Cerasorb® 100% β-TCP Reabsorvível;
Straumann Bone Ceramic®
BCP (HA/TCP) Reabsorvível;
EasyGraft™ crystal BCP (60% HA / 40% β-TCP ) Reabsorvível; osteoregenerativo
EasyGraft™ classic β-TCP fase pura (>99%) Reabsorvível; osteoregenerativo
ENGIpore® HA cerâmica sintética Osteocondução
Apaceram® HA cerâmica sintética Osteocondução
Ostim® HA de fase pura Osteocondução; Reabsorvível;
Ceros® TCP 100% β-TCP Reabsorvível; osteocondução
Calciresorb® 96% β-TCP, 4% HA Reabsorvível; osteocondução
Fisiograft® HA e polímero (polietileno glicol -
PEG) Parcialmente reabsorvível;
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Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
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Entre os CPCs, há dois principais grupos: os de brushita que reagem com a
água e tem um tempo de endurecimento mais curto e os de apatita que possuem um
tempo de endurecimento maior. A apatita é formada a partir de fosfato tetracálcio
(TTCP) ou α-TCP, enquanto brushita é um subproduto do β-TCP ou fosfato monocálcio
monohidratado (MCPM). A diferença entre esses dois subprodutos deriva do fato dos
cimentos que formam brushita absorverem mais água na sua reação de mistura e
endurecimento, enquanto a apatita absorve pouca ou nenhuma água. Os de brushita
reagem e endurecem muito mais rápido que os de apatita, por essa razão – e para
satisfazer os requisitos clínicos necessários de aplicação do cimento durante a cirurgia –
o tempo de endurecimento dos materiais com subproduto brushita deve ser aumentado,
enquanto o tempo de endurecimento dos de apatita deve ser reduzido (Felix Lanao et al.,
2011). Por absorver mais água, os cimentos que se transformam em brushita possuem
menor resistência à tensão, compressão e cisalhamento (Hofmann et al., 2009, Roy et
al., 2012).
i. Hidroxiapatita
A Hidroxiapatita (HA) é um dos sais provenientes dos CPCs. Sua composição
(Ca10(PO4)6(OH)2) possui uma grande similitude com a parte mineral do osso e, por essa
razão, tem sido vastamente documentado pela sua capacidade de promover crescimento
ósseo através do seu mecanismo osteocondutor, sem causar toxicidade local ou
sistêmica, inflamação ou reação imunológica (Poehling et al., 2006, Park et al., 2009,
Tosta et al., 2013). Todas essas vantagens tornam esse material de grande utilidade na
área da reparação óssea na medicina dentária, como no tratamento de defeitos
periodontais, aumento da crista alveolar e elevação de seio maxilar (Szabo et al., 2005,
Schwarz et al., 2009, Iezzi et al., 2012, Nevins et al., 2013, Tosta et al., 2013).
Na era da nanotecnologia, HA nanopartículas - que possuem grãos com
tamanho inferior a 100nm, em pelo menos uma direção - possuem maior atividade de
superfície e uma estrutura ultrafina, muito similar ao mineral encontrado nos tecidos
duros, o que estimula a sua utilização na área da regeneração óssea, pois além das
semelhanças químicas com a fase mineral do osso, também possui excelentes
propriedades mecânicas (Strietzel et al., 2007, Sadat-Shojai et al., 2013).
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Outra vantagem desse material, mostrada em vários estudos, seria sua afinidade
com certas moléculas osteogênicas e anti-reabsorção, que podem ser usadas para criar
reservatórios para fatores de crescimento, antibióticos ou medicamento para inibição da
atividade osteoclástica (Poehling et al., 2006, Schwarz et al., 2009, Kim et al., 2012,
Oryan et al., 2014).
ii. Beta-fosfato tricálcico
Um dos materiais da família dos CPCs, o beta-fosfato tricálcico (β-TCP), é
sinterizado à temperatura inferior ~1125°C e tem como vantagem sua estabilidade
termodinâmica em ambiente biológico e em temperatura ambiente. Apesar de uma
solubilidade parecida ao seu similar, alpha-fosfato tricálcico, sua degradabilidade é mais
rápida por que sua forma tardia hidrolisa parcial ou completamente para HA (Bodde et
al., 2007). Apesar da sua similaridade com o mineral existente no osso, os materiais à
base de CPCs como o β-TCP, não possuem boa deformação elástica e plástica e, por
isso, quebram com facilidade, tornando os procedimentos clínicos que necessitam de
uma estrutura que suporte peso impossível de serem realizados com esse material, até o
momento (Bodde et al., 2007, Lambert et al., 2013).
iii. Alpha-fosfato tricálcico
O alpha-fosfato tricálcico vem ganhando grande atenção na área de
biomateriais como material cru, por suas propriedades como injectabilidade e
biodegradação. Esse material é preparado aquecendo seus precursores (β-TCP ou FCA
ou ainda uma combinação desses materiais) a temperaturas à volta de ~1125°C e
mantém-se estável quando resfriado a temperatura ambiente (Carrodeguas and De Aza,
2011). Apesar de terem similar composição química, α e β TCP possuem diferenças
consideraveis em sua estrutura, densidade e solubilidade, que determinam suas
características biológicas e aplicações clínicas específicas. Sendo o α-TCP mais solúvel
e reativo que o β-TCP, o seu pó ultrafino é o mais usado na preparação de cimentos para
reparação óssea, para melhorar a moldabilidade e injectabilidade do cimento
(Carrodeguas and De Aza, 2011).
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5.1.2. Sulfato de Cálcio
Também conhecido com gesso de Paris, o Sulfato de cálcio hemihidradado
(CaSo4 ½ H²O) (CSH) é usado desde meados de 1920 como preenchimento ósseo. O
crescente estudo com esse material, nos dias atuais, é devido à sua biodegradabilidade,
biocompatibilidade e injectabilidade. Alguns estudos apontam também sua capacidade
para formação de osso novo (Scarano et al., 2006, Sindhura Reddy et al., 2014, Sony et
al., 2015).
Mirzayan et al. (2001) cita que o sulfato de cálcio não é muito utilizado na
atualidade devido a sua inferior osteocondutividade e rápida absorção. Mas apesar
disso, esse material tem voltado a fazer parte dos estudos na área de biomateriais.
As propriedades de dissolução desse material têm sido utilizadas no estudo e
desenvolvimento de materiais transportadores de moléculas que melhorem a quantidade
ou qualidade óssea ou como transportador de medicamentos, como antibióticos (Goff et
al., 2013). Por ser rapidamente absorvido, a forma granular é mais utilizada quando se
busca um aumento desse tempo de degradação, visto que é reabsorvido mais lentamente
que o cimento (Scarano et al., 2006).
5.1.3. Vidros bioactivos
Os vidros bioativos (BG) são um grupo de materiais sintéticos à base de silica,
cálcio e óxido dissódico. Como os íões de cálcio e silicato são progressivamente
libertados do material, estes interagem com as células ao redor e, assim, tem
propriedades para se ligar ao osso (Matsumoto et al., 2012). Possuem propriedades
únicas quando comparados com outras cerâmicas reabsorvíveis - como HA e TCP -
como a formação de uma camada amorfa em sua superfície onde proteínas, colagêneo,
fibrina e fatores de crescimento se conectam. Essa superfície contribui para o processo
de reconstrução do osso, por ser quimica e estruturalmente equivalente a fase de
mineralização óssea (Matsumoto et al., 2012). Dependendo da sua composição química,
os BG diferem quanto a sua bioatividade e reabsorção. In-vivo, esse material mostrou
boa osteocondutividade e parece promover crescimento de osso novo em sua superfície.
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Também demonstrou equilíbro entre a formação de osso intramedular e a reabsorção do
material (Valimaki and Aro, 2006, Schwartz et al., 2008, Granito et al., 2011).
Alguns estudos demonstram pouca ou nenhuma reação inflamatória, pouca
reação a corpo estranho ou encapsulamento fibroso do material quando vidros bioativos
são utilizados (Scarano et al., 2006, Matsumoto et al., 2012).
Por suas propriedades osteocondutoras, composição e resultados in-vitro e in-
vivo, os BG têm sido um grupo de constante estudo para utilização como substituto
ósseo. Mas, assim como outros materiais sintéticos, os vidros bioactivos também não
possuem excelentes propriedades mecânicas, assim precisam de mais estudos e esforços
nesse sentido (Scarano et al., 2006, Matsumoto et al., 2012).
5.2. Polímeros
Os estudos que envolvem polímeros têm como base a busca por materiais que
possam servir de suporte e mantenedor de espaço pelo período necessário para formação
do osso novo e, após esse período, possam ser degradados e eliminados pelo organismo
hospedeiro (Zaffe et al., 2005). Os materiais mais estudados atualmente são os
polímeros a base de ácido glicólico e ácido láctico, também conhecido como PLGA e
PLA, respectivamente. Esses polímeros podem ser degradados facilmente pelo
organismo, mas a falta de resistência mecânica, bem como a pouca osteocondutividade
fazem esse material pouco apropriado para ser usado sozinho como scaffold (Zaffe et
al., 2005). Sua degradabilidade é uma grande vantagem e, por isso, esse material tem
sido incorporado a materiais à base de CPC ou BG, com o intuito de melhorar a
manipulação desses materiais, bem como a injectabilidade (Felix Lanao et al., 2011,
Hoekstra et al., 2013). Esses polímeros também têm sido utilizados para melhorar as
propriedades osteogênicas de outros materiais, além de serem bastante estudados como
transportadores de moléculas, como fatores de crescimento ou medicamentos
(Oortgiesen et al., 2013).
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6. APLICAÇÕES CLÍNICAS
Na medicina dentária, a utilização dos materiais aloplásticos para reparação
óssea tem ganhado cada vez mais espaço, principalmente na área da cirurgia e
periodontia. Os cimentos ósseos tem ganhado notória atenção devido as suas qualidades
de injectabilidade e moldabilidade, onde há vários estudos comparativos que sugerem
que seu uso traz vantagens em relação a outros materiais também sintéticos (Scarano et
al., 2006, Cordaro et al., 2008, Simunek et al., 2008, Iezzi et al., 2012, Pettinicchio et
al., 2012).
i. Cirurgia e Periodontia
Entre as cirurgias, na área da medicina dentária, onde o uso de materiais
aloplásticos tem ganhado espaço estão as de elevação do seio maxilar, defeitos
periodontais e aumento da crista óssea. A maioria desses procedimentos tem como
finalidade melhorar a quantidade e qualidade do osso para a inserção de implantes
dentários (Thompson et al., 2006, Tosta et al., 2013).
A reabilitação com implantes pode ser um problema se houver insuficiente
quantidade de osso ou se esse osso não for de qualidade. Quando há falta de osso -
reabsorções ou defeitos ósseos - é difícil conseguir a estabilidade primária necessária
para a colocação do implante e sua osteointegração (Scarano et al., 2006, Ghanaati et
al., 2014). Também pode ser difícil conseguir essa estabilidade primária na região
próxima dos seios maxilares, onde a quantidade de osso esponjoso é maior que de osso
cortical (Szabo et al., 2005, Lindgren et al., 2012).
O uso de material sintético como enxerto ósseo para elevação do seio maxilar
tem sido bastante documentada e estudos apontam que alguns materiais tem
demonstrado boa degradação e integração óssea em humanos, a partir dos 3(três) meses
de implantação, não sendo evidenciadas diferenças significativas quando da colocação
do implante após 3 ou 6 meses do aumento ósseo (Ghanaati et al., 2014).
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
20
Como em toda cirurgia, a escolha do material deve ser feita com base nas
características do defeito, sua forma, seu tamanho e sua localização, bem como o tipo de
intervenção e as características do material. Sobre o tempo necessário para a integração
do material e osteointegração ainda não há consenso, pois esse tempo é dependente do
tipo de material, da quantidade que não é degradada na totalidade e da forma como o
implante será colocado, dependendo da força de torque e da estabilidade primária do
implante (Wang and Al-Shammari, 2002, Park et al., 2009).
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
21
III. DESENVOLVIMENTO – META-ANÁLISE
1. MATERIAIS E MÉTODOS
Para esse trabalho de meta-análise, foi efectuada uma pesquisa sistemática nas
bases de dados PUBMED e EMBASE. A se tratar de uma revisão sistemática, houve a
necessidade de uma padronização e clareza em todos os aspectos da revisão. Para
formulação da research question foi utilizado o processo PICO (Participants,
Interventions, Comparisons and Outcomes), o qual tem utilização padronizada em
revisões sitemáticas, com base nos componentes da pesquisa (SC).
Utilizando-se do processo PICO, foram identificados os seguintes componentes de
pesquisa:
P - SC1 – População (todas as pesquisas envolvendo qualquer espécie animal)
I - SC2 – Substitutos ósseos de origem animal e sintético
C - SC3 – Estudos comparativos
O - SC4 – Formação óssea (%)
Para o componente P(SC1) não houve qualquer restrição quando ao animal
utilizado, porém qualquer resultado in vitro foi descartado. Nos componentes I(SC2) e
C(SC3), foram identificados os Medical Subject Headings (MeSH) terms presentes na
PUBMED, os quais englobam terminologias e sinônimos relacionados ao assunto em
questão. O componente O(SC4) não foi incluído na pesquisa, pois muitos
resumos/abstracts não contem a descrição de como os dados foram analisados e,
incluindo tal componente haveria um risco de estudos relevantes serem perdidos.
É importante salientar que, pelo facto dos termos MESH serem adicionados por
uma pessoa/autor, existe sempre a chance de um artigo não estar anexado em seu
referido assunto, por este motivo, nesta pesquisa foram adicionados termos livres,
relacionados aos assuntos em questão e que, invariavelmente, aparecem tanto no título
quanto resumo.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
22
Para a formulação da pesquisa no EMBASE foram, inicialmente, utilizados os
mesmo termos da Pubmed, mas como a base de dados EMBASE possui termos
indexados de forma diferente, a pesquisa foi adaptada e os termos foram selecionados
conforme sua descrição científica. As pesquisas foram realizadas com as fórmulas
descritas de seguida:
PUBMED: ((((Bone Substitutes[Mesh] OR tricalcium phosphate[Supplementary
Concept] OR beta-tricalcium phosphate[Supplementary Concept] or alpha-
tricalcium phosphate[Supplementary Concept] OR bone cement[tiab] OR Bio-
oss[tiab] OR calcium phosphate cement[tiab] OR Synthetic Bone[tiab] OR
Xenograft Bone[tiab]OR Bioactive Glass[tiab])) AND (comparison[tiab] or
(Comparative Study [Publication Type])) AND "last 10 years"[PDat])) AND
(histomor*[tiab] OR new bone[tiab] or bone formation[tiab])
EMBASE: (exp bone graft/ or *calcium phosphate/ or exp bone allograft/ or exp
synthetic bone graft/ or bone cement.ti,ab. or bio-oss.ti,ab. or calcium phosphate
cement.ti,ab. or synthetic bone.ti,ab. or xenograft bone.ti,ab. or bioactive
glass.ti,ab.) and (exp comparative study/ or comparison.ti,ab.) and (histomor* or
new bone or bone formation).ti,ab.
A pesquisa nas bases de dados Pubmed e EMBASE ocorreu em 14 de março de
2015. A partir das fórmulas referenciadas acima, foi possível encontrar 189 artigos na
base de dados PUBMED e 100 no EMBASE, que foram analisados com base em alguns
critérios de exclusão, conforme descrito abaixo:
- Após a união da base de dados e remoção de artigos duplicados, esse estudo
sinalizou 225 artigos para análise;
- Os 225 artigos potencialmente relevantes, foram importados para o software
EROS (Early Review Organizing Software®), (figura 5 e 6) e analisados por 2 revisores
independentes (KR e WC), com base em alguns critérios que são descritos de seguida:
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
23
Figura 5: Imagem do ecran do software EROS, de seleção e inclusão dos
artigos para a meta-análise.
1) Para a análise de título e resumo, foi definido como critério de exclusão a
necessidade de ter pelo menos 1 (um) material aloplástico e 1 (um) material
xenográfico, sendo excluídos os artigos que fizessem apenas comparações entre
aloplásticos, aloplásticos e autógenos e/ou alógenos, xenógenos e autógenos e/ou
alógenos. Com esse critério foram incluídos para análise de texto integral 37 artigos
(figura 6);
2) Dos 37 artigos incluídos para análise integral, foi definido como critério de
inclusão apenas artigos que tivessem análise histomorfométrica sobre o volume ósseo
formado no experimento. Apenas 27 artigos continham análise histomorfométrica.
3) Os artigos que não continham volume ósseo em percentual ou dados que
fossem passíveis de utilização para o cálculo em percentual foram excluídos dessa meta-
análise. Nesse critério foram excluídos 4 artigos (figura 6).
Ao final da análise completa dos artigos, 23 foram incluídos nesse estudo, para
revisão sistemática e meta-análise dos dados histomorfométricos de cada material
comparado (figura 6).
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
24
Figura 6: Fluxograma da meta-análise
189 artigos identificados
através de pesquisa PUBMED
Artigos excluídos por dupla ou tripla ocorrência (43);A
nális
eEl
egib
ilida
de
Artigos excluídos por não conter pelo menos, 1 material
aloplástico e 1 material xenógeno na análise comparativa
(143);
Artigos excluídos por conterem outros materiais
alopláticos (implantes, membranas) (45);
Artigos excluídos por não conter análise
histomorfométrica (10);
Artigos excluídos por não conter análise
histomorfométrica em percentual (4);
Incl
usão
37 artigos analisados na íntegra
23 artigos incluidos no estudo comparativo (quantitativo-meta-
análise)
Iden
tifi
caçã
o
225 potenciais artigos relevantes
289 artigos identificados como potencialmente relevantes
100 artigos identificados através de
pesquisa Embase
23 artigos incluidos na revisão sistemática (meta-análise quantitativa )
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
25
Tabela 3: Características dos estudos incluídos nessa revisão sistemática e meta-análise
Ano Autor Modelo Defeito Aloplástico n= Xenógeno n= Tempo de
observação (semanas)
Aloplásticos % Formação
óssea
Desvio padrão
Xenógeno % formação
óssea
Desvio padrão
2013 Lambert (A) coelhos elevação seio
maxilar Β-TCP 3 ABBM 3 24 67,40% 3,20% 49,20% 4,50%
2013 Lambert (B) coelhos elevação seio
maxilar BCP 3 ABBM 3 24 57,00% 4,40% 49,20% 4,50%
2013 Yazdi (A) guineapig calvaria BCP (gel) 12 ABBM (Bio-Oss®) 12 8 66,96% 4,74% 57,28% 4,51% 2012 Vahabi (A) cães Alveolar ridge Β-TCP 5 ABBM (Bio-Oss®) 5 6 44,93% 8,81% 40,60% 9,15% 2012 Vahabi (B) cães Alveolar ridge Β-TCP +MSC 5 ABBM (Bio-Oss®) 5 6 46,38% 13,49% 40,60% 9,15%
2012 Kurkcu humanos elevação seio
maxilar Β-TCP 10 ABBM 13 26 21,09% 2,86% 30,13% 3,45%
2012 Lindgren humanos elevação seio
maxilar BCP
(Straumann®) 9 ABBM (Bio-Oss®) 9 144 28,60% 14,30% 31,70% 18,00%
2012 Lee coelhos calvária HA pure 8 EHA (eggshell) 8 8 38,62% 17,42% 41,99% 8,44%
2011 Iezzi (A) humanos elevação seio
maxilar BCP (MBCP) 12 P.H.A (Algipore) 12 24 30,50% 3,40% 33,20% 1,20%
2011 Iezzi (B) humanos elevação seio
maxilar BCP (MBCP) 12
PB (porcine-Apatos®)
12 24 30,50% 3,40% 31,80% 2,90%
2011 Iezzi (C) humanos elevação seio
maxilar BCP (MBCP) 12 ABBM (Bio-Oss®) 12 24 30,50% 3,40% 32,90% 0,50%
2011 Iezzi (D) humanos elevação seio
maxilar BCP (MBCP) 12 C.C (Biocoral) 12 24 30,50% 3,40% 28,10% 3,90%
2011 Schmidlin (A) coelhos calvária Β-TCP
(easygraft®) 12 ABBM (Bio-Oss®) 12 16 18,22% 5,81% 33,74% 7,77%
2011 Schmidlin (B) coelhos calvária BCP (easygraft
crystal®) 12 ABBM (Bio-Oss®) 12 16 22,40% 5,54% 33,74% 7,77%
2011 Crespi humanos alvéolo dentário MHA (Sintlife®) 15 PB (Porcine) 15 16 36,50% 2,60% 38,00% 16,20%
2010 Kruse coelhos calvária HA/silica oxide
base 6 ABBM(Bio-Oss®) 6 4 21,20% 5,32% 17,47% 6,42%
2010 Souza coelhos elevação seio
maxilar Β-TCP
(Cerasorb®) 5 ABBM (Bio-Oss®) 5 8 4,76% 3,52% 5,20% 4,80%
2010 Pettinicchio (A) humanos elevação seio
maxilar HA (Engipore®) 5 ABBM (Bio-Oss®) 5 24 38,50% 4,50% 38,00% 2,10%
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
26
Tabela 3: Características dos estudos incluídos nessa revisão sistemática e meta-análise (continuação)
Ano Autor Modelo Defeito Aloplástico n= Xenógeno n= Tempo de
observação (semanas)
Aloplásticos % Formação
óssea
Desvio padrão
Xenógeno %
formação óssea
Desvio padrão
2010 Pettinicchio (B) humanos elevação seio
maxilar HA (Engipore®) 5 P-15 (+synth pep) 5 24 38,50% 4,50% 28,20% 1,00%
2010 Kim cães elevação seio
maxilar HA (Apaceram®) 15 ABBM (Bio-Oss®) 15 16 37,64% 13,07% 15,27% 6,25%
2009 Busenlechner
(A) minipigs calvaria HA (Ostim®) 10 ABBM (Bio-Oss®) 10 12 53,30% 6,60% 38,00% 13,30%
2008 Froum humanos elevação seio
maxilar BCP 10 ABBM (Bio-Oss®) 11 28 28,40% 23,80% 22,30% 6,40%
2008 Simunek humanos elevação seio
maxilar Β-TCP
(Cerasorb®) 10 ABBM (Bio-Oss®) 10 36 21,40% 8,10% 34,20% 13,10%
2008 Cordaro humanos elevação seio
maxilar BCP
(Straumann®) 25 ABBM (Bio-Oss®) 22 44 21,60% 10,00% 19,80% 7,90%
2008 Busenlechner
(B) minipigs calvária HA (Ostim®) 10 ABBM (Bio-Oss®) 10 12 23,30% 18,30% 38,40% 13,30%
2008 Jafarian (A) cães mandíbula BCP +MSC 4 ABBM (Bio-Oss®)
+MSC 4 6 65,78% 4,94% 50,31% 6,97%
2008 Jafarian (B) cães mandíbula BCP 4 ABBM (Bio-Oss®) 4 6 44,90% 13,45% 36,84% 8,73%
2007 Carvalho (A) cães úmero HA (small particles)
4 ABBM (small
particles) 4 12 37,50% 5,25% 50,59% 8,42%
2007 Carvalho (B) cães úmero HA (large particles)
4 ABBM (Large
paticles) 4 12 25,34% 5,16% 35,71% 5,05%
2006 Jensen minipigs mandíbula Β-TCP (Ceros TCP) 12 ABBM (Bio-Oss®) 12 8 57,40% 5,30% 41,60% 4,70% 2006 Poehling (A) ratos calvária Β-TCP (rhGDF-5) 8 ABBM (Bio-Oss®) 8 6 51,10% 5,20% 10,10% 5,80%
2006 Poehling (B) ratos calvária Β-TCP (rhGDF-5) 8 ABBM (Bio-Oss®
collagen) 8 6 51,10% 5,20% 3,70% 3,10%
2006 Poehling (C ) ratos calvária Β-TCP (rhGDF-5) 8 ABBM (PepGen) 8 6 51,10% 5,20% 11,60% 6,50%
2006 Poehling (D) ratos calvária Β-TCP
(Calciresorb) 6 ABBM (Bio-Oss®) 8 6 10,20% 2,90% 10,10% 5,80%
2006 Poehling (E) ratos calvária Β-TCP
(Calciresorb) 6
ABBM (Bio-Oss® collagen)
8 6 10,20% 2,90% 3,70% 3,10%
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: sintéticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
27
Tabela 3: Características dos estudos incluídos nessa revisão sistemática e meta-análise (final)
Ano Autor Modelo Defeito Aloplástico n= Xenógeno n= Tempo de
observação (semanas)
Aloplásticos % Formação
óssea
Desvio padrão
Xenógeno %
formação óssea
Desvio padrão
2006 Poehling (F) ratos calvária Β-TCP
(Calciresorb) 6 ABBM (PepGen) 8 6 10,20% 2,90% 11,60% 6,50%
2006 Poehling (G) ratos calvária Β-TCP (Cerasorb) 6 ABBM (Bio-Oss®) 8 6 11,80% 3,30% 10,10% 5,80%
2006 Poehling (H) ratos calvária Β-TCP (Cerasorb) 6 ABBM (Bio-Oss®
collagen) 8 6 11,80% 3,30% 3,70% 3,10%
2006 Poehling (I) ratos calvária Β-TCP (Cerasorb) 6 ABBM (PepGen) 8 6 11,80% 3,30% 11,60% 6,50%
2006 Scarano (A) humanos elevação seio
maxilar Bioactive Glass 16 Calcium Carbonate 16 24 31,00% 1,90% 39,00% 3,10%
2006 Scarano (B) humanos elevação seio
maxilar Bioactive Glass 16 ABBM (Bio-Oss®) 16 24 31,00% 1,90% 39,00% 1,60%
2006 Scarano (C ) humanos elevação seio
maxilar Bioactive Glass 16 ABBM (PepGen) 16 24 31,00% 1,90% 37,00% 2,30%
2006 Scarano(D) humanos elevação seio
maxilar Polymer
(fisiograft) 16 Calcium Carbonate 16 24 33,00% 2,10% 39,00% 3,10%
2006 Scarano(E) humanos elevação seio
maxilar Polymer
(fisiograft) 16 ABBM (Bio-Oss®) 16 24 33,00% 2,10% 39,00% 1,60%
2006 Scarano (F) humanos elevação seio
maxilar Polymer
(fisiograft) 16 ABBM (PepGen) 16 24 33,00% 2,10% 37,00% 2,30%
2006 Scarano (G) humanos elevação seio
maxilar Calcium Sulphate 16 Calcium Carbonate 16 24 38,00% 3,20% 39,00% 3,10%
2006 Scarano (H) humanos elevação seio
maxilar Calcium Sulphate 16 ABBM (Bio-Oss®) 16 24 38,00% 3,20% 39,00% 1,60%
2006 Scarano (I) humanos elevação seio
maxilar Calcium Sulphate 16 ABBM (PepGen) 16 24 38,00% 3,20% 37,00% 2,30%
2006 Scarano (J) humanos elevação seio
maxilar HA pure 16 Calcium Carbonate 16 24 32,00% 2,50% 39,00% 3,10%
2006 Scarano (K) humanos elevação seio
maxilar HA pure 16 ABBM (Bio-Oss®) 16 24 32,00% 2,50% 39,00% 1,60%
2006 Scarano (L) humanos elevação seio
maxilar HA pure 16 ABBM (PepGen) 16 24 32,00% 2,50% 37,00% 2,30%
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
28
1.2 Análise de dados
Todos os cálculos e gráficos foram realizados por utilização do software
REVMAN 5.3 (The Nordic Cochrane Centre, Copenhagen, Denmark). De cada estudo,
comparou-se a percentagem média de volume ósseo formado com o material sintético e
com o xenógeno. A análise foi realizada através de diferenças médias standardizadas
considerando intervalos de confiança a 95% (IC 95%) e o método de efeitos aleatórios.
A heterogeneidade estatística entre estudos foi avaliada através do índice de
inconsistência I2
(Higgins et al., 2003). Uma forma de categorização dessa
inconsistência pode não ser totalmente apropriada em todas as circunstâncias, mas
atribui-se aos ajetivos baixo, moderado e elevado a valores de I2
acima de 25%, 50% e
75%, respectivamente. A análise de tendências (Bias) foi realizada a partir da
Colaboração Cochrane (anexo 1) e através do diagrama funnel plot apenas para o caso
da análise global de todos os estudos incluídos na meta-análise.
1.3 Publicações
Nesse estudo foram identificadas 23 publicações para análise e discussão. No
gráfico 1 é possível verificar o percentual de artigos publicados e o fator de impacto de
cada revista.
Gráfico 1: Percentual de artigos identificados nesse estudo, por revista. Fator de
Impacto (F.I) por revista, nos últimos 5 anos. Fonte: Journal citation reports®
(ThomsonReuters)
Biomaterials (F.I. 7.365); 4%
Clin. Oral Invest.; (F.I. 2.233) ; 4%
Clinical Oral Implants Research (F.I. 3.930) ;
35%
Implant Dentistry; (F.I. 1.505) ; 4%
J. Periodontol (F.I. 2.488) .; 4%
Journal of Oral Implantology; (F.I.
0.977) ; 9%
Oral and Maxillofacial Surgery; (F.I. 1.684) ;4%
Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod; (F.I. 1.997) 4%
The International Journal of Oral &
Maxillofacial Implants (F.I. 3.101); 22%
The International Journal of Periodontics
& Restorative Dentistry; (F.I. 1.702)
4%
Chang Gung Med J; 4%
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
29
2. RESULTADOS
A presente meta-análise considerou 23 artigos para avaliação, após a aplicação de
todos os critérios relacionados. Esses artigos foram inseridos no software REVMAN®
para a obtenção da resposta global (gráficos forest plot e funnel plot de peso e
significância dos estudos).
A meta-análise permitiu incluir e analisar o grupo total de publicações (Gráfico 2)
e explorar também os diferentes efeitos sobre os subgrupos. Foi possível analisar os
resultados independentemente do modelo de estudo utilizado, tipo de material ou tipo de
defeito. No processo de meta-análise atribui-se um peso diferente para cada estudo,
conforme o grau de precisão de cada resultado (visível no Gráfico 2 forest plot,). Os
estudos que apresentam menor desvio padrão são considerados mais precisos e com um
peso maior na meta-análise. A partir da análise global destes estudos foi possível
concluir que existe uma diferença significativa entre os materiais aloplásticos em
comparação aos materiais xenógeno, indicando que há diferenças significativas em
favor dos materiais aloplásticos (P=0.04) (Gráfico 2). A interpretação desta diferença é
de que, independentemente da espécie animal usada e local onde o material foi
colocado, os materiais aloplásticos apresentam uma percentagem média
significativamente superior em 3% de volume ósseo formado em comparação aos
xenógenos.
Quando as publicações/estudos foram subdivididas em categorias conforme a
espécie (tipo de animal) e material utilizado (resultados apresentados de seguida) foram
possíveis análises sobre potenciais motivos para as diferenças. É essa a análise que se
pretende valorizar, em detrimento da global, e que será explorada de seguida.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
30
Gráfico 2: Forest plot com resposta global para todos os estudos (início)
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
31
Gráfico 2: Forest plot com resposta global para todos os estudos (final)
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
32
2.1 Subgrupos: Tipo de modelo de estudo
A divisão por subgrupos com modelos animais mostrou que foram encontradas
diferenças significativas quando utilizados estudos com ratos (gráficos 3 e 4) e
minipigs/guineapigs (gráficos 5 e 6).
Como o rato é o animal habitualmente usado em primeiro lugar em pesquisas in-
vivo, os materiais analisados, nos três primeiros estudos de Poehling (gráfico 3), foram
experimentais (com incorporação de fatores de crescimento sintéticos) e mostraram uma
excelente formação óssea. O gráfico 3, referente ao subgrupo que utilizou ratos, mostra
que globalmente se obteve uma diferença significativa na formação de osso novo
quando utilizou materiais aloplásticos em comparação com os materiais xenógenos
(P<0,01), com os materiais aloplásticos apresentando uma percentagem média
significativamente superior em 16% (IC95%: 3%-28%) de volume ósseo formado em
comparação aos xenógenos. Em relação aos minipigs/guineapigs os materiais com
melhor formação óssea foram o BCP (Biomatlante®), numa formulação em gel e β-
TCP (Ceros®), como mostra o gráfico 5. Globalmente (gráfico 6), os estudos com esta
espécie mostram que os materiais aloplásticos apresentam uma percentagem média
significativamente superior (P=0,03) em 9% (IC95%: 1%-17%) de volume ósseo
formado em comparação com os xenógenos.
A análise dos estudos nos subgrupos animais coelhos (gráfico 8) e cães (gráfico
10), mostraram não existir diferenças significativas em relação à formação de osso
(P=0,98 e P=0,43, respectivamente) entre os materiais aloplásticos e xenógenos
utilizados. No subgrupo de estudos em Humanos (gráfico 11 e 12), o estudo de Scarano
teve o maior peso desse grupo e testou ABBM (Bio-Oss®,PepGen®) e CC (Biocoral®)
versus polímero (Fisiograft®), BG (Bioglass®) e sulfato de cálcio. A análise global no
subgrupo que utilizou humanos nos seus estudos (gráfico 12) demonstrou diferença
significativa para os materiais xenógenos (P<0,001), ou seja, que os materiais
xenógenos apresentam uma percentagem média significativamente superior em 3%
(IC95%: 2%-5%) de volume ósseo formado em comparação com os aloplásticos.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
33
Author Alloplast Xenograft
Poehling (A) Β-TCP (rhGDF-5) ABBM (Bio-Oss®) Poehling (B) Β-TCP (rhGDF-5) ABBM (Bio-Oss® collagen) Poehling (C ) Β-TCP (rhGDF-5) ABBM (PepGen) Poehling (D) Β-TCP (Calciresorb) ABBM (Bio-Oss®) Poehling (E) Β-TCP (Calciresorb) ABBM (Bio-Oss® collagen)
Author Alloplast Xenograft Poehling (F) Β-TCP (Calciresorb) ABBM (PepGen) Poehling (G) Β-TCP (Cerasorb) ABBM (Bio-Oss®) Poehling (H) Β-TCP (Cerasorb) ABBM (Bio-Oss® collagen) Poehling (I) Β-TCP (Cerasorb) ABBM (PepGen)
Gráfico 3: Média e desvio padrão da % de volume ósseo obtido com materiais aloplásticos e xenógenos, subgrupo: ratos.
Gráfico 4: Forest plot para o subgrupo: ratos.
0%
20%
40%
60%
Poehling (A) Poehling (B) Poehling (C ) Poehling (D) Poehling (E) Poehling (F) Poehling (G) Poehling (H) Poehling (I)
Modelo de estudo: Ratos Alloplast Xeno
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
34
Author Alloplast Xenograft
Yazdi (A) MBCP (gel) ABBM (Bio-Oss®) Busenlechner (2009) HA (Ostim) ABBM (Bio-Oss®) Busenlechner (2008) HA (Ostim) ABBM (Bio-Oss®)
Jensen Β-TCP (Ceros®TCP) ABBM (Bio-Oss®)
Gráfico 5: Média e desvio padrão da % de volume ósseo obtido com aloplásticos e xenógenos, subgrupo: minipigs/guineapigs.
Gráfico 6: Forest plot para o subgrupo: minipigs/guineapigs.
0%
20%
40%
60%
80%
Yazdi (A) Busenlechner (2009) Busenlechner (2008) Jensen
Modelo de estudo: Minipigs/Guineapigs Alloplast Xeno
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
35
Author Alloplast Xenograft
Lambert (A) Β-TCP ABBM Lambert (B) BCP ABBM
Lee et. Al HA pure EHA (eggshell) Schmidlin (A) Β-TCP (easygraft) ABBM (Bio-Oss®)
Author Alloplast Xenograft Schmidlin (B) BCP (easygraft crystal) ABBM (Bio-Oss®)
Kruse et. Al HA/silica oxide base
(Nanobone®) ABBM (Bio-Oss®)
Souza, L Β-TCP (Cerasorb) ABBM (Bio-Oss®)
Gráfico 7: Média e desvio padrão da % de volume ósseo obtido com aloplásticos e xenógenos, subgrupo: coelhos.
Gráfico 8: Forest plot do subgrupo: coelhos.
0%
20%
40%
60%
80%
Lambert (A) Lambert (B) Lee et. Al Schmidlin (A) Schmidlin (B) Kruse et. Al Souza, L
Modelo de estudo: Coelhos Alloplast Xeno
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
36
Author Alloplast Xenograft
Vahabi (A) ΒCP + MSC ABBM (Bio-Oss®) Vahabi (B) ΒCP (Kasios) ABBM (Bio-Oss®)
Kim HÁ (Apaceram) ABBM (Bio-Oss®) Jafarian (A) BCP +MSC ABBM (Bio-Oss®) +MSC
Author Alloplast Xenograft Jafarian (B) BCP ABBM (Bio-Oss®)
Carvalho (A) HA (Small particles) ABBM (small particles) Carvalho (B) HÁ (Large particles) ABBM (Large paticles)
Gráfico 9: Média e desvio padrão da % de volume ósseo obtido com aloplásticos e xenógenos, subgrupo: cães.
Gráfico 10: Forest plot do subgrupo: cães
0%
20%
40%
60%
80%
Vahabi (A) Vahabi (B) Kim, D.K. Jafarian (A) Jafarian (B) Carvalho (A) Carvalho (B)
Modelo de estudo: Cães Alloplast Xeno
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
37
Author Alloplast Xenograft Kurkcu et. Al Β-TCP ABBM (Anorganic Bovine-derived) HA Lindgren, C BCP (Strauman) ABBM (Bio-Oss®)
Iezzi (A) BCP (MBCP) P.H.A (Algipore) Iezzi (B) BCP (MBCP) PB (porcine-Apatos) Iezzi (C ) BCP (MBCP) ABBM (Bio-Oss®) Iezzi (D ) BCP (MBCP) C.C (Biocoral) Crespi, R MHA (SintLife®) PB (Tecnoss®))
Pettinicchio (A) HA (Engipore) ABBM (Bio-Oss®) Pettinicchio (B) HA (Engipore) P-15 (+synth pep)
Froum et. Al BCP ABBM (Bio-Oss®) Simunek et. Al Β-TCP (cerasorb) ABBM (Bio-Oss®)
Cordaro, L BCP (Strauman) ABBM (Bio-Oss®)
Author Alloplast Xenograft Scarano, A (A) Bioactive Glass Calcium Carbonate Scarano, A (B) Bioactive Glass ABBM (Bio-Oss®) Scarano, A (C ) Bioactive Glass ABBM (PepGen) Scarano, A (D) Polymer (fisiograft) Calcium Carbonate Scarano, A (E) Polymer (fisiograft) ABBM (Bio-Oss®) Scarano, A (F) Polymer (fisiograft) ABBM (PepGen) Scarano, A (G) Calcium Sulphate Calcium Carbonate Scarano, A (H) Calcium Sulphate ABBM (Bio-Oss®) Scarano, A (I) Calcium Sulphate ABBM (PepGen) Scarano, A (J) HA Calcium Carbonate Scarano, A (K) HA ABBM (Bio-Oss®) Scarano, A (L) HA ABBM (PepGen)
Gráfico 11: Média e desvio padrão da % de volume ósseo obtido com aloplásticos e xenógenos, subgrupo: humanos.
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Modelo de estudo: Humanos Alloplast Xeno
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
38
Gráfico 12: Forest plot do subgrupo: humanos.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
39
2.2 Subgrupos: Tipo de material analisado
Outro critério de análise escolhido foi a comparação do Bio-Oss® – que foi o
material xenógeno mais utilizado nos artigos utilizados nessa meta-análise – com os
demais materiais sintéticos.
É possível ver diferenças significativas (P=0,03) entre os materiais sintéticos e o
Bio-Oss® (gráfico 13), com os materiais aloplásticos a apresentarem uma percentagem
média significativamente superior em 5% (95%CI: 0%-9%) de volume ósseo formado
em comparação com o Bio-Oss®. Esse resultado é afetado pelo artigo de Poehling
(2006), que acrescentou fatores de crescimento ao material sintético, obtendo um
resultado muito acima dos outros estudos incluídos nessa meta-análise, com um risco
de viés de resultado que influencia o total global. A comparação com o Bio-Oss®
versus HA não mostrou diferenças significativas (P=0,44) de volume ósseo formado
com esses materiais (gráfico 14), bem como também não foram demonstradas
diferenças significativas (P=0,39) de volume ósseo formado entre o Bio-Oss® e BCP
(gráfico 15) ou no subgrupo de estudos que comparou os resultados de volume ósseo
formado (P=0,10) entre Bio-Oss® e β-TCP (gráfico 16).
Com esses resultados, é possível perceber que, estatisticamente, os materiais
sintéticos – ou aloplásticos – não diferem significamente quanto ao volume ósseo
formado quando comparado com os materiais xenógenos.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
40
Gráfico 13: Forest plot do subgrupo: xenógeno (Bio-Oss®) versus Aloplásticos (todos)
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
41
Gráfico 14: Forest plot do subgrupo: xenógeno (Bio-Oss®) versus aloplástico (HA).
Gráfico 15: Forest plot do subgrupo: xenógeno (Bio-Oss®) versus aloplástico (BCP).
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
42
Gráfico 16: Forest plot do subgrupo: xenógeno (Bio-Oss®) vs aloplástico (Β-TCP).
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
43
3. DISCUSSÃO
Existem muitos materiais para reparação óssea disponíveis no mercado e a escolha
do médico dentista deve ser baseada em múltiplos fatores, que incluem: viabilidade do
tecido, bem como o tamanho, forma e volume do defeito ((Kasahara et al., 2010, Oryan
et al., 2014).
Muitos estudos foram publicados sobre os mais variados tipos de materiais, mas
ainda não é consenso entre os médicos dentistas sobre qual a melhor opção. O que é
consenso nessa área é a utilização do osso autólogo sempre que possível, visto a
comprovada e superior osteoinductividade e osteogênese desse material. Muitos estudos
comprovam sua melhor eficácia na regeneração dos tecidos ósseos quando comparado
com outros materiais (Szabo et al., 2005, Scarano et al., 2006, Laino et al., 2014).
Na medicina dentária, a utilização de osso autólogo fica restrita a casos muito
específicos, devido ao seu complicado procedimento, técnica invasiva, necessidade de
ambiente hospitalar e equipa multidisciplinar, para além do custo (Oryan et al., 2014).
Entre os materiais mais utilizados na medicina dentária, estão os materiais de origem
xenógena e os materiais aloplásticos. Muitos são os artigos publicados sobre as
vantagens de cada grupo, bem como suas comprovadas biocompatibilidade e
osteoconductividade (Scarano et al., 2006, Iezzi et al., 2012).
O uso da meta-análise permitiu incluir e analisar as diferentes publicações e
explorar os efeitos variáveis sobre os diferentes subgrupos. Para uma comparação mais
fiável, todos os estudos deveriam ser realizados de maneira similiar, para que os
resultados pudessem ser combinados com maior rigor. As publicações, em sua maioria,
demonstram grande variabilidade na forma de desenvolver seus estudos e isso tem
influência direta no resultado obtido. O modelo animal escolhido, sexo, tipo de defeito,
condições cirúrgicas, tempo de cicatrização, material escolhido, a forma como o
material é manipulado ou aplicado são algumas das variáveis que dificultam a análise
comparativa (Song et al., 2001, Glasziou and Sanders, 2002).
Apesar de experimentos in vivo seguirem critérios e protocolos, não há uma
unicidade de metodologia, pelo que os estudos são propensos a viéses, seja pela
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
44
diferença na seleção da amostragem, na alocação das amostras, na aferição das variáveis
analisadas ou na leitura dos resultados (gráfico 17). O risco de viés pode ser avaliado,
com a ajuda da Colaboração Cochrane (anexo 1), que é uma ferramenta desenvolvida
por um grupo específico de especialistas para identificar as variáveis em cada estudo
incluído na meta-análise. Pela análise desenvolvida pelo autor dessa meta-análise
(anexo 2), com base nos critérios Cochrane, verifica-se que a maior parte das
publicações incluídas ocultam informações relevantes, contribuindo para um risco de
viés (gráfico 17: unclear e high risk).
Gráfico 17: Colaboração Cochrane para avaliação do risco de viés (Bias) dos artigos
selecionados para essa meta-análise.
A análise do risco de viés associado a meta-análises é importante, na medida que a
utilização de um gráfico funnel plot pode mostrar as assimetrias existentes (de Carvalho
et al., 2013). O funnel plot é baseado no facto de a precisão em estimar o efeito de um
tratamento cresce conforme o tamanho da amostra também cresce (apresenta-se o
tamanho do efeito no eixo das abcissas (X) e o tamanho da amostra no eixo das
ordenadas (Y)). Os resultados de pequenos grupos de estudo são mostrados mais
próximos à larga base do funil, com o seu afunilamento em direção aos estudos com
maior amostragem (Egger et al., 1997).
O gráfico 18 mostra que os estudos incluídos não apresentam, em geral,
assimetrias, e que de entre os estudos selecionados há estudos com efeitos positivos (à
direita) e negativos (à esquerda) que apresentam dimensão (n) equivalente e
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
45
relativamente pequena, e um pequeno enviezamento. Apenas três estudos apresentam
grande enviezamento e é possível visualizar o efeito positivo notório (assinalados com
um circulo). Esses três estudos referem-se ao artigo em que foram utilizados ratos como
modelo animal e que testou um cimento carregado com fatores de crescimento, que
obteve um percentual de volume ósseo formado bem acima dos demais resultados, tanto
na mesma experiência, como comparado com os resultados dos outros artigos incluídos
nessa meta-análise.
Gráfico 18: Funnel plot de todos os 23 estudos incluídos na meta-análise
Numa tentativa de avaliar se os estudos incluídos na análise são consistentes,
calcula-se um teste estatístico de heterogeneidade, com o qual se pretende determinar se
há diferenças genuínas entre os resultados dos vários estudos usados (heterogeneidade),
ou se a variação de resultados encontrados se deve unicamente a efeitos
aleatórios/chance (homogeneidade). Utilizou-se a medida I2, índice de inconsistência,
para avaliar a consistência entre estudos da meta-análise (Higgins et al., 2003) e
verificou-se sempre elevada inconsistência, uma vez que os valores viariavam de 97%
para a meta-análise global, 99% no subgrupo dos ratos, 85% no subgrupo dos
minipigs/guineapigs, 93% para coelhos, 90% para cães e 91% para humanos, para além
de pelo menos 89% nas várias comparações entre materiais usados. Assim, uma meta-
análise deve considerar as implicações clínicas do grau de inconsistência entre estudos,
sendo que a interpretação de um determinado grau de inconsistência entre estudos deve
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
46
diferir de acordo com o facto de as estimativas de cada estudo mostrar um efeito na
mesma direção ou em opostas.
Para levar em consideração a heterogeneicidade dos estudos, foi utilizado um
modelo de efeito aleatório/randômico na meta-análise. O objetivo desse modelo de
efeito aleatório consiste em considerar um peso diferente para cada média de uma
distribuição, visto que cada publicação possui suas diferenças incomparáveis. Com isso,
é possível incluir todos os estudos, mesmo os considerados de baixa importância. Dessa
forma, o objetivo é encontrar a média do efeito de um determinado grupo de estudos,
sem que o resultado médio final seja influenciado pelas variáveis (Borenstein et al.,
2009).
O foco dessa meta-análise foi a percentagem de formação óssea resultante dos
estudos realizados entre dois grupos de materiais para regeneração óssea com
características distintas. Na área clínica da medicina dentária, tanto os materiais de
origem xenógena quanto os aloplásticos são bastante utilizados, sendo o xenógeno a
primeira escolha entre grande parte dos médicos dentistas. Essa escolha baseia-se nas
diversas publicações ao longo de mais de 30 anos de comercialização desse tipo de
material e com base nas próprias experiências ao longo dos anos, através dos resultados
obtidos com os próprios pacientes.
Essa meta-análise comparou o grupo total de publicações analisadas, conforme
gráfico 2 , e analisou a tendência dos resultados obtidos com a percentagem de volume
ósseo formado entre os dois tipos de materiais: sintéticos e xenógenos.
3.1. Análise por subgrupo
A utilização de modelos animais é considerada um passo importante nos testes,
antes da utilização em humanos. Na seleção do modelo animal alguns fatores devem ser
levados em consideração, tais como: a possiblidade de observar várias amostras em um
menor espaço de tempo, a disponibilidade da amostra, os custos para adquirir e cuidar
dos animais, a aceitabilidade da sociedade, o tempo de vida necessário para a duração
de um estudo, a facilidade para manter o animal sobre vigilância e controlo, o custo
baixo de manutenção, a facilidade de manusear o animal, a resistência à infecção e
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
47
doenças, a uniformidade inter-animal e características análogas ao ser humano (Pearce
et al., 2007).
Para o estudo de materiais para regeneração óssea é necessário um entendimento
sobre cada espécime animal e características específicas do osso como: microestrutura e
composição do osso, as propriedades de formação e remodelação óssea e outras
características que devem ser similares ao osso humano, tanto quanto possível (Pearce
et al., 2007). As características mais importantes, segundo Pearce (2007), deveriam ser
– quando comparadas ao osso humano: macroestrutura, microestrutura, composição do
osso e remodelação óssea.
É possível verificar a similaridade entre o osso humano e a maioria dos animais
utilizados como modelo experimental na tabela 4:
Tabela 4: Comparação entre o osso humano e animal: quatro atributos.
Extraído de: (Pearce et al., 2007)
Cão Cabra/Ovelha Porco Coelho Rato
Macroestrutura ++ +++ ++ + +
Microestrutura ++ + ++ + +
Composição óssea +++ ++ +++ ++ +
Remodelação óssea ++ ++ +++ + +
Legendas: + pouco similar; ++ moderadamente similar; +++ muito similar
É importante ressaltar que nenhuma espécie preenche todos os requisitos
necessários para um modelo ideal, porque cada animal tem suas vantagens e
desvantagens na sua aproximação com as propriedades mecânicas e fisiológicas do ser
humano. Parâmetros internacionais estabelecem que as espécies mais indicadas para
utilização em testes com materiais para regeneração óssea são os cães, ovelhas, cabras,
porcos e coelhos (Pearce et al., 2007).
Nos estudos in-vivo, os ratos são os mais utilizados pela sua biocompatibilidade.
O uso de ratos é muito comum entre os grupos de pesquisa devido ao baixo custo,
facilidade de manusear, grande disponibilidade e um bom sistema imunológico (Turner,
2001).
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
48
Embora os ratos sejam modelos animais muito utilizados, são significativamente
diferentes do osso humano em muitos níveis. Como resultado, a regeneração resultante
da implantação de biomateriais pode dificilmente ser usada como pressuposto de
comportamento semelhante em seres humanos (Pearce et al., 2007). Apenas um estudo
(gráficos 3 e 4) englobado nessa revisão sistemática utilizou ratos como modelo animal
(Poehling et al., 2006).
Os coelhos também são animais muito utilizados na pesquisa médica. Assim
como os ratos, sua grande desvantagem é em relação ao seu tamanho, que não permite a
implantação de muitos materiais no mesmo modelo (Pearce et al., 2007). A estrutura
óssea do coelho também difere do osso humano, porém, como vantagem é possível citar
a maturação óssea em até seis meses após o seu nascimento, uma mudança esquelética
rápida, bem como rápido turnover ósseo. Essas condições permitem resultados em
menor espaço de tempo, nos testes in-vivo. (Pearce et al., 2007). Nessa revisão
sistemática foram cinco os estudos que utilizaram coelhos (gráficos 7 e 8) como modelo
animal (De Souza Nunes et al., 2010, Kruse et al., 2011, Lee et al., 2012, Lambert et al.,
2013, Schmidlin et al., 2013). Em termos de composição óssea, os modelos animais que
mais se assemelham ao humano, anatômica e fisiologicamente, são os cães e os porcos.
Os porcos possuem grande semelhança ao osso humano, mas como o porco aumenta seu
tamanho com o tempo, isso dificulta o controlo e manuseamento do animal (Pearce et
al., 2007). Nenhum estudo nessa meta-análise utilizou porcos nos seus experimentos.
Os cães são os animais que mais possuem semelhanças com o osso humano em
termos de: composição, fração de água e fração orgânica, fração inorgânica volátil e
fração de cinzas. Também possuem resistência mecânica similar, principalmente na
região maxilofacial, apesar do osso canino ter essa capacidade aumentada (Pearce et al.,
2007). Nesse estudo foram englobados quatro publicações (gráficos 9 e 10) que
utilizaram modelo animal canino. (Carvalho et al., 2007, Jafarian et al., 2008, Kim do et
al., 2010, Vahabi et al., 2012)
Os estudos clínicos em humanos estão no topo da pirâmide da pesquisa médica,
pois são os mais complexos e caros, porém fornecem uma resposta mais fiável. Para se
chegar aos testes em humanos, o material deve ter sido testado ao longo de vários anos
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
49
em outros modelos animais, o que faz com que tecnologias recentemente descobertas
ainda não possam ser testadas nesse grupo. Esta meta-análise englobou nove
publicações (gráficos 11 e 12) com estudos feitos em humanos, sendo os estudos mais
recentes incluídos de 2012 (Scarano et al., 2006, Cordaro et al., 2008, Froum et al.,
2008, Simunek et al., 2008, Crespi et al., 2011, Iezzi et al., 2012, Kurkcu et al., 2012,
Lindgren et al., 2012, Pettinicchio et al., 2012)
3.1.1. Subgrupo: Ratos
No caso do subgrupo que envolveu experimentos em ratos (gráfico 3) foi possível
detectar uma maior regeneração óssea quando utilizado material sintético, com
incorporação de fatores de crescimento, na reparação do defeito ósseo. Essa
subcategoria englobou um estudo, com 60 espécimes estudados no grupo dos materiais
sintéticos e 72 espécimes no grupo dos materiais xenógenos. (Poehling et al., 2006)
Tabela 5: Artigos incluídos no subgrupo ratos
Autor Ano Modelo Defeito Aloplástico
n= Xenógeno
n= Tempo
(semanas)
Poehling (A) 2006 ratos calvária 8 8 6 Poehling (B) 2006 ratos calvária 8 8 6 Poehling (C ) 2006 ratos calvária 8 8 6 Poehling (D) 2006 ratos calvária 6 8 6 Poehling (E) 2006 ratos calvária 6 8 6 Poehling (F) 2006 ratos calvária 6 8 6 Poehling (G) 2006 ratos calvária 6 8 6 Poehling (H) 2006 ratos calvária 6 8 6 Poehling (I) 2006 ratos calvária 6 8 6
TOTAL: 60 72
Apenas um material de cada grupo foi analisado: β-TCP de duas marcas
comerciais (Cerasorb® e Calciresorb®) - com a incorporação de fatores de crecimento
em um dos materiais, a fim de testar melhorias na formação de osso. No grupo dos
sintéticos ABBM de duas marcas comerciais distintas (Bio-Oss® e PepGen®) foram
utilizados. Foi possível verificar nesse subgrupo que os materiais sintéticos conseguem
produzir um melhor resultado, em ratos, do que os materiais xenógenos utilizados.
O estudo de Poehling (A,B,C), analisou o material experimental (MD05), com
incorporação de fator de crescimento humano recombinante (rhGDF-5, que demonstrou
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
50
uma remodelação óssea muito superior, quando comparado com o Bio-Oss® ou
PepGen®. Conforme o estudo, o MD05 foi completamente osteointegrado, com sinais
de avançada degradação do material após o período de 6 semanas. Os materiais
xenógenos apresentaram um limitado crescimento ósseo comparado com os dois
materiais sintéticos analisados nesse estudo – com e sem rhGDF-5 - com crescimento
restrito às margens do defeito ósseo.
3.1.2. Subgrupo: Minipigs/Guineapigs
O subgrupo que realizou os estudos em minipigs e/ou guineapigs (gráficos 5 e 6)
englobou quatro publicações e 44 espécimes em cada grupo de materiais.
Tabela 6: Artigos incluídos no subgrupo minipigs/guineapigs
Autor Ano Modelo Defeito Aloplástico
n= Xenógeno
n= Tempo
(semanas) Jensen 2006 minipigs mandíbula 12 12 8
Busenlechner (2008)
2008 minipigs calvária 10 10 12
Busenlechner (2009)
2009 minipigs calvária 10 10 12
Yazdi (A) 2013 guineapig calvária 12 12 8 TOTAL: 44 44
Foram analisados três diferentes materiais no grupo dos sintéticos (HA (Ostim®),
β-TCP (Ceros®) e MBCP (Biomantle®). O grupo xenógeno teve apenas um material
utilizado, o Bio-Oss®. (Jensen et al., 2006, Busenlechner et al., 2008, Busenlechner et
al., 2009, Yazdi et al., 2013)
O estudo de Jensen (2006) utilizou β-TCP (Ceros®) e Bio-Oss® e foi observado
menos material residual de β-TCP, após oito semanas, comparado ao Bio-Oss®. Na
área com β-TCP foi identidicada uma camada de tecido conectivo, com presença de
células macrófagas. Na junção entre o β-TCP e o novo osso formado, foram observados
sinais de dissolução do β-TCP ao invés de reabsorção directa. Também foi observado
maior formação de osso com β-TCP (gráfico 5) do que com o material xenógeno, após
as 8 semanas de investigação. Bio-Oss® foi quase completamente incorporado ao osso,
o que aumenta a densidade óssea, com melhor suporte biológico. Não foi observada
redução ou reabsorção do material xenógeno, mas sim a sua incorporação ao novo osso,
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
51
o que sugere que as células osteoclásticas encontradas no local fizeram mais o papel de
limpeza da superfície das partículas para futura osteointegração do material xenógeno.
Ao contrário do Bio-Oss®, Ceros® demonstrou reabsorção em todas as etapas
analisadas e maior formação óssea. Células osteoclásticas não foram encontradas ao
longo do material, mas em áreas próximas, com a função da fagocitar as partículas
dissolvidas. Com isso, a degradação do β-TCP parece ter duas componentes, de
dissolução e reabsorção.
O estudo de Busenlechner (2008) identificou maior formação óssea com o
material xenógeno (gráfico 5, Busenlechner B). Esse estudo foi conduzido utilizando
hemiesferas de titânio para mimetizar um defeito de apenas uma parede, com menor
vascularização e potencial osteogênico. Foi encontrada uma grande discrepância nos
resultados, conforme o desvio padrão descrito. Bio-Oss® particulado teve uma maior
estabilidade quando fixado através das hemiesferas, o que pode ter influenciado a maior
osteoconductividade.
Já em outro estudo do mesmo autor, em 2009, foram analisadas três áreas
diferentes do defeito. Foram analisados um material a base de HA (Ostim®) e Bio-
Oss® (gráfico 5, Busenlechner A). A maior concentração de osso formado foi
encontrada próxima da parede óssea do defeito (defeito de três paredes), com ambos os
materiais. Ostim® demonstrou grande formação óssea próxima à parede do defeito,
com menos material visualizado quando comparado ao Bio-Oss®, na mesma região.
Essa área de intensa formação óssea, próxima da parede óssea do defeito, com
vascularização intensa também demonstra a osteoconductividade do material sintético,
visto o grau de formação óssea distinta entre ambos os materiais. Quanto mais longe da
parede óssea, mais foi possível verificar a osteoconductividade dos materiais. Ostim®
promoveu maior formação óssea próxima ao defeito e numa área até 3 mm do defeito.
Bio-Oss® promoveu menos formação próxima à parede do defeito e em até 3 mm da
área do defeito, mas foi possível observar formação óssea para além de 5mm do defeito,
o que confirma sua osteocondução. O estudo de Busenlechner (2009) testou um método
quantitativo diferente para analisar a formação do volume ósseo, baseado em uma
análise bi-dimensional, enquanto outros estudos analisam a formação de osso em 3
dimensões, através de Micro-Tomografia Computadorizada (µCT).
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
52
No estudo mais recente em guineapigs, de Yazdi (2013), foi utilizado um material
a base de HA e β-TCP (MBCP), com uma fase transportadora polimérica, que o torna
um gel de melhor manipulação e mantém o material estável no local do defeito. Foi
observado nesse estudo que com MBCP (gráfico 5), a formação óssea estava distribuída
por todo o defeito e não apenas nas margens. O osso formou-se em todo o defeito, no
trajeto do material. Foi observado, também, sinais de reabsorção do material, com
presença de osteóides. Não foi observado significante reação inflamatória, tanto para o
MBCP como para o Bio-Oss®. Nesse estudo foi observada ótima angiogênese e
osteogênese no MBCP, tanto na superfície do defeito quanto em profundidade. Esse
material demonstrou melhor osteoconductividade comparado com o Bio-Oss®. Isso
pode ter sido causado, conforme cita o estudo, pela estabilidade do MBCP em Gel,
comparado com as partículas soltas do Bio-Oss®. Mesmo com o Bio-Oss®
estabilizado, a remoção de partículas do local foi inevitável. Como observado no estudo,
essa instabilidade do material no local do defeito pode inibir a formação de osso e levar
a formação de tecido fibroso durante a cicatrização. Esse estudo não utilizou membrana
para recobrir o Bio-Oss®.
3.1.3. Subgrupo: Coelhos
Quando analisado o subgrupo coelhos (gráficos 7 e 8), cinco estudos foram
identificados. Os melhores resultados foram obtidos com material sintético, quando
utilizado para elevação do seio maxilar desses animais.
Tabela 7: Artigos incluídos no subgrupo coelhos
Autor Ano Modelo Defeito Aloplástico
n= Xenógeno
n= Tempo
(semanas)
Souza 2010 coelhos seio maxilar 5 5 8
Kruse 2010 coelhos calvária 6 6 4
Schmidlin (A) 2011 coelhos Craniotomia 12 12 16
Schmidlin (B) 2011 coelhos Craniotomia 12 12 16 Lee 2012 coelhos calvária 8 8 8
Lambert (A) 2013 coelhos seio maxilar 3 3 24
Lambert (B) 2013 coelhos seio maxiar 3 3 24
TOTAL: 49 49
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
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Esse subgrupo englobou 49 espécimes em cada grupo de materiais (aloplásticos e
xenógenos) (De Souza Nunes et al., 2010, Kruse et al., 2011, Lee et al., 2012, Lambert
et al., 2013, Schmidlin et al., 2013). Foram quatro materiais sintéticos diferentes
analisados (β-TCP, BCP, HA e HA/silica oxide base) e dois materiais xenógenos
(ABBM e e-HA, material à base de casca de ovo) e os resultados foram similares nesse
grupo para ambos os materiais sintético e xenógeno.
Com o estudo de Souza (2010), a comparação entre β-TCP (Cerasorb®) e ABBM
(Bio-Oss®) mostrou similar formação de osso entre esses materiais após 60 dias de
experimento, bem como material residual em ambos os casos. A percentagem de tecido
mole encontrada foi significativamente maior no grupo β-TCP após 60 dias (gráfico 7).
Embora a expressão angiogênica tenha sido similar para ambos os materiais, o ABBM
permitiu maior diferenciação osteoblástica que o material sintético.
O estudo de Kruse (2010) utilizou HA sintético com óxido de sílica (Nanobone®)
e demonstrou similar reparação óssea quando comparado com um material xenógeno
(Bio-Oss®), em calvária de coelhos. As diferenças estatísticas não foram significativas
nesse estudo. Isso indica a similar capacidade de regeneração óssea desses materiais.
O estudo de Schmidlin (2011) utilizou β-TCP e BCP no grupo dos materiais
sintéticos e os comparou com o ABBM (Bio-Oss®). Esse estudo constatou a
superioridade do material xenógeno na formação óssea, em coelhos (gráfico 7). Apesar
da boa formação óssea conseguida pelo BCP, as diferenças não foram significativas na
comparação. Após 16 semanas, a totalidade do material β-TCP foi reabsorvido e a
maior degradação do material foi encontrada na periferia do defeito, nas partículas
envolvidas em osso novo. O BCP não demonstrou degradabilidade após as 16 semanas.
O ABBM mostrou a maior degradação de material no tecido regenerado. Esse estudo foi
realizado sem a colocação do periósseo ou membrana, para cobrir os materiais.
No estudo conduzido por Lee (2012) foi utilizado um material à base de casca de
ovo, que demonstrou superioridade quando comparado a HA (gráfico 7). Foi encontrada
uma organizada ilha lamelar onde o e-HA foi utilizado, além de menor percentagem de
material residual, com diferença estatística significativa em relação a HA (P=.005). Esse
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
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estudo mostrou uma média menor na percentagem de osso formado com a utilização da
HA. Mas o desvio padrão aumentado mostrou que o estudo obteve resultados similares
ao material xenógeno e, em alguns casos, inclusive ultrapassando a formação óssea.
O estudo mais recente em coelhos, de Lambert (2013), demonstrou que, após 6
meses de observação, os materiais sintéticos obtiveram maior percentual de formação
óssea comparado com o ABBM (gráfico 7). Não foram encontradas células
multinucleadas no tecido gerado pelo ABBM e apenas o osso lamelar ficou em íntimo
contacto com as partículas do material, com união de osso e partículas. Não foi
encontrada actividade osteoblástica ou células osteóides. Apenas o osso trabecular
estava coberto com uma fina camada unicelular. Já o β-TCP não era mais visível após
os seis meses de estudo, o que é sugerido como quase completa reabsorção. Comparado
com os estudos anteriores, é possível perceber que a reabsorção desse material é
dependente do tempo de observação (De Souza Nunes et al., 2010, Schmidlin et al.,
2013). O osso trabecular, com o β-TCP, continuava espesso e interconectado e o espaço
medular estava preenchido por células do tecido conectivo, vasos e alguns adipócitos. A
actividade osteoblástica era baixa e também não foi encontrado células osteoblásticas ou
osteóides. Enquanto a reabsorção do β-TCP ocorreu quase na sua totalidade, o BCP
ainda permanecia com partículas visíveis. No caso do BCP, o osso trabecular foi
encontrado longe das partículas do material, entre tecido mole fibroso. Actividade
osteoblástica e tecido osteóide foi encontrado ao longo do osso trabecular, o que sugere
remodelação activa (osteogênica). Células multinucleadas também foram encontradas
junto ao BCP, bem como capilares, que não foram localizados nem no ABBM ou β-
TCP. A percentagem de tecido mole encontrado nos especimes com ABBM foi
significantemente menor que as percentagens encontradas nos outros materiais. Na
conclusão desse estudo foi possível identificar grande osteoconductividade no ABBM,
que sugere uma conexão osso-biomaterial, enquanto no β-TCP foi encontrado grande
reabsorção do material e completa substituição do material por osso trabecular denso,
que pode representar remodelação óssea em andamento.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
55
3.1.4. Subgrupo: Cães
O subgrupo que englobou os estudos em cães (gráficos 9 e 10) apresentou quatro
publicações e 41 especimes em cada grupo de materiais.
Foram analisados sete diferentes materiais no grupo dos sintéticos (β-TCP, β-
TCP+células mesenquimais (MSC), HA (Apaceram), BCP/MSC, BCP e HA com
partículas de diferentes tamanhos). O grupo xenógeno analisou quatro diferentes
materiais (Bio-Oss®, Bio-Oss®+MSC, ABBM sem marca comercial, com partículas de
diferentes tamanhos) (Carvalho et al., 2007, Jafarian et al., 2008, Kim do et al., 2010,
Vahabi et al., 2012).
Tabela 8: Artigos incluídos no subgrupo cães
Autor Ano Modelo Defeito Aloplástico
n=
Xenógeno
n=
Tempo
(semanas)
Carvalho (A) 2007 cães úmero 4 4 12 Carvalho (B) 2007 cães úmero 4 4 12 Jafarian (A) 2008 cães mandíbula 4 4 6 Jafarian (B) 2008 cães mandíbula 4 4 6
Kim 2010 cães seio maxilar 15 15 16 Vahabi (A) 2012 cães crista alveolar 5 5 6 Vahabi (B) 2012 cães crista alveolar 5 5 6
TOTAL: 41 41
No estudo de Carvalho (2007), materiais com grânulos de diferentes tamanhos
foram comparados. O melhor resultado na formação de novo osso foi observado com o
ABBM de partículas pequenas (150-200µm) (gráfico 9). Da mesma forma, o ABBM de
partículas grandes (300- 329µm) também obteve melhor resultado comparado com o
material sintético com partículas grandes (300)µm Nesse estudo, os materiais ABBM
possuiam uma superfície mais áspera que a HA, o que pode ter afetado positivamente a
adesão de osteoblastos e sua proliferação. Visto que os materiais nesse estudo eram
experimentais, os autores sugerem que outros fatores como a maior fase cristalina dos
materiais e pouca fase amorfa pode ter afectado os resultados.
Jafarian (2008) demonstrou a maior percentagem de formação de novo osso com
células mesenquimais incorporadas ao BCP (Kasios®) (gráfico 9). Após seis semanas,
foi observada pouca actividade osteoclástica e reabsorção tanto do Bio-Oss®+MSC
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
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quanto do Kasios®+MSC. Embora sem diferença significativa, a percentagem de osso
novo formado pelo Kasios+MSC foi superior ao registado com o Bio-Oss®+MSC
(gráfico 9). Resultado similiar foi observado quando comparado os materiais Kasios® e
Bio-Oss® sem a presença de MSC, onde prevaleceu uma maior percentagem de novo
osso no material sintético.
No estudo de Kim (2010), um material a base de HA sintética foi comparado com
ABBM (Bio-Oss®). A percentagem de formação óssea com HA foi significativamente
superior a de Bio-Oss® (Gráfico 10) e a percentagem de tecido mole encontrada no
grupo HA foi menor do que no Bio-Oss®, com 16 semanas de observação. Também foi
verificado nesse estudo que ambos os materiais foram pouco reabsorvidos pelo
organismo, nesse período. Porém, o HA manteve uma estrutura geométrica mais
apropriada para a formação de vasos e crescimento ósseo que o Bio-Oss®. O material
xenógeno particulado parece perder a maior parte da sua porosidade e
interconectividade no processo de transformação do bloco ósseo em partículas,
enquanto no material sintético essa porosidade e estrutura do material podem ser
planeadas e moduladas, o que pode ser benéfico para a remodelação óssea.
O estudo mais recente em cães, de Vahabi (2012) investigou a incorporação de
células mesenquimais no BCP e comparou esse material com Bio-Oss® e com o
material sintético sozinho. Nesse estudo também foi demonstrado o papel das células
mesenquimais na formação de osso trabecular, com mais tecido mole envolvido.
Embora sem diferença estatística significativa entre os materiais, o Bio-Oss® e o BCP
demonstraram formar menos osso trabecular e cortical que o BCP incorporado com
material celular. Mesmo resultado foi encontrado em estudo de Jafarian (2008), com
grande formação óssea no material sintético com incorporação de células mesenquimais
(Gráfico 9). A maior percentagem de material residual foi encontrada no Bio-Oss® e
também a maior reação a corpos estranhos foi encontrada com esse material, mas sem
diferenças significativas para os outros materiais.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
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3.1.5. Subgrupo: Humanos
O subgrupo de estudos realizados em humanos (gráficos 11 e 12) englobou nove
publicações e 316 espécimes no grupo dos materiais sintéticos e 322 espécimes no
grupo dos materiais xenógenos.
Foram analisados sete diferentes materiais no grupo dos sintéticos: β-TCP
(Cerasorb®) e β-TCP sem marca comercial mencionada, BCP (Straumann®, e sem
marca comercial mencionada), MHA (SintLife®), HA (Engipore®), BG, Polímero
(Fisiograft®), SC, HA puro), como mostra o gráfico 11. O grupo xenógeno analisou 9
diferentes materiais: osso bovino (Boneplus-xs, Bio-Oss® e PepGen®), PHA
(Algipore®), osso porcino (Apatos® e Tecnoss®), CC (Biocoral® e sem marca
comercial mencionada), P-15 (porcino+peptídeo sintético), também descritos no
Gráfico 11.
Tabela 9: Artigos incluídos no subgrupo humanos
Autor Ano Modelo Defeito Aloplástico
n= Xenógeno
n= Tempo
(semanas)
Scarano, A (A) 2006 humanos seio maxilar 16 16 24 Scarano, A (B) 2006 humanos seio maxilar 16 16 24 Scarano, A (C ) 2006 humanos seio maxilar 16 16 24 Scarano, A (D) 2006 humanos seio maxilar 16 16 24 Scarano, A (E) 2006 humanos seio maxilar 16 16 24 Scarano, A (F) 2006 humanos seio maxilar 16 16 24 Scarano, A (G) 2006 humanos seio maxilar 16 16 24 Scarano, A (H) 2006 humanos seio maxilar 16 16 24 Scarano, A (I) 2006 humanos seio maxilar 16 16 24 Scarano, A (J) 2006 humanos seio maxilar 16 16 24 Scarano, A (K) 2006 humanos seio maxilar 16 16 24 Scarano, A (L) 2006 humanos seio maxilar 16 16 24
Cordaro 2008 humanos seio maxilar 14 18 44 Simunek 2008 humanos seio maxilar 10 10 36 Froum 2008 humanos seio maxilar 10 11 28
Pettinicchio (A) 2010 humanos seio maxilar 5 5 24 Pettinicchio (B) 2010 humanos seio maxilar 5 5 24
Crespi 2011 humanos alvéolo dentário 15 15 16 Iezzi (A) 2011 humanos seio maxilar 12 12 24 Iezzi (B) 2011 humanos seio maxilar 12 12 24 Iezzi (C ) 2011 humanos seio maxilar 12 12 24 Iezzi (D ) 2011 humanos seio maxilar 12 12 24 Lindgren 2012 humanos seio maxilar 5 5 144 Kurkcu 2012 humanos seio maxilar 10 13 26
TOTAL: 316 322
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
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Scarano (2006) estudou 96 pacientes que se submeteram a elevação do seio
maxilar. Após um periodo de observação de 6 meses,o estudo concluiu que todos os
materiais analisados são biocompatíveis e não apresentaram sinais inflamatórios. Os
materiais (Gráfico 11) que obtiveram maior quantidade de formação óssea foram os
derivados xenógenos (Bio-Oss® e PepGen®) em comparação com vidro bioactivo e um
material a base de polímero (esponja Fisiograft®). Fisiograft® é um polímero e, como
tal, possui uma degradação mais rápida que os materiais particulados. Uma variação
considerável em qualidade e quantidade de osso formado tem sido reportada na
literatura em relação ao tipo de material utilizado e tempo da biópsia. (Poehling et al.,
2006, Jensen et al., 2007, Cordaro et al., 2008, Pettinicchio et al., 2012)
Cordaro (2007) também analisou elevação do seio maxilar, após um período de
observação de 180-240 dias e concluiu que o BCP demonstrou maior formação de osso
novo quando comparado com o ABBM (Gráfico 11). A diferença entre os materiais se
deve ao facto do ABBM ter a quantidade de osso formado cobrindo suas partículas, com
maior quantidade de material residual em comparação com o BCP. Com relação a
formação óssea ambos possuem semelhante quantidade de osso novo, com similar
aparência histológica, o que indica que ambos são bons materiais para elevação do seio
maxilar e para colocação de implantes. Esse estudo foi realizado em um multicentro,
com diferentes clínicos, mas com um protocolo padrão, que incluía: dois grupos com
características semelhantes, tratados com protocolo cirúrgico idêntico. Essa é uma
consideração importante, pois há diversos fatores que podem interferir nos resultados do
estudo. O estudo concluiu que não há diferenças estatísticas significativas na quantidade
de osso novo formado entre os materiais analisados quando utilizados para elevação do
seio maxilar, mas há diferenças estatísticas significativas no material residual deixado
pelo ABBM, que é envolvido por osso novo e em relação ao tecido mole formado, que
foi estatisticamente maior no caso do BCP..
Simunek (2008) analisou elevação de seio maxilar bilateral, após nove meses de
observação (Gráfico 11). O tamanho das partículas de ambos os materiais variou entre
1000-2000 µm. O estudo concluiu que o ABBM obteve a maior percentagem de
formação óssea em comparação ao β-TCP, mas não foi possível concluir a quantidade
de material residual.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
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Froum (2008), também comparou regeneração óssea na elevação do seio maxilar
bilateral, utilizando apenas dois materiais (Gráfico 11) e observou maior formação de
osso novo com o BCP. Do ponto de vista histológico os dois materiais demonstraram
ser oteoconductivos após o período de observação que variou entre seis e oito meses. O
material BCP demonstrou um leve aumento na quantidade de osso formado. Os
melhores resultados em relação à formação óssea foram obtidos após oito meses de
observação. O novo osso foi observado adjacente e ao redor das partículas do material,
enquanto no ABBM as partículas estavam envolvidas por maior ou menor quantidade
de osso novo e osteóide.
Crespi (2011) também comparou materiais (Gráfico 11), mas utilizou alvéolos
dentários no seu estudo. Em 15 pacientes, 45 extrações foram realizadas e 30 alvéolos
foram preenchidos com MHA ou osso porcino (PB). Após o período de observação de
quatro meses, a análise histomorfométrica das biópsias revelou ausências de células
inflamatórias em ambos os materiais. Uma pequena diferença na percentagem de
volume ósseo foi encontrada com PB em relação ao MHA, mas sem diferenças
significativas. Os autores concluiram que o desempenho clínico de ambos os materiais
eram similares.
Iezzi (2011) também analisou materiais em relação à elevação do seio maxilar
bilateral. A autora comparou quatro diferentes materiais (Gráfico 11) aplicados de
forma aleatória, em 15 pacientes (30 seios maxilares). Todos os materiais xenógenos
analisados, com exceção do CC, obtiveram maior percentagem de formação de osso
novo comparados com o BCP. A microporosidade dos materiais analisados permitiu o
crescimento de osso novo e vasos sanguíneos dentro dos poros das partículas
parcialmente reabsorvidas, principalmente no Algipore®. O estudo concluiu que todos
os materiais analisados têm características semelhantes e podem ser utilizados para o
procedimento de elevação do seio maxilar.
Pettinicchio (2012) também comparou diversos materiais (Gráfico 11) em relação
à elevação do seio maxilar e concluiu que Engipore® e Bio-Oss® produziram similar
percentagem de osso novo e que nenhum dos materiais testados foi completamente
absorvidos, após seis meses de observação. Bio-Oss® mostrou que suas partículas
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
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aparecem osteointegradas no osso trabecular formado. Essa informação está de acordo
com outro estudos ((Jensen et al., 2006, Cordaro et al., 2008, Froum et al., 2008,
Lambert et al., 2013). Já o aloplástico Engipore® mostrou uma tendência de concentrar
a aposição óssea dentros das microporosidades. O tecido mineralizado pareceu ser
formado principalmente por fibras de colagênio, orientadas de forma aleatória com
algumas áreas de tecido osteóide. O menor percentual de material residual também foi
encontrado no Engipore®, o que está de acordo com outro autores ((Jensen et al., 2006,
Cordaro et al., 2008, Lambert et al., 2013, Schmidlin et al., 2013) e também com
Yamada (2007) que indica que o scaffold ideal para substituição óssea deveria ser
caracterizado pelo equilíbrio entre estabilidade mecânica e biodegradação. O estudo de
Petinicchio também concluiu que a quantidade de osso formado depende do tipo de
biomaterial e a quantidade de partículas residuais era inversamente proporcional à
quantidade de osso formado. O material derivado de osso porcino (PepGen®) foi o que
demonstrou menor percentual de osso formado e maior quantidade de material residual.
No estudo de Lindgren (2012), os pacientes foram submetidos à elevação de seio
maxilar bilaterial, o que foi possível comparar ambos os materiais utilizados dentro das
mesmas condições biológicas, ao contrário do estudo de Kurkco (2012). Os materiais
BCP e ABBM foram utilizados e analisados após três anos de follow-up, mas apesar do
número inicial de participantes (11 pacientes), ao final desse tempo de observação
foram possíveis utilizar apenas cinco biópsias de cada material, visto a dificuldade em
conseguir tecido com as características necessárias ao redor dos implantes que foram
colocados. O estudo histomorfométrico demonstrou maior formação de osso novo nas
biópsias que continham ABBM, mas sem diferenças significativas entre os materiais.
Maior reacção inflamatória foi vista nas biópsias de BCP, o que pode afectar o processo
de remodelação óssea, causar lesões osteolíticas ou osteoescleróticas. Porém, as células
inflamatórias também possuem a capacidade de aumentar a diferenciação e actividade
dos osteoblastos e osteoclastos, mas em grande parte das vezes esse resultado tem mais
impacto na perda óssea do que na sua remodelação (Walsh and Gravallese, 2010).
O estudo concluiu que, apesar da maior formação óssea do ABBM, a escolha do
biomaterial não influencia a sobrevivência dos implantes.
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Outro estudo recente, de Kurkco (2012), analisou ABBM (Boneplus-xs®) β-TCP
(Kasios®). Ambos os materiais, com tamanho de partículas entre 1000-2000 µm, foram
utilizados para elevação do seio maxilar. Um ponto negativo desse estudo advém do
facto de não ter sido possível comparar ambos os materiais no mesmo paciente.
Pacientes foram submetidos à elevação do seio maxilar unilateral e, por isso, condições
biológicas de cada paciente são tidas em consideração no resultado do estudo. O período
médio de observação desse estudo foi de 6,5 meses, quando foi realizada a biópsia.
Ambos os materiais foram misturados com o sangue do próprio paciente e nenhum
material recebeu membrana. A formação de osso foi significativamente diferente
estatisticamente, com maior formação óssea encontrada nos pacientes que receberam o
ABBM. Maior quantidade de material residual foi encontrada com o β-TCP, mas sem
diferenças significativas em relação ao ABBM. O artigo de Kurkco confirma outros
estudos, que sugerem que a configuração das partículas do ABBM resulta em melhor
osteoconductividade, já que a composição química, tamanho dos cristais e partículas,
porosidade do material e textura da superfície das partículas tem sido reportados como
influenciadores do desempenho (Carvalho et al., 2007, Simunek et al., 2008).
Apenas Froum (2008), Crespi (2011) e Lindgren (2012), estudaram os dois
materiais de diferentes origens, num mesmo paciente. Embora as condições dos espaços
preenchidos pelo material, num mesmo paciente, possam ter diferenças em tamanho,
estudos que utilizam métodos idênticos permitem uma avaliação e uma comparação
mais fiável da resposta de cicatrização dos materiais analisados. Dentre os três estudos,
apenas o estudo de Froum resultou em maior percentual de volume ósseo formado
quando utilizado um material sintético, o BCP. Esse mesmo estudo confirmou outros
resultados semelhantes (Cordaro et al., 2008, Simunek et al., 2008, Lindgren et al.,
2012) quando apontou uma relação directa entre o tempo de maturação do material
sintético e a formação de osso, sendo mais vísivel a remodelação óssea após 8 meses de
estudo, enquanto o ABBM não demonstrou essa tendência, sem alterações na formação
de osso aos seis e aos oito meses de observação.
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3.1.6. Subgrupo: Bio-Oss® x Aloplásticos
Sendo o Bio-Oss® um dos materiais xenógenos mais conhecidos pelos médicos
dentistas, um subgrupo (Gráfico 13) foi criado para analisar se havia diferenças
significativas entre esse material e os materiais sintéticos.
Com base nos diferentes tipos de materiais – HA (Gráfico 14), BCP (Gráfico 15) e
β-TCP (Gráfico 16) - não foram encontradas diferenças estatísticas significativas com
relação a percentagem de volume ósseo formado entre esses três materiais e o Bio-
Oss®.
3.2 Avaliação da aplicabilidade prática da evidência
Decisões clínicas são influenciadas por muitos fatores, que incluem: opiniões de
especialistas, experiência, expectativas, questões de caráter financeiro e pressões
políticas, para além da evidência científica (Darlenski et al., 2010). Assim, a última
questão que deve ser abordada no processo de avaliação crítica da evidência é a questão
da aplicabilidade prática da evidência científica encontrada. O objectivo do profissional
de saúde deve ser, na maior parte dos casos, a eventual aplicação da evidência científica
aos seus problemas clínicos e aos seus doentes, logo, a avaliação da aplicabilidade
prática é uma questão fundamental nesse contexto (Sackett, 1997, Dans et al., 1998)
Os critérios fundamentais para a avaliação da aplicabilidade de evidência
científica, no âmbito dos estudos de síntese que dão respostas às questões sobre eficácia
de intervenções terapêuticas ou preventivas, são as seguintes:
- Serão os resultados da revisão sistemática generalizáveis para a população à qual
o meu paciente pertence?
- No contexto onde me insiro, estarão as intervenções terapêuticas avaliadas
disponíveis e serão estas aplicáveis na prática clínica?
- Quais são os potenciais benefícios e malefícios das intervenções terapêuticas no
meu paciente em particular?
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
63
- Quais são as opiniões, valores e expectativas do meu paciente relativamente aos
resultados clínicos esperados e à intervenção terapêutica proposta?
Um médico dentista que aplique a medicina baseada na evidência combinada com
o conhecimento adquirido ao longo de sua carreira tem melhores capacidades para
tomar decisões acertadas, quando consegue responder a essas questões fundamentais
com uma gama de evidências que suporte sua opinião profissional (Darlenski et al.,
2010).
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
64
IV. CONCLUSÃO E PERSPECTIVAS FUTURAS
A crescente procura de materiais para reconstrução óssea tem estimulado a
pesquisa na área de biomateriais, a fim de suprir a escassa fonte de osso autógeno e
alógeno disponível, bem como para extinguir a questão relativa à transmissão de
doenças que é gerada na utlização de osso de origem xenógena.
Os aloplásticos têm ganhado espaço entre os profissionais de medicina e medicina
dentária, por conta da sua facilidade de manipulação, injectabilidade, auto-
endurecimento e por ser um material reprodutível. O seu fabrico em larga escala, de
forma planeada e modulada é outra das vantagens desses materiais, visto que é
concordante entre os estudos que a formação óssea está diretamente ligada a
composição do material, tamanho, forma e porosidade das partículas, que é difícil de ser
controlada na produção dos materiais xenógenos.
Os novos substitutos ósseos sintéticos têm demonstrado melhor comportamento
biológico na formação de osso em comparação ao osso de origem xenógena, o que é
demonstrado quando analisado o modelo animal utilizado. As fases iniciais de todo
estudo inclui animais de tamanho reduzido, como ratos e minipigs, e esses estudos
mostraram um desempenho biológico com diferenças estatísticas significativas em favor
dos materiais sintéticos testados quando comparados com os materiais xenógenos já
comercializados. À medida que as pesquisas avançam, animais de maior tamanho
podem ser incluídos, sendo a fase final da investigação, os estudos em humanos.
Nos estudos em coelhos e cães não foram encontradas diferenças estatísticas
significativas entre ambos os materiais, o que nos permite verificar que os materiais
sintéticos têm evoluído e que novos materiais, num futuro cada vez mais próximo,
possam vir a ser utilizado em humanos, com maior eficácia.
Como é possível entender, os experimentos em pacientes são a fase final de
estudo de um produto e materiais com tecnologia recente não são ainda utilizados,
comercializados ou estão em fase de análise. Assim, é compreenssível que esse grupo
seja o único que teve resultado estatisticamente significante em favor dos materiais de
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
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origem xenógena, que estão no mercado há mais de 30 anos e são muito bem
documentados, com sua eficácia comprovada.
Nessa meta-análise, os CPCs foram os substitutos ósseos sintéticos que
promoveram os melhores resultados em relação ao volume ósseo formado, sendo os
materiais com subproduto final brushita os que demonstraram reabsorção compatível
com o tempo necessário para formação do novo osso, pelo organismo. Esses materiais
parecem ter uma correlação mais benéfica que os xenógenos entre o tempo de
maturação e a formação óssea, sendo que um período maior do que 6 meses de estudos,
em humanos, é importante para uma análise mais fiável.
A nanotecnologia tem criado oportunidades para o desenvolvimento de substitutos
ósseos mais bioactivos, que actuam na libertação de substâncias que melhoram o
desempenho biológico celular, activam cascatas reparativas ou inibem processos
osteolíticos. Os melhores resultados na formação de osso novo, dentro dos estudos
analisados, foram encontrados quando incorporadas células mesenquimais e fatores de
crescimento.
No futuro, estudos comparativos em humanos podem revelar se essa evolução dos
substitutos ósseos sintéticos vêm a ser benéfica para uma melhor regeneração e
remodelação com quantidade e qualidade óssea maior que os materiais de origem
xenógena, principalmente em defeitos críticos, maiores de 5 mm de diâmetro, e defeitos
ósseos que necessitam de um material com maior resistência mecânica.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
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V. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Alghamdi, H. S., Bosco, R., Both, S. K., Iafisco, M., Leeuwenburgh, S. C., Jansen, J. A. & Van
Den Beucken, J. J. (2014). Synergistic effects of bisphosphonate and calcium phosphate
nanoparticles on peri-implant bone responses in osteoporotic rats. Biomaterials, 35, pp. 5482-90.
Almasri, M. & Altalibi, M. (2011). Efficacy of reconstruction of alveolar bone using an
alloplastic hydroxyapatite tricalcium phosphate graft under biodegradable chambers. Br J Oral
Maxillofac Surg, 49, pp. 469-73.
Ambard, A. J. & Mueninghoff, L. (2006). Calcium phosphate cement: Review of mechanical
and biological properties. J Prosthodont, 15, pp. 321-8.
Antunes, A. A., Oliveira Neto, P., De Santis, E., Caneva, M., Botticelli, D. & Salata, L. A. (2013). Comparisons between bio-oss((r)) and straumann((r)) bone ceramic in immediate and
staged implant placement in dogs mandible bone defects. Clin Oral Implants Res, 24, pp. 135-
42.
Athanasiou, V. T., Papachristou, D. J., Panagopoulos, A., Saridis, A., Scopa, C. D. & Megas, P.
(2010). Histological comparison of autograft, allograft-dbm, xenograft, and synthetic grafts in a
trabecular bone defect: An experimental study in rabbits. Med Sci Monit, 16, pp. BR24-31.
Bagoff, R., Mamidwar, S., Chesnoiu-Matei, I., Ricci, J. L., Alexander, H. & Tovar, N. M. (2013). Socket preservation and sinus augmentation using a medical grade calcium sulfate
hemihydrate and mineralized irradiated cancellous bone allograft composite. J Oral Implantol,
39, pp. 363-71.
Bannister, S. R. & Powell, C. A. (2008). Foreign body reaction to anorganic bovine bone and
autogenous bone with platelet-rich plasma in guided bone regeneration. J Periodontol, 79, pp.
1116-20.
Barradas, A. M., Yuan, H., Van Der Stok, J., Le Quang, B., Fernandes, H., Chaterjea, A., Hogenes, M. C., Shultz, K., Donahue, L. R., Van Blitterswijk, C. & De Boer, J. (2012a). The
influence of genetic factors on the osteoinductive potential of calcium phosphate ceramics in
mice. Biomaterials, 33, pp. 5696-705.
Barradas, A. M. C., Fernandes, H. a. M., Groen, N., Chai, Y. C., Schrooten, J., Van De Peppel,
J., Van Leeuwen, J. P. T. M., Van Blitterswijk, C. A. & De Boer, J. (2012d). A calcium-induced
signaling cascade leading to osteogenic differentiation of human bone marrow-derived mesenchymal stromal cells. Biomaterials, 33, pp. 3205-3215.
Bodde, E. W., Wolke, J. G., Kowalski, R. S. & Jansen, J. A. (2007). Bone regeneration of
porous beta-tricalcium phosphate (conduit tcp) and of biphasic calcium phosphate ceramic
(biosel) in trabecular defects in sheep. J Biomed Mater Res A, 82, pp. 711-22.
Borenstein, M., Hedges, L. V., Higgins, J. P. T. & Rothstein, H. R. 2009. Fixed-effect versus
random-effects models. Introduction to meta-analysis. John Wiley & Sons, Ltd.
Busenlechner, D., Huber, C. D., Vasak, C., Dobsak, A., Gruber, R. & Watzek, G. (2009). Sinus augmentation analysis revised: The gradient of graft consolidation. Clin Oral Implants Res, 20,
pp. 1078-83.
Busenlechner, D., Tangl, S., Mair, B., Fugger, G., Gruber, R., Redl, H. & Watzek, G. (2008). Simultaneous in vivo comparison of bone substitutes in a guided bone regeneration model.
Biomaterials, 29, pp. 3195-200.
Canuto, R. A., Pol, R., Martinasso, G., Muzio, G., Gallesio, G. & Mozzati, M. (2013).
Hydroxyapatite paste ostim, without elevation of full-thickness flaps, improves alveolar healing
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
67
stimulating bmp- and vegf-mediated signal pathways: An experimental study in humans. Clin Oral Implants Res, 24 Suppl A100, pp. 42-8.
Carrodeguas, R. G. & De Aza, S. (2011). Α-tricalcium phosphate: Synthesis, properties and
biomedical applications. Acta Biomaterialia, 7, pp. 3536-3546.
Carvalho, A. L., Faria, P. E., Grisi, M. F., Souza, S. L., Taba, M. J., Palioto, D. B., Novaes, A. B., Fraga, A. F., Ozyegin, L. S., Oktar, F. N. & Salata, L. A. (2007). Effects of granule size on
the osteoconductivity of bovine and synthetic hydroxyapatite: A histologic and histometric
study in dogs. J Oral Implantol, 33, pp. 267-76.
Cattalini, J. P., Boccaccini, A. R., Lucangioli, S. & Mourino, V. (2012). Bisphosphonate-based
strategies for bone tissue engineering and orthopedic implants. Tissue Eng Part B Rev, 18, pp.
323-40.
Cordaro, L., Bosshardt, D. D., Palattella, P., Rao, W., Serino, G. & Chiapasco, M. (2008).
Maxillary sinus grafting with bio-oss or straumann bone ceramic: Histomorphometric results
from a randomized controlled multicenter clinical trial. Clin Oral Implants Res, 19, pp. 796-803.
Crespi, R., Cappare, P. & Gherlone, E. (2011). Comparison of magnesium-enriched hydroxyapatite and porcine bone in human extraction socket healing: A histologic and
histomorphometric evaluation. Int J Oral Maxillofac Implants, 26, pp. 1057-62.
Crespi, R., Mariani, E., Benasciutti, E., Cappare, P., Cenci, S. & Gherlone, E. (2009). Magnesium-enriched hydroxyapatite versus autologous bone in maxillary sinus grafting:
Combining histomorphometry with osteoblast gene expression profiles ex vivo. J Periodontol,
80, pp. 586-93.
Dans, A. L., Dans, L. F., Guyatt, G. H. & Richardson, S. (1998). Users' guides to the medical
literature: Xiv. How to decide on the applicability of clinical trial results to your patient.
Evidence-based medicine working group. JAMA, 279, pp. 545-9.
Darlenski, R. B., Neykov, N. V., Vlahov, V. D. & Tsankov, N. K. (2010). Evidence-based medicine: Facts and controversies. Clinics in Dermatology, 28, pp. 553-557.
De Carvalho, A. P. V., Silvaii, V. & Grandeiii, A. J. 2013. Avaliação do risco de viés de ensaios
clínicos randomizados pela ferramenta da colaboração cochrane. Recuperado de http://files. bvs. br/upload/S/1413-9979/2013/v18n1/a3444. pdf.
De Lange, G. L., Overman, J. R., Farre-Guasch, E., Korstjens, C. M., Hartman, B., Langenbach,
G. E., Van Duin, M. A. & Klein-Nulend, J. (2014). A histomorphometric and micro-computed
tomography study of bone regeneration in the maxillary sinus comparing biphasic calcium phosphate and deproteinized cancellous bovine bone in a human split-mouth model. Oral Surg
Oral Med Oral Pathol Oral Radiol, 117, pp. 8-22.
De Souza Nunes, L. S., De Oliveira, R. V., Holgado, L. A., Nary Filho, H., Ribeiro, D. A. & Matsumoto, M. A. (2010). Immunoexpression of cbfa-1/runx2 and vegf in sinus lift procedures
using bone substitutes in rabbits. Clin Oral Implants Res, 21, pp. 584-90.
Egger, M., Davey Smith, G., Schneider, M. & Minder, C. (1997). Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ, 315, pp. 629-34.
Ezirganli, S., Polat, S., Baris, E., Tatar, I. & Celik, H. H. (2013). Comparative investigation of
the effects of different materials used with a titanium barrier on new bone formation. Clin Oral
Implants Res, 24, pp. 312-9.
Felix Lanao, R. P., Leeuwenburgh, S. C., Wolke, J. G. & Jansen, J. A. (2011). In vitro
degradation rate of apatitic calcium phosphate cement with incorporated plga microspheres.
Acta Biomater, 7, pp. 3459-68.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
68
Fröhlich, M., Grayson, W. L., Wan, L. Q., Marolt, D., Drobnic, M. & Vunjak-Novakovic, G. (2008). Tissue engineered bone grafts: Biological requirements, tissue culture and clinical
relevance. Curr Stem Cell Res Ther, 3, pp. 254-264.
Froum, S. J., Wallace, S. S., Cho, S. C., Elian, N. & Tarnow, D. P. (2008). Histomorphometric
comparison of a biphasic bone ceramic to anorganic bovine bone for sinus augmentation: 6- to 8-month postsurgical assessment of vital bone formation. A pilot study. Int J Periodontics
Restorative Dent, 28, pp. 273-81.
Froum, S. J., Wallace, S. S., Elian, N., Cho, S. C. & Tarnow, D. P. (2006). Comparison of mineralized cancellous bone allograft (puros) and anorganic bovine bone matrix (bio-oss) for
sinus augmentation: Histomorphometry at 26 to 32 weeks after grafting. International Journal
of Periodontics and Restorative Dentistry, 26, pp. 543-551.
Galindo-Moreno, P., Avila, G., Fernandez-Barbero, J. E., Mesa, F., O'valle-Ravassa, F. &
Wang, H. L. (2008). Clinical and histologic comparison of two different composite grafts for
sinus augmentation: A pilot clinical trial. Clin Oral Implants Res, 19, pp. 755-9.
Ghanaati, S., Lorenz, J., Obreja, K., Choukroun, J., Landes, C. & Sader, R. A. (2014). Nanocrystalline hydroxyapatite-based material already contributes to implant stability after 3
months: A clinical and radiologic 3-year follow-up investigation. J Oral Implantol, 40, pp. 103-
9.
Ginebra, M. P., Traykova, T. & Planell, J. A. (2006). Calcium phosphate cements as bone drug
delivery systems: A review. Journal of Controlled Release, 113, pp. 102-110.
Glasziou, P. P. & Sanders, S. L. (2002). Investigating causes of heterogeneity in systematic reviews. Stat Med, 21, pp. 1503-11.
Goff, T., Kanakaris, N. K. & Giannoudis, P. V. (2013). Use of bone graft substitutes in the
management of tibial plateau fractures. Injury, 44, Supplement 1, pp. S86-S94.
Granito, R. N., Renno, A. C., Ravagnani, C., Bossini, P. S., Mochiuti, D., Jorgetti, V., Driusso, P., Peitl, O., Zanotto, E. D., Parizotto, N. A. & Oishi, J. (2011). In vivo biological performance
of a novel highly bioactive glass-ceramic (biosilicate(r)): A biomechanical and
histomorphometric study in rat tibial defects. J Biomed Mater Res B Appl Biomater, 97, pp. 139-47.
Gunn, J. M., Rekola, J., Hirvonen, J. & Aho, A. J. (2013). Comparison of the osteoconductive
properties of three particulate bone fillers in a rabbit model: Allograft, calcium carbonate
(biocoral(r)) and s53p4 bioactive glass. Acta Odontol Scand, 71, pp. 1238-42.
Habibovic, P. & Barralet, J. E. (2011). Bioinorganics and biomaterials: Bone repair. Acta
Biomater, 7, pp. 3013-26.
Habraken, W. J., Wolke, J. G. & Jansen, J. A. (2007). Ceramic composites as matrices and scaffolds for drug delivery in tissue engineering. Adv Drug Deliv Rev, 59, pp. 234-48.
Hench, L. L. (1991). Bioceramics: From concept to clinic. Journal of the American Ceramic
Society, 74, pp. 1487-1510.
Hench, L. L. (2015). The future of bioactive ceramics. J Mater Sci Mater Med, 26, pp. 86.
Higgins, J. P., Thompson, S. G., Deeks, J. J. & Altman, D. G. (2003). Measuring inconsistency
in meta-analyses. BMJ, 327, pp. 557-60.
Hile, D. D., Kandziora, F., Lewandrowski, K. U., Doherty, S. A., Kowaleski, M. P. & Trantolo, D. J. (2006). A poly(propylene glycol-co-fumaric acid) based bone graft extender for lumbar
spinal fusion: In vivo assessment in a rabbit model. European Spine Journal, 15, pp. 936-943.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
69
Hoekstra, J. W., Klijn, R. J., Meijer, G. J., Van Den Beucken, J. J. & Jansen, J. A. (2013). Maxillary sinus floor augmentation with injectable calcium phosphate cements: A pre-clinical
study in sheep. Clin Oral Implants Res, 24, pp. 210-6.
Hofmann, M. P., Mohammed, A. R., Perrie, Y., Gbureck, U. & Barralet, J. E. (2009). High-
strength resorbable brushite bone cement with controlled drug-releasing capabilities. Acta Biomater, 5, pp. 43-9.
Hollinger, J. O. 2011. An introduction to biomaterials, second edition, Taylor & Francis.
Honig, J. F., Merten, H. A. & Heinemann, D. E. (1999). Risk of transmission of agents associated with creutzfeldt-jakob disease and bovine spongiform encephalopathy. Plast
Reconstr Surg, 103, pp. 1324-5.
Iezzi, G., Degidi, M., Piattelli, A., Mangano, C., Scarano, A., Shibli, J. A. & Perrotti, V. (2012). Comparative histological results of different biomaterials used in sinus augmentation
procedures: A human study at 6 months. Clin Oral Implants Res, 23, pp. 1369-76.
Jafarian, M., Eslaminejad, M. B., Khojasteh, A., Mashhadi Abbas, F., Dehghan, M. M.,
Hassanizadeh, R. & Houshmand, B. (2008). Marrow-derived mesenchymal stem cells-directed bone regeneration in the dog mandible: A comparison between biphasic calcium phosphate and
natural bone mineral. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 105, pp. e14-24.
Jensen, S. S., Broggini, N., Hjorting-Hansen, E., Schenk, R. & Buser, D. (2006). Bone healing and graft resorption of autograft, anorganic bovine bone and beta-tricalcium phosphate. A
histologic and histomorphometric study in the mandibles of minipigs. Clin Oral Implants Res,
17, pp. 237-43.
Jensen, S. S., Yeo, A., Dard, M., Hunziker, E., Schenk, R. & Buser, D. (2007). Evaluation of a
novel biphasic calcium phosphate in standardized bone defects: A histologic and
histomorphometric study in the mandibles of minipigs. Clin Oral Implants Res, 18, pp. 752-60.
Kasahara, T., Imai, S., Kojima, H., Katagi, M., Kimura, H., Chan, L. & Matsusue, Y. (2010). Malfunction of bone marrow-derived osteoclasts and the delay of bone fracture healing in
diabetic mice. Bone, 47, pp. 617-25.
Kim, B. J., Kwon, T. K., Baek, H. S., Hwang, D. S., Kim, C. H., Chung, I. K., Jeong, J. S. & Shin, S. H. (2012). A comparative study of the effectiveness of sinus bone grafting with
recombinant human bone morphogenetic protein 2-coated tricalcium phosphate and platelet-rich
fibrin-mixed tricalcium phosphate in rabbits. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol,
113, pp. 583-92.
Kim Do, K., Lee, S. J., Cho, T. H., Hui, P., Kwon, M. S. & Hwang, S. J. (2010). Comparison of
a synthetic bone substitute composed of carbonated apatite with an anorganic bovine xenograft
in particulate forms in a canine maxillary augmentation model. Clin Oral Implants Res, 21, pp. 1334-44.
Kim, Y., Nowzari, H. & Rich, S. K. (2013). Risk of prion disease transmission through bovine-
derived bone substitutes: A systematic review. Clin Implant Dent Relat Res, 15, pp. 645-53.
Kruse, A., Jung, R. E., Nicholls, F., Zwahlen, R. A., Hammerle, C. H. & Weber, F. E. (2011).
Bone regeneration in the presence of a synthetic hydroxyapatite/silica oxide-based and a
xenogenic hydroxyapatite-based bone substitute material. Clin Oral Implants Res, 22, pp. 506-
11.
Kucukkolbasi, H., Mutlu, N., Isik, K., Celik, I. & Oznurlu, Y. (2009). Histological evaluation of
the effects of bioglass, hydroxyapatite, or demineralized freeze-dried bone, grafted alone or as
composites, on the healing of tibial defects in rabbits. Saudi Med J, 30, pp. 329-33.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
70
Kurkcu, M., Benlidayi, M. E., Cam, B. & Sertdemir, Y. (2012). Anorganic bovine-derived hydroxyapatite vs beta-tricalcium phosphate in sinus augmentation: A comparative
histomorphometric study. J Oral Implantol, 38 Spec No, pp. 519-26.
Laino, L., Iezzi, G., Piattelli, A., Lo Muzio, L. & Cicciu, M. (2014). Vertical ridge augmentation
of the atrophic posterior mandible with sandwich technique: Bone block from the chin area versus corticocancellous bone block allograft - clinical and histological prospective randomized
controlled study. BioMed Research International, 2014.
Lambert, F., Leonard, A., Lecloux, G., Sourice, S., Pilet, P. & Rompen, E. (2013). A comparison of three calcium phosphate-based space fillers in sinus elevation: A study in rabbits.
Int J Oral Maxillofac Implants, 28, pp. 393-402.
Lee, D. W., Pi, S. H., Lee, S. K. & Kim, E. C. (2009). Comparative histomorphometric analysis of extraction sockets healing implanted with bovine xenografts, irradiated cancellous allografts,
and solvent-dehydrated allografts in humans. Int J Oral Maxillofac Implants, 24, pp. 609-15.
Lee, S. W., Kim, S. G., Balazsi, C., Chae, W. S. & Lee, H. O. (2012). Comparative study of
hydroxyapatite from eggshells and synthetic hydroxyapatite for bone regeneration. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol, 113, pp. 348-55.
Lindgren, C., Mordenfeld, A., Johansson, C. B. & Hallman, M. (2012). A 3-year clinical follow-
up of implants placed in two different biomaterials used for sinus augmentation. Int J Oral Maxillofac Implants, 27, pp. 1151-62.
Luneva, S. N., Talashova, I. A., Osipova, E. V., Nakoskin, A. N. & Emanov, A. A. (2013).
Effects of composition of biocomposite materials implanted into hole defects of the metaphysis on the reparative regeneration and mineralization of bone tissue. Bull Exp Biol Med, 156, pp.
285-9.
Mahesh, L., Kotsakis, G., Venkataraman, N., Shukla, S. & Prasad, H. (2013). Ridge
preservation with the socket-plug technique utilizing an alloplastic putty bone substitute or a particulate xenograft: A histological pilot study. J Oral Implantol.
Manzano-Moreno, F. J., Ramos-Torrecillas, J., De Luna-Bertos, E., Reyes-Botella, C., Ruiz, C.
& Garcia-Martinez, O. (2014). Nitrogen-containing bisphosphonates modulate the antigenic profile and inhibit the maturation and biomineralization potential of osteoblast-like cells. Clin
Oral Investig.
Matos, M. A., Tannuri, U. & Guarniero, R. (2010). The effect of zoledronate during bone
healing. J Orthop Traumatol, 11, pp. 7-12.
Matsumoto, M. A., Caviquioli, G., Biguetti, C. C., Holgado Lde, A., Saraiva, P. P., Renno, A.
C. & Kawakami, R. Y. (2012). A novel bioactive vitroceramic presents similar biological
responses as autogenous bone grafts. J Mater Sci Mater Med, 23, pp. 1447-56.
Murugan, R. & Ramakrishna, S. (2005). Development of nanocomposites for bone grafting.
Composites Science and Technology, 65, pp. 2385-2406.
Nevins, M., Nevins, M. L., Schupbach, P., Kim, S. W., Lin, Z. & Kim, D. M. (2013). A prospective, randomized controlled preclinical trial to evaluate different formulations of
biphasic calcium phosphate in combination with a hydroxyapatite collagen membrane to
reconstruct deficient alveolar ridges. J Oral Implantol, 39, pp. 133-9.
Oortgiesen, D. A., Meijer, G. J., Bronckers, A. L., Walboomers, X. F. & Jansen, J. A. (2013). Regeneration of the periodontium using enamel matrix derivative in combination with an
injectable bone cement. Clin Oral Investig, 17, pp. 411-21.
Oryan, A., Alidadi, S., Moshiri, A. & Maffulli, N. (2014). Bone regenerative medicine: Classic options, novel strategies, and future directions. J Orthop Surg Res, 9, pp. 18.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
71
Park, J. W., Jang, J. H., Bae, S. R., An, C. H. & Suh, J. Y. (2009). Bone formation with various bone graft substitutes in critical-sized rat calvarial defect. Clin Oral Implants Res, 20, pp. 372-8.
Pearce, A. I., Richards, R. G., Milz, S., Schneider, E. & Pearce, S. G. (2007). Animal models for
implant biomaterial research in bone: A review. Eur Cell Mater, 13, pp. 1-10.
Pettinicchio, M., Traini, T., Murmura, G., Caputi, S., Degidi, M., Mangano, C. & Piattelli, A. (2012). Histologic and histomorphometric results of three bone graft substitutes after sinus
augmentation in humans. Clin Oral Investig, 16, pp. 45-53.
Poehling, S., Pippig, S. D., Hellerbrand, K., Siedler, M., Schutz, A. & Dony, C. (2006). Superior effect of md05, beta-tricalcium phosphate coated with recombinant human
growth/differentiation factor-5, compared to conventional bone substitutes in the rat calvarial
defect model. J Periodontol, 77, pp. 1582-90.
Ribeiro, V., Garcia, M., Oliveira, R., Gomes, P. S., Colaço, B. & Fernandes, M. H. (2014).
Bisphosphonates induce the osteogenic gene expression in co-cultured human endothelial and
mesenchymal stem cells. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 18, pp. 27-37.
Roy, M., Devoe, K., Bandyopadhyay, A. & Bose, S. (2012). Mechanical and in vitro biocompatibility of brushite cement modified by polyethylene glycol. Mater Sci Eng C Mater
Biol Appl, 32, pp. 2145-2152.
Russell, R. G. (2006). Bisphosphonates: From bench to bedside. Ann N Y Acad Sci, 1068, pp. 367-401.
Russell, R. G. (2007). Bisphosphonates: Mode of action and pharmacology. Pediatrics, 119
Suppl 2, pp. S150-62.
Sackett, D. L. (1997). Evidence-based medicine. Seminars in Perinatology, 21, pp. 3-5.
Sadat-Shojai, M., Khorasani, M.-T., Dinpanah-Khoshdargi, E. & Jamshidi, A. (2013). Synthesis
methods for nanosized hydroxyapatite with diverse structures. Acta Biomaterialia, 9, pp. 7591-
7621.
Saito, M. & Marumo, K. (2010). Collagen cross-links as a determinant of bone quality: A
possible explanation for bone fragility in aging, osteoporosis, and diabetes mellitus. Osteoporos
Int, 21, pp. 195-214.
Scarano, A., Degidi, M., Iezzi, G., Pecora, G., Piattelli, M., Orsini, G., Caputi, S., Perrotti, V.,
Mangano, C. & Piattelli, A. (2006). Maxillary sinus augmentation with different biomaterials: A
comparative histologic and histomorphometric study in man. Implant Dent, 15, pp. 197-207.
Schmidlin, P. R., Nicholls, F., Kruse, A., Zwahlen, R. A. & Weber, F. E. (2013). Evaluation of moldable, in situ hardening calcium phosphate bone graft substitutes. Clin Oral Implants Res,
24, pp. 149-57.
Schwartz, Z., Doukarsky-Marx, T., Nasatzky, E., Goultschin, J., Ranly, D. M., Greenspan, D. C., Sela, J. & Boyan, B. D. (2008). Differential effects of bone graft substitutes on regeneration
of bone marrow. Clin Oral Implants Res, 19, pp. 1233-45.
Schwarz, F., Sager, M., Ferrari, D., Mihatovic, I. & Becker, J. (2009). Influence of recombinant human platelet-derived growth factor on lateral ridge augmentation using biphasic calcium
phosphate and guided bone regeneration: A histomorphometric study in dogs. J Periodontol, 80,
pp. 1315-23.
Simunek, A., Kopecka, D., Somanathan, R. V., Pilathadka, S. & Brazda, T. (2008). Deproteinized bovine bone versus beta-tricalcium phosphate in sinus augmentation surgery: A
comparative histologic and histomorphometric study. Int J Oral Maxillofac Implants, 23, pp.
935-42.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
72
Sindhura Reddy, N., Sowmya, S., Bumgardner, J. D., Chennazhi, K. P., Biswas, R. & Jayakumar, R. (2014). Tetracycline nanoparticles loaded calcium sulfate composite beads for
periodontal management. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, 1840, pp.
2080-2090.
Song, F., Sheldon, T. A., Sutton, A. J., Abrams, K. R. & Jones, D. R. (2001). Methods for exploring heterogeneity in meta-analysis. Eval Health Prof, 24, pp. 126-51.
Sony, S., Suresh Babu, S., Nishad, K. V., Varma, H. & Komath, M. (2015). Development of an
injectable bioactive bone filler cement with hydrogen orthophosphate incorporated calcium sulfate. J Mater Sci Mater Med, 26, pp. 5355.
Strietzel, F. P., Reichart, P. A. & Graf, H. L. (2007). Lateral alveolar ridge augmentation using a
synthetic nano-crystalline hydroxyapatite bone substitution material (ostim): Preliminary clinical and histological results. Clin Oral Implants Res, 18, pp. 743-51.
Szabo, G., Huys, L., Coulthard, P., Maiorana, C., Garagiola, U., Barabas, J., Nemeth, Z.,
Hrabak, K. & Suba, Z. (2005). A prospective multicenter randomized clinical trial of
autogenous bone versus beta-tricalcium phosphate graft alone for bilateral sinus elevation: Histologic and histomorphometric evaluation. Int J Oral Maxillofac Implants, 20, pp. 371-81.
Takechi, M., Miyamoto, Y., Ishikawa, K., Toh, T., Yuasa, T., Nagayama, M. & Suzuki, K.
(1998). Initial histological evaluation of anti-washout type fast-setting calcium phosphate cement following subcutaneous implantation. Biomaterials, 19, pp. 2057-63.
Tamimi, F. M., Torres, J., Tresguerres, I., Clemente, C., Lopez-Cabarcos, E. & Blanco, L. J.
(2006). Bone augmentation in rabbit calvariae: Comparative study between bio-oss and a novel beta-tcp/dcpd granulate. J Clin Periodontol, 33, pp. 922-8.
Tanuma, Y., Matsui, K., Kawai, T., Matsui, A., Suzuki, O., Kamakura, S. & Echigo, S. (2013).
Comparison of bone regeneration between octacalcium phosphate/collagen composite and beta-
tricalcium phosphate in canine calvarial defect. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol, 115, pp. 9-17.
Thimm, B. W., Wechsler, O., Bohner, M., Muller, R. & Hofmann, S. (2013). In vitro ceramic
scaffold mineralization: Comparison between histological and micro-computed tomographical analysis. Annals of Biomedical Engineering, 41, pp. 2666-2675.
Thompson, D. M., Rohrer, M. D. & Prasad, H. S. (2006). Comparison of bone grafting materials
in human extraction sockets: Clinical, histologic, and histomorphometric evaluations. Implant
Dent, 15, pp. 89-96.
Thomsonreuters Journal citation reports. http://thomsonreuters.com/en/products-
services/scholarly-scientific-research/research-management-and-evaluation/journal-citation-
reports.html.
Tosta, M., Cortes, A. R., Correa, L., Pinto Ddos, S., Jr., Tumenas, I. & Katchburian, E. (2013).
Histologic and histomorphometric evaluation of a synthetic bone substitute for maxillary sinus
grafting in humans. Clin Oral Implants Res, 24, pp. 866-70.
Turner, A. S. (2001). Animal models of osteoporosis--necessity and limitations. Eur Cell Mater,
1, pp. 66-81.
Vahabi, S., Amirizadeh, N., Shokrgozar, M. A., Mofeed, R., Mashhadi, A., Aghaloo, M.,
Sharifi, D. & Jabbareh, L. (2012). A comparison between the efficacy of bio-oss, hydroxyapatite tricalcium phosphate and combination of mesenchymal stem cells in inducing
bone regeneration. Chang Gung Med J, 35, pp. 28-37.
Valimaki, V. V. & Aro, H. T. (2006). Molecular basis for action of bioactive glasses as bone graft substitute. Scand J Surg, 95, pp. 95-102.
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
73
Wallace, S. S., Froum, S. J., Cho, S. C., Elian, N., Monteiro, D., Byung, S. K. & Tarnow, D. P. (2005). Sinus augmentation utilizing anorganic bovine bone (bio-oss) with absorbable and
nonabsorbable membranes placed over the lateral window: Histomorphometric and clinical
analyses. International Journal of Periodontics and Restorative Dentistry, 25, pp. 551-559.
Walsh, N. C. & Gravallese, E. M. (2010). Bone remodeling in rheumatic disease: A question of balance. Immunol Rev, 233, pp. 301-12.
Wang, H. L. & Al-Shammari, K. (2002). Hvc ridge deficiency classification: A therapeutically
oriented classification. Int J Periodontics Restorative Dent, 22, pp. 335-43.
Wang, J., Qiao, P., Dong, L., Li, F., Xu, T. & Xie, Q. (2014). Microencapsulated
rbmmscs/calcium phosphate cement for bone formation in vivo. Biomed Mater Eng, 24, pp.
835-43.
Yamauchi, K., Takahashi, T., Funaki, K., Hamada, Y. & Yamashita, Y. (2010). Histological and
histomorphometrical comparative study of beta-tricalcium phosphate block grafts and periosteal
expansion osteogenesis for alveolar bone augmentation. Int J Oral Maxillofac Surg, 39, pp.
1000-6.
Yazdi, F. K., Mostaghni, E., Moghadam, S. A., Faghihi, S., Monabati, A. & Amid, R. (2013). A
comparison of the healing capabilities of various grafting materials in critical-size defects in
guinea pig calvaria. Int J Oral Maxillofac Implants, 28, pp. 1370-6.
Yuan, H., Van Blitterswijk, C. A., De Groot, K. & De Bruijn, J. D. (2006). A comparison of
bone formation in biphasic calcium phosphate (bcp) and hydroxyapatite (ha) implanted in
muscle and bone of dogs at different time periods. J Biomed Mater Res A, 78, pp. 139-47.
Zaffe, D., Leghissa, G. C., Pradelli, J. & Botticelli, A. R. (2005). Histological study on sinus lift
grafting by fisiograft and bio-oss. J Mater Sci Mater Med, 16, pp. 789-93.
Zecha, P. J., Schortinghuis, J., Van Der Wal, J. E., Nagursky, H., Van Den Broek, K. C.,
Sauerbier, S., Vissink, A. & Raghoebar, G. M. (2011). Applicability of equine hydroxyapatite collagen (ehac) bone blocks for lateral augmentation of the alveolar crest. A histological and
histomorphometric analysis in rats. Int J Oral Maxillofac Surg, 40, pp. 533-42.
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VI. ANEXOS
1. Ferramenta da Colaboração Cochrane para avaliação do risco de viés de
ensaios clínicos randomizados.
Domínio Suporte para o julgamento
Julgamento do autor da revisão e critérios para julgamento
Viés de Seleção
1. Geração da sequência aleatória
Descrever em detalhes o método utilizado para gerar a sequência aleatória, para permitir avaliar se foi possível produzir grupos comparáveis.
Baixo risco de viés: - Tabela de número randômicos; - Geração de números randômicos por computador; - Arremeso de moeda; - Embaralhamento de cartões ou envelopes; - Jogando dados; - Sorteio; - Minimização. Alto risco de viés: - Sequência gerada por data par ou ímpar de nascimento; - Sequência gerada por alguma regra com base na data ou dia) de admissão; - Sequência gerada por alguma regra baseada no número do prontuário do hospital ou clínica; - Alocação pelo julgamento do profissional; - Alocação pela prefência do participante; - Alocação baseada em resultados de exames ou testes prévios; - Alocação pela disponibilidade da intervenção. Risco de viés incerto: - Informação insuficiente sobre o processo de geraão da sequência aleatõria para permitir julgamento.
Viés de seleção
2. Ocultação de alocação
Descrever em detalhes o método utilizado para ocultar a sequência aleatória, para determinar se a alocação das intervenções pode ser prevista antes ou durante o recrutamento dos participantes
Baixo risco de viés: - Ocultação de alocação por uma central; - Recipientes de drogas numerados de forma sequencial com aparênci idêntica; - Envelopes sequenciais numerados, opacos e selados. Alto risco de viés: - Utilizando um processo aberto de randomização (lista randômica de números); - Envelopes sem critérios de segurança (não selados ou que não sejam opacos ou que não sejam numerados sequencialmente); - Alternância ou rotação; - Data de nascimento; - Número de prontuário; - Qualquer outro procedimento que não oculte a alocação. Risco de viés incerto: - Informação insuficiente sobre o processo de geração da sequência aleatória para aleatória para permitir julgamento. Este é ocaso se estiver descrito que a ocultação foi realizada utilizando envelopes, mas não estiver claro se foram selados, opacos e numerados sequencialmente.
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Viés de performance
3. Cegamento de participantes e profissionais
Descrever todas as medidas utilizadas para cegar participantes e profissionais envolvidos em relação a qual intervenção foi dada ao particpante. Fornecer informações se realmente o cegamente foi efetivo.
Baixo risoc de viés: - Estudo não cego ou cegamente incompleto, mas os autores da revisão julgam que o desfecho não se altera pela falta de cegamento; - Cegamento de participantes e profissionais assegurado, e é improvável que o cegamento tenha sido quebrado. Alto risco de viés: - Estudo não cego ou cegamento incompleto, e o desfecho é susceptível de ser influenciado pela falta de cegamento; - Tentativa de cegamento dos particpantes e profissionais, mas é provável que o cegamento tenha sido quebrado e o desfecho é influenciado pela falta de cegamento. Risco de viés incerto: - Informação insuficiente para julgar como alto risco e baixo risco de viés; - O estudo não relata essa informação.
Viés de detecção
4. Cegamento de avaliadores de desfecho
Descrever todas as medidas utilizadas para cegar os avaliadores de desfecho em relação ao conhecimneto da intervenção fornecida a cada particpante. Fornecer informações se o cegamento pretenddo foi eletivo.
Baixo risco de viés: - Não cegamento da avaliação dos desfechos, mas os autores da revisão julgam que o desfecho não pode ser influenciado pela falta de cegamento; - Cegamento da avaliação dos desfechos foi realizado e é improvável que o cegamento tenha ido quebrado. Alto risco de viés: - Não houve avaliação cega dos desfechos e os desfechos avaliados são influenciáveis pela falta de cegamento; - Os avaliadores dos desfechos foram cegos, mas é provável que o cegamento tenha sido quebrado e o desfecho mensurado pode ser sido influenciado pela falta de cegamento. Risco de viés incerto: - Informação insuficiente para julgar como alto risco e baixo risco de viés; - O estudo não relata esta informação.
Viés de atrito
5. Desfechos incompletos
Descrever se os dados relacionados aos desfechos estão completos para cada desfecho principal, incluindo perdas e exclusão da análise. Descrever se as perdas e exclusões foram informadas no estudo, assim como suas respectivas razões. Descreve se houve reinclusão de algum participante.
Baixo risco de viés: - Não houve perda de dados dos desfechos; - Razões para perdas de dados não estão relacionadas ao desfecho de interesse; - Perda de dados foi balanceada entre os grupos, com razões semelhantes para perda dos dados entre os grupos; - Para dados dicotômicos, a proporção de dados perdidos semelhantes para perda dos dados entre os grupos; - Para dados contínuos, estimativa de efeito plausível (diferença média ou diferenca média padronizada) nos desfechos perdidos não é capaz de induzir viés clinicamente relevante no tamanho de efeito observado; - Dados permitidos foram imputados utilizando-se métodos apropriados. Alto risco de viés: - Razões para a perda de dados pode estar relacionada ao desfecho investigado, com desequilíbrio na quantidade de pacientes ou razões para perdas entre grupos de intervenção;
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- Para dados dicotômicos, a proporção de dados perdidos comparada com o risco observado do evento é capaz de induzir viés clinicamente relevante na estimativa de efeito; - Para desfechos contínuos, estimativa de efeito plausível (diferença média ou diferença média padrinizada) nos desfechos perdidos, capaz de induzir viés clinicamente relevante no tamanho de efeito observado; - “As-treated” análise, feita com desvio substancial da intervenção recebida em relação à que foi randomizada; - Imputação simples dos dados feita de forma inapropriada. Risco de viés incerto: - Ralto insuficiente de perdas e exclusões para permitir julgamento (número randimzado não relatado, as razões para as perdas não foram descritas).
Viés de relato
6. Relato de desfecho selectivo
Indicar a possiblidade de os ensaios clícos randomizados terem selecionado os desfechos ao descrever os resultados do estudo e o que foi identificado.
Baixo risco de viés: - O protocolo do estudo está disponível e todos os desfechos promários e secundários pré-especificados que são de interesse da revisão foram reportados de acordo com o que foi proposto; - O protocolo do estudo não está disponível, mas está claro que o estudo publicado incluiu todos os desfechos desejados. Alto risco de víes: - Nem todos os desfechos primários pré-especificados foram reportados; - Um ou mais desfechos primários foram reportados utilizado mensuração, método de análise ou subconjunto de dados que não foram pré-especificados; - Um ou mais desfechos primários reportados não foram pré-especificados (a não ser que uma justificativa clara seja fornecida para o relato daquele desfecho, como o surgimento de um efeito adverso inesperado); - Um ou mais desfechos de interesse da revisão foram reportados incompletos e não podem entrar na metanálise; - O estudo não incluiu resultados de desfechos importantes que seriam esperados neste tipo de estudo. Risco de viés incerto: - Informação insuficiente para permitir julgamento. É provável que a maioria dos estudos caia nesta categoria.
Outros viéses
7. Outras fontes de viés
Declarar outro viés que não se enquadra em outro domínio prévio de ferramenta. Se em protocolos de revisões forem pré-especificadas questões neste domínio, cada questão deve ser respondida.
Baixo risco de viés: - O estudo parece livre de outras fontes de viés; Alto risco de viés: - Alto risco relacionado ao delineamento específco do estudo; ou - Foi alegado como fraudulento; - Teve algum outro problema. Risco de viés incerto: - Informação insuficiente para avaliar se um importante risco de viés existe; ou - Base lógica insuficiente de que um problema identificado possa introduzir viés.
Fonte: (de Carvalho et al., 2013)
Substitutos Ósseos na Medicina Dentária: aloplásticos versus xenógenos.
Revisão sistemática e meta-análise sobre o volume ósseo formado.
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2. Risco de viés (Bias) associado a cada artigo incluído na meta-análise
Julgamento do autor dessa meta-análise, com base no documento descrito no
anexo 1.