TESE DE DOUTORADO

Catálise Assimétrica Heterogênea. Preparação

de alfa-N-acilamino ácidos e de alfa-N-acilamino amidas

Ricardo Hernández Valdés

 Tutores:  Dr.  Octavio  Augusto  Ceva  Antunes  

Dr.  Donato  Alexandre  Gomes  Aranda    

Setembro 2003

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1. Introdução.

Durante muitos anos o homem tem observado a natureza e aproveitado

os compostos e produtos que ela oferece na sua forma natural, ou após

transformações químicas. A maioria das moléculas que se encontram na

natureza (aminoácidos, carboidratos, hormônios, proteínas e ácidos nucleícos,

dentre outros) são óticamente ativos e usualmente existem como arranjos

moleculares definidos.

Os aminoácidos são os blocos de construção fundamentais na química

da vida; através destes são formadas as proteínas que são macromoléculas

presentes em todas as células vivas. A seqüência dos aminoácidos numa

proteína influencia suas propriedades estruturais e funcionais desta que

constitui o núcleo central de toda atividade celular. Somente 20 aminoácidos

são preparados biosintéticamente por muitos organismos vivos e são

considerados aminoácidos naturais, embora recentemente tenha sido isolado o

amino ácido 21, a p-aminofenilalanina, (LIFE SCIENCE NETWORK, 2003) via

engenharia genética a partir de uma bactéria.

A obtenção de compostos enantiomericamente puros é um propósito

urgente devido, fundamentalmente, a sua grande importância no

desenvolvimento de novos compostos, e.g. fármacos, agroquímicos e

substâncias intermediárias muito uteis em síntese orgânica. Diferentes

métodos existem para a preparação de compostos óticamente ativos e dentre

eles a hidrogenação catalítica assimétrica ocupa um lugar de destaque.

A questão hoje não é somente como preparar estes compostos de forma

pura em escala de laboratório mas, também, como prepará-los de forma

economicamente viável industrialmente.

A tecnología dos processos quirais é um termo que envolve uma grande

variedade de técnicas empregadas na produção de compostos puros

óticamente. O domínio destas técnicas não só permite sua aplicação na

industria farmacéutica, como também em processos bioquímicos e em outras

3

áreas de interesse. Os químicos sintéticos têm descoberto uma variedade de

métodos para complementar os processos biológicos e de síntese de

compostos quirais. Existem, básicamente, 3 princípios para introduzir

quiralidade na preparação de qualquer molécula (esquema 1).

Esquema 1. Métodos para a produção de compostos quirais.

• Nos métodos de resolução quiral, o precursor está como mistura ou

racemato (R,S ou D,L) e o enantiômero desejado pode ser separado vía

métodos físicos (cristalização, CLAE quiral), métodos químicos (adição

de reagente quiral) ou vía enzimática. Em muitos casos, é um processo

bastante simples, mas na maioria das vezes mais do que 50% do

produto é jogado fora.

• Uma grande variedade de materiais de partida se encontram disponíveis

no que se denomina “pool” quiral, ou seja o material de partida possui a

configuração requerida a qual vai ser mantida ao longo de qualquer

transformação ou síntese posterior para produzir o composto quiral

desejado.

• A técnica mais ambiciosa é a preparação de compostos quirais através

de materiais de partida pró-quirais utilizando a síntese assimétrica com

catalisadores quirais. Nesta área da química, nos últimos anos, se

RACEMATOS

COMPOSTOS QUIRAIS

RESOLUÇÃO

QUÍMICA

FÍSICA

ENZIMÁTICA

AMPLIFICAÇÃO QUIRAL SÍNTESE “POOL” QUIRAL AMPLIFICAÇÃO QUIRAL

ENZIMAS

CATÁLISE QUIRAL

AUXILIARES QUIRAIS

SÍNTESE ASSIMÉTRICA

COMPOSTOS PRÓ-QUIRAIS

4

concentram as atenções do estudo de diferentes reações tanto no setor

académico como industrial. (BECK 2002, p. 838)

Este trabalho pretende fazer uma revisão da literatura sobre a

preparação de aminoácidos e sobretudo dar ênfase na catálise heterogênea

com a utilização de catalisadores metálicos suportados em materiais porosos

como alumina e carvão, assim como a utilização de modificadores quirais como

os alcalóides da cinchona na indução assimétrica.

O trabalho está estruturalmente dividido em seis partes. A primeira parte

introdutória reune uma série de informações sobre catálise assimétrica, os

processos de hidrogenação catalítica heterogênea, uma revisão recente sobre

a hidrogenação do piruvato de etila tomado como substrato padrão do

processo de hidrogenação heterogêneo e uma pequena revisão sobre o

processo de indução diastereosseletiva. A segunda parte focalizará os

objetivos do trabalho. A parte subsequente resume os resultados experimentais

e a caracterização dos produtos preparados. A quarta parte refere-se à

discussão dos resultados obtidos, que inclui a aplicação prática da catálise

assimétrica heterogênea na produção da L-Dopa, amino ácido importante no

tratamento do mal de Parkinson. Finalmente, os resultados em forma de

conclusões do trabalho. Na parte final, são apresentadas as referências

bibliográficas e os espectros correspondentes da caracterização dos produtos

no capítulo de anexos.

5

2. Revisão Bibliográfica.

2.1. Origem da vida.

Poderiam as moléculas orgânicas ter evoluido em lugares diferentes do

universo, de forma tão elaborada quanto na Terra? Poderiam os blocos de

construção orgânica simples para a vida terem vindo para a Terra embutidos

em meteoritos de outras esferas do espaço? Como surgiu e multiplicou-se a

atividade ótica, diga-se quiralidade, no planeta? Estas questões, e muitas

outras, são motivo de pesquisas atuais interessantes.

A origem dos seres vivos intriga o homem desde que o fenômeno da

vida ganhou, no século XIX, uma ciência inteiramente dedicada a ele, a

biologia. O estudo dessa questão baseou-se, por muito tempo, na idéia de que

a vida teria surgido a partir de ‘moléculas precursoras’, sejam elas proteínas ou

ácidos nucléicos (ADN/ARN). O dilema tem sido abordado através de

diferentes linhas de pesquisas hoje em dia. (ANDRADE, SILVA 2003, p. 16)

Varias teorias são tratadas atualmente para dar uma explicação aceitável sobre

a origem da vida e a maioria delas está relacionada a quiralidade.

2.1.2. Quiralidade.

Muitos compostos biologicamente ativos, como fármacos, agroquímicos,

aromas e fragrâncias e, também, materiais avançados como os cristais líquidos

são indispensáveis em nossa vida diária. A maioria das respostas biológicas e

funções físicas geradas por estas moléculas-chaves se origina do

reconhecimento molecular e específico. Portanto, a preparação de substâncias

óticamente ativas constitui uma tarefa desafiadora para os químicos sintéticos.

A síntese de tais compostos vitais se sustenta sobre a base de blocos quirais

de construção, os quais devem ser dotados de funcionalidade satisfatória,

configuração, e rigidez conformacional ou flexibilidade para produzir a

estereosseletividade desejada em determinada molécula.

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A vida, do ponto de vista biológico estrutural, está baseada na existência

de aminoácidos de configuração –L e açúcares de configuração –D. O

reconhecimento molecular está relacionado, fundamentalmente, a capacidade

das bio-moléculas biológicas em distinguir dentre dois enantiômeros

específicos; isômeros que representam as imagens especulares não

superponíveis um do outro. A quiralidade é, portanto, um aspecto fundamental

na química biológica e de importância vital na farmacologia (Figura 1).

Figura 1. Exemplo de enantiômeros, moléculas de imagem especular.

Os enantiômeros são molèculas quirais. O termo quiral vem da palavra

grega “cheiros”, que significa mão.

Nos sistemas biológicos as enzimas e os sítios receptores têm a

capacidade de diferenciar entre dois enantiômeros de um composto através de

ligações diferenciadas, e desta forma, produzir respostas biológicas diferentes.

Por exemplo, durante muitos anos a talidomida (Figura 2) foi administrada a

mulheres grávidas na forma de racemato. Entretanto, o isômero R é um

sedativo que alivia mal estar matinaies como naúseas e vômito, o isômero S é

um agente teratogênico que produz teratogenia.

7

NH

H

O O

N

O

O NH

O O

HN

O

O

R (+) talidomida Hipnótico

S (-) talidomida Teratogénico

Figura 2. Estrutura dos enantiômeros da talidomida.

A tragédia do fármaco talidomida levou a retirada deste medicamento do

mercado e a incrementar as exigências no estudo das propriedades biológicas

dos enantiômeros e do racemato. Em 1992 a FDA regulamentou a venda de

racematos exigindo que, para se registrar um novo fármaco, seja necessário

realizar estudos correspondentes com os enantiômeros puros. (CENTER FOR

DRUG EVALUATION AND RESEARCH 2003)

A origem da quiralidade preocupou pesquisadores como Louis Pasteur

que em 1848 separou cristais de um sal do ácido tartárico racêmico e

demonstrou que a atividade ótica observada é resultado da assimetria

molecular correspondente, ou seja, à presença de duas moléculas de formas

cristalinas e com orientação oposta. Ele percebeu que a assimetria molecular,

a presença de somente uma das duas formas moleculares (enantiômeros), é

geralmente característica dos organismos vivos. (FARLEY, GEISON 1974, p.

161)

Em 1846, com a descoberta de Faraday sobre a rotação do plano de

polarização de um raio de luz (linearmente polarizado) sob aplicação de um

campo magnético paralelo à direção do feixe luminoso, foi mostrado

conclusivamente, a relação estreita entre o eletromagnetismo e a luz, e

juntamente com a atividade ótica natural, descoberta 3 décadas antes, originou

uma seria confusão entre muitos cientistas sobre a diferença entre rotação

ótica magnética e rotação ótica natural em fluidos e certos cristais em solução.

(BARRON 2000, p. 895)

8

Apesar disto, Pasteur tentou induzir excesso enantiomérico em cristais

pelo seu crescimento sob aplicação de um campo magnético. (MASON 1984,

p. 19) Embora seus resultados tenham sido negativos, ele atribuiu a existência

de uma força externa assimétrica de origem natural que levasse a tal

assimetria molecular e neste sentido considerou a luz circularmente polarizada

como uma das forças assimétricas importantes. (CRONIN, PIZZARELLO 1999,

p. 293). Isto poderia explicar bem a fonte de homoquiralidade (presença de

unidades monoméricas com a mesma configuração numa molécula polimérica)

na vida, mas para isso era necessário realizar experimentos que

comprovassem tal consideração.

2.1.3. Principais fontes de quiralidade.

Existem duas teorias propostas para explicar a origem da quiralidade na

vida: biótica e abiótica. Em relação à primeira, a vida foi inicialmente baseada

em moléculas não quirais e/ou racematos e o uso de enantiômeros específicos

veio através da evolução. A segunda teoria propõe a quiralidade como inerente

à evolução química. (BONNER et al. 1981, p. 119)

A segunda teoria tem encontrado explicações razoáveis. Dentre elas, a

indução de quiralidade pode ter sido originada no espaço cósmico, pela ação

da luz circularmente polarizada. Esta poderia ter certo efeito sobre a simetria

molecular, descrita por Pasteur, em determinadas moléculas. Ou seja, no início

da formação do planeta, a ação específica sobre o acúmulo de matéria

orgânica, seja aminoácidos, compostos quirais, pó cósmico, meteoritos e

outros materiais vindo do espaço interestelar, provavelmente, propiciou um

pequeno excesso enantiomérico (ee) suficiente para amplificação por evolução

química futura. (CRONIN, PIZZARELLO 1999, p. 297)

Rubinstein et al. propuseram (RUBINSTEIN et al. 1983, p. 118), com

base nos experimentos e análise de Louis Pasteur, que a ruptura da simetria

pode ser explicada no contexto astrofísico através da luz circularmente

polarizada. Esta pode ser emitida por um nêutron estelar que permitiria tanto a

9

síntese preferencial como a degradação de enantiômeros específicos de

compostos quirais em nuvens moleculares ou em corpos planetários primitivos.

Esta hipótese permitiu a busca de excessos enantioméricos em aminoácidos

presentes em “carbonaceous chondrites” (condritos carbonáceos), uma rara

classe de meteoritos enriquecidos de carbono que possuem informações vitais

para a evolução de compostos orgânicos em nosso sistema solar, prévios a

origem da vida. (CRONIN, COOPER, PIZZARELLO 1995, p. 92) Isto já havia

sido comprovado em trabalhos anteriores com meteoritos Murchison

(KVENVOLDEN et al. 1970, p. 923) e que deram os mesmos resultados em

meteoritos Murray, (LAWLESS et al. 1971, p. 626) um ligeiro ee em alguns

aminoácidos como alanina, prolina, ácido glutâmico, leucina e ácido aspártico,

favorecendo o isômero –L.

Outros estudos realizados com estes meteoritos permitiram observar

que também existe um pequeno ee (7-9%) para os pares de enantiômeros dos

ácidos 2-amino-2,3-dimetilpentanóico, 2-amino-2-metilbutanóico (Isovalina) e 2-

amino-2-metilpentanóico. (CRONIN, PIZZARELLO 1999, p. 294) Estes

resultados sustentam, portanto, a segunda teoria.

Segundo Cronin et al., a formação dos aminoácidos meteoríticos tem

sido vista como um processo em duas etapas, aonde os precursores (aldeídos,

cetonas, HCN e amônia) foram formados na nuvem pré-solar e, após

incorporação ao gelo, fontes primitivas voláteis enriquecidas destes compostos

experimentaram reações de Strecker durante o seu processamento aquoso.

(CRONIN, COOPER, PIZZARELLO 1995, p. 94)

Embora os α-metil aminoácidos não tenham importância na bioquímica

terrestre, são considerados importantes na origem da vida. Eles foram

encontrados em abundancia em “carbonaceous chondrite” e através da sua

presença pode-se explicar muito bem a amplificação de seu ee. Por exemplo, a

polimerização acompanhada pela formação de estruturas secundárias

regulares, α-hélices e β-folhas, tem mostrado ser uma forma efetiva para

amplificar o modesto e inicial ee. (BONNER et al. 1981, p. 119; BRACK,

10

SPACH 1981, p. 135) Uma forte indução a dobra hélice e efeitos estabilizantes

foram observados nos α-metil aminoácidos. (FORMAGGIO et al. 1995, p. 6)

Outra explicação bastante coerente surgiu no ano 1982. Wagnière e

Meier predisseram (WAGNIÈRE, MEIER 1982, p. 78) que a luz poderia ser

absorvida ligeira e diferentemente através de uma solução de moléculas quirais

quando o feixe luminoso viaja em paralelo ou antiparalelo à direção de um

campo magnético estático aplicado. Esta pequena diferença na absorção seria

completamente independente do estado de polarização da luz e poderia

funcionar com luz não polarizada. O fenômeno foi denominado dicroísmo

magneto-quiral (figura 3). (BARRON 2000, p. 896) A existência deste efeito é

importante para o entendimento das interações fundamentais entre a luz e a

matéria e também para a espectroscopia molecular.

Figura 3. Dicroísmo magneto-quiral. (B(J )=campo magnético paralelo, B(E )=campo

magnético antiparalelo; ε=coeficiente de absorção)

Este fenômeno foi realmente observado no ano 1997 por Rikken e

Raupach através de medições de intensidade luminosa em complexos de

tris(3-trifluoroacetil-±canforato) de európio (III) na forma de racemato.

(Eu((±)tfc)3). Estes complexos em solução mostraram um considerável

dicroísmo magnético circular e, portanto, foram considerados como fortes

candidatos a apresentar um significante efeito magneto-quiral. (RIKKEN e

RAUPACH 1997, p. 493) O experimento propriamente dito foi realizado

fazendo medições da diferença na intensidade de luminescência nas direções

paralela e antiparalela ao campo magnético aplicado B. A sensibilidade foi

incrementada por alternância do campo magnético e a diferença de intensidade

11

foi medida através de métodos de detecção apropriados. O valor resultante é o

fator de anisotropia magneto-quiral g, definido pela fórmula:

( )

ΙΙΙΙ

Κ↑↓ΒΚ↑↑Β

Κ↑↓ΒΚ↑↑Β

+

Β−Β∂∂

=ˆˆˆˆ

ˆˆˆˆg

aonde I é a intensidade luminosa, B(J)=campo magnético paralelo,

B(E)=campo magnético antiparalelo e k=vetor de onda da luz. O valor de g

será então de sinal oposto para cada enantiômero.

Com estes resultados Rikken e Raupach assumiram, por relações entre

os coeficientes de Einstein nos processos radioativos, que se existe anisotropia

magneto-quiral na emissão, automaticamente existe na absorção.

Estudos posteriores foram realizados por eles utilizando o racemato de

complexos de Cr(III), onde o efeito magneto-quiral foi empregado na produção

favorável de um dos enantiômeros numa reação fotoquímica. O complexo de

trisoxalato de Cr(III) é instável em solução e, de forma espontânea, se dissocia

e re-associa. Portanto, no equilíbrio existem concentrações iguais de cada

enantiômero, –R ou –S, respectivamente. O processo dissociativo é acelerado

pela absorção da luz não polarizada. Desta forma, a aplicação de um campo

magnético paralelo ao feixe luminoso induziu um aumento na concentração de

um enantiômero evidenciado pela manutenção do pequeno ee, entretanto

quando foi alternada a direção do campo magnético se obteve uma

concentração igual ao enantiômero oposto. (RIKKEN, RAUPACH 2000, p. 933)

Este estudo, em particular, confirmou a necessidade de uma nova definição de

quiralidade, diferente aquela postulada por Lord Kelvin (BARRON 2000, p. 896)

e baseada unicamente na reflexão especular, para incluir a inversão no tempo.

Assim, esta definição prediz uma base rigorosa das características

fundamentais que um campo físico externo deve possuir para induzir

enantioseleção absoluta em qualquer circunstância.

12

Segundo Barron (BARRON 2000, p. 896), em relação a esta nova

definição o dicroísmo magneto-quiral possui verdadeira quiralidade e, junto

com a luz circularmente polarizada e as interações eletrônicas fracas, é capaz

de induzir absoluta enantioseleção. Estas são atualmente as explicações mais

favoráveis para a homoquiralidade da vida.

Embora, estas bases teóricas e experimentais estejam bastante sólidas

ainda existem dúvidas relacionadas ao surgimento e evolução de moléculas

complexas nos inícios da formação do planeta. A origem de moléculas

poliméricas como o ADN, constituído por unidades monoméricas quirais, pode

encontrar explicação através destas teorias. Em particular, desde que foi

comprovada a existência de alguns aminoácidos apresentando um ligeiro ee (–

L), a formação das unidades monoméricas encontra uma explicação lógica

através da teoria abiótica.

Por outro lado, apesar de Cronin et al. terem determinado a presença de

aminoácidos em alguns meteoritos (encontrados na Australia) para elaborar ou

explicar a possível preferência de um enantiômero, recentes estudos realizados

em outro meteorito, caido no Lago Tagish no Canadá e do mesmo tipo

“carbonaceous chondrite”, revelaram a ausência desses aminoácidos.

(MULLEN 2001) Realmente, poucos meteoritos têm sido estudados em detalhe

e, portanto, pouca informação tem sido coletada até hoje para concluir sobre a

origem verdadeira da quiralidade na vida.

Enquanto isso se debate no marco da teoria da evolução e a origem da

vida nós pretendemos enfocar nosso trabalho na preparação de aminoácidos

não naturais.

13

2.2. Aminoácidos.

Os aminoácidos são substâncias importantes para várias funções

biológicas de cada organismo vivo. Eles estão presentes nas cadeias

peptídicas que formam as proteínas. Dos 20 aminoácidos naturais que existem

e formam parte de aproximadamente 50,000-100,000 proteínas no corpo

humano, 9 deles são considerados essenciais (importantes em diferentes

funções biológicas), são eles: fenilalanina, histidina, isoleucina, leucina, lisina,

metionina, treonina, triptofano e valina. (GREENSTEIN, WINITZ 1961, p. 299)

Estes podem ser encontrados em fontes alimenticias como aves domésticas,

ovos, leite, queijo, carne, iogurt, soja e peixe. Estes alimentos são

considerados proteínas completas. Os restantes aminoácidos incluem o ácido

aspártico, ácido glutâmico, alanina, arginina, asparagina, cisteína, glicina,

glutamina, prolina, serina e tirosina (Anexo 1).

Muitos destes aminoácidos tem sido isolados como componentes das

proteínas desde há muito tempo. A leucina foi isolada do trigo fermentado e da

caseína por Proust no ano 1819. A tirosina foi isolada por Liebig em 1846 a

partir de um hidrolizado alcalino de chifre de vaca. Mas, a asparagina foi o

primeiro composto natural desta classe reconhecido como amino ácido 80 anos

após o seu isolamento. Este amino ácido foi isolado por cristalização do

Asparagus por Vaquelin e Robiquet no ano 1806. (WIELAND 1995, p. 2)

Os primeiros estudos sintéticos com aminoácidos começaram no ano

1882 quando Theodor Curtius utilizou a glicina, na forma de glicinato de prata,

e a fez reagir com cloreto de benzoila para produzir ácido hipúrico (N-benzoil

glicina) e outros produtos que ele caracterizou como benzoilglicilglicina e

benzoilhexaglicina. Curtius também inventou o procedimento de esterificação

de aminoácidos em etanol e ácido clorídrico e observou a fácil formação da

dicetopiperazina e ésteres poliméricos da glicina. (WIELAND 1995, p. 3)

Consequentemente, os compostos naturais que possuem na estrutura

unidades destes aminoácidos encontram grande utilidade tanto na indústria

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farmacêutica como na agricultura. Também, outras áreas como a química

orgânica e a catálise utilizam os aminoácidos como fonte de matéria prima

quiral na síntese assimétrica. Atualmente a síntese orgânica está relacionada à

preparação e isolamento de diferentes derivados de aminoácidos,

considerando que muitos deles possuem notáveis propriedades

conformacionais e farmacológicas tanto como amino ácido livre ou como

unidade monomérica de peptídios bioativos.

A luta para controlar as enfermidades infecciosas é uma das guerras

mais antigas que registra a história da humanidade. Milhões de pessoas têm

sucumbido face a agentes microscópicos que se reproduzem e evoluem a uma

velocidade impressionante. Antes de começar o século XX, a metade das

mortes se deviam a epidemias de tuberculose, meningite, pneumonia, peste

bubônica e malária. Não obstante, o vertiginoso desenvolvimento científico do

presente século tem permitido frear um número importante destas pragas. A

AIDS, que tem o HIV como agente etiológico, foi identificada há pouco mais de

vinte anos mas a escala da epidemia continua aumentando em relação à

década passada.

Dentre os compostos ou fármacos que possuem resíduos de

aminoácidos em sua estrutura encontramos os inibidores de protease do HIV-1.

Os inibidores de protease desenvolvidos até hoje na terapia anti-AIDS

possuem diferentes resíduos de aminoácidos, que podem ser adequados ou

não à interação com a enzima nas posições ou sítios catalíticos. Os inibidores

já comercializados, (anexo 2) como o Saquinavir (Ro 31-8959, Invirase®),

Ritonavir (ABT-538, Norvir®), Amprenavir (VX-478, Agenerase®) e o Lopinavir

(ABT-378, Kalera®) possuem todos um resíduo de fenilalanina (Phe). Embora

todos eles, incluindo o Indinavir (MK-639, Crixivan®) e o Nelfinavir (Ag-1343,

Viracept®), apresentem unidades de hidroxietileno, onde a configuração das

hidroxilas é fundamental para atividade inibitória, a presença de resíduos de

aminoácidos é importante na interação com a enzima, figura 4. (PEÇANHA,

ANTUNES, TANURI 2002, p. 1113)

15

SNS

N

CH3

CH3

N NH

NH

NH

O

CH3

O

O OH

O

CH3CH3

NOH

NNH

NH

ONH2

O

O

O NH

Ritonavir

Val Phe

Saquinavir

PheAsn

Figura 4. Estruturas dos inibidores de protease e resíduos de aminoácidos presentes.

Muitos métodos de preparação de aminoácidos estão estreitamente

relacionados à síntese de peptídeos. A obtenção destas moléculas passa

necessariamente pela preparação dos aminoácidos que constituem as

unidades monoméricas. Varios nomes de destacados pesquisadores, além de

Curtius, se relacionam à síntese de peptídeos e, portanto, à preparação de

aminoácidos.

Desta forma podemos encontrar os métodos realizados por Emil Fischer

e Max Bergman. Ambos cientistas estudaram o processo de derivatização de

aminoácidos. Fischer descreveu a hidrólise ácida da 2,5-dicetopiperazina para

obter o correspondente dipeptídeo (GREENSTEIN, WINITZ 1961, p. 287)

enquanto Bergmann relatou em 1926 um novo principio de síntese de

peptídeos que envolve a abertura do anel da azalactona por um amino ácido na

presença de uma base. (WIELAND 1995, p. 10) A azalactona pode ser

preparada facilmente pela reação de Erlenmeyer (ERLENMEYER, FRÜSTUCK

1894, p. 41) a partir da N-acilglicina e um aldeído aromático (Figura 5).

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Z-HN

HOOC R

CHO

+N

O

O

RZ

N-acilglicina Azalactona

H2N

HOOC

R'

NHCOZ

O

R

NH

R'

COOH

NHCOZ

O

R

NH

R'

COOHPt/H2

ReaÁ„ o de Erlenmeyer.

Figura 5. Síntese de Bergmann via formação de azalactona de Erlenmeyer. (Z=grupo

protetor)

Outros métodos (DUTHALER 1994, p. 1540), como a síntese de

Strecker (DAVIS, REDDY, PORTONOVO 1994, p. 9351), são encontrados na

literatura para a preparação de aminoácidos. No método de Strecker se realiza

o tratamento de um aldeído com amônia e cianeto de potássio para produzir

uma α-aminonitrila que após hidrólise ácida do grupamento nitrila é

transformada no α-amino ácido correspondente (Figura 6).

R

O

H R

NH2

CN

H+

R

NH2

COOH

α-aminonitrila α-amino ácido

KCN

NH4Cl H2O

Figura 6. Preparação de α−aminoácidos via síntese de Strecker.

A reação de Erlenmeyer de formação da azalactona (Figura 5) é

considerada uma reação bastante útil na preparação de aminoácidos devido à

baixa toxicidade dos reagentes ou materiais de partida utilizados em

comparação àquelas usados na síntese de Strecker. Após abertura do anel

oxazolônico da azalactona é produzido o correspondente desidroamino ácido, o

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qual é transformado em α-amino ácido via hidrogenação catalítica homogênea

ou heterogênea (Figura 7).

N

O

O

R

Z

COOH

NHCO-Z

R

H2

COOH

NHCO-Z

R

HClCOOH

NH2

R

Azalactona N-acilamino · cido

α-amino · cido

HidrÛlise

N-acil desidroamino · cido

Figura 7. Hidrólise da azalactona. Obtenção de α-aminoácidos.

A síntese ideal de um amino ácido, é claro, seria aquela que produzisse

o L-amino ácido de ocorrência natural. E isto pode ser alcançado, hoje em dia,

através da catálise assimétrica, ou seja, com o uso de catalisadores ou

reagentes quirais. De todas as reações existentes hoje, aquelas que envolvem

quantidades mínimas de ligantes quirais (reações catalíticas assimétricas) são

geralmente as de preferência.

2.3. Catálise Assimétrica.

A catálise é um pilar fundamental da química ambiental, do desenho de

produtos químicos e processos que permitam eliminar a produção de

substâncias indesejáveis. Muitos exemplos existem na literatura que se referem

à catálise como processo que oferece grandes vantagens econômicas, de

beneficio a saúde humana e ao meio ambiente. Varias reações podem ser

destacadas nas quais a catálise serve como uma ferramenta de prevenção à

polução ambiental e na preparação de componentes substituintes de

indispensável valor industrial. (CORMA et al. 1998 p. 315) Mais de 90% dos

processos industriais utilizam a catálise. Consequentemente, o amplo uso de

18

processos catalíticos pela indústria reflete os beneficios econômicos e

ambientais através dela. (ANASTAS, KIRCHHOFF, WILLIAMSOM 2001, p. 8)

Por exemplo, a biocatálise em química orgânica combinada com a

catálise heterogênea permitiu utilizar a bactéria E. Coli1 na transformação da D-

glucose em ácido cis,cis-mucônico que, por hidrogenação com

platina/hidrogênio a 50 psi, produz o ácido adípico, monômero importante na

preparação do nylon-6,6. (Figura 8). Este processo substituiu o método

tradicional que utiliza benzeno (carcinogênico), sob altas temperaturas e

pressões além de levar a formação do gás de estufa, CO2, como produto

colateral. (ANASTAS, KIRCHHOFF, WILLIAMSOM 2001, p. 6)

O

OHOH

OHOHOH

CO2H

OOH

OH

HO2C

CO2H

HO2C

CO2H

E. coli E. coli Pt/ H2

50 psi

D-glucosa 3-deidroshiquimato Ácido cis, cis mucónico

Ácido adípico

Figura 8. Síntese biocatalítica do ácido adípico.

Ao falarmos de catálise temos necessariamente que fazer alguns

comentários históricos e interessantes relacionados ao surgimento do conceito.

No século XIX, as contribuições de Berzelius, Faraday, Davy,

Döbereiner, Dulong, Thénard, Philips, Ostwald, Henry, Wilhelmy e Kuhlmam

estiveram relacionadas ao desenvolvimento da catálise, sendo o conceito

atribuído a Berzelius.

Em 1835, Berzelius notou que uma série de observações isoladas,

realizadas por vários pesquisadores no inicio do século, poderiam ser

resumidas em termos do que ele chamou “poder catalítico”. O conceito de

catálise foi definido por ele como “a capacidade de uma substância para

1 Cepa não virulenta, manipulada por engenharia genética da Klebsiella pneumoniae.

19

estimular afinidades, as quais estão inativas a uma determinada temperatura,

pela sua simples presença e não pela sua própria afinidade.” Muitas foram as

investigações feitas nesse período. Kirchhof estudou a conversão de amido à

açúcar pela ação de ácido, Thénard realizou a decomposição de peróxido de

hidrogênio por metais e Davy descobriu que quando a platina é completamente

molhada em conhaque ocorre a conversão de álcool etílico a ácido acético.

Outros experimentos foram realizados na época por Priestley, Döbereiner,

Dulong, Payen e Persoz que junto com Thénard mostraram como a amônia se

decompõe quando é passada através de um tubo de porcelana incandescente,

na presença de ferro, cobre, plata, ouro ou platina. (ROBERTS 2000, p. 1)

Antes que Berzelius definisse o conceito de catálise outro pesquisador

realizou uma contribução importante. Mitscherlich, no ano 1833, resumiu as

reações onde tinha ocorrido contato de substâncias. Estas incluem a formação

de éter, a oxidação do etanol a ácido acético, a fermentação do açúcar e a

formação de eteno a partir do etanol por aquecimento. Mas, foi Berzelius que

sem ter realizado pesquisas sobre catálise, sistematizou esta área da química

como havia feito com o conceito de isomerismo, descrevendo o conceito de

catálise através do relato de fenômenos que outros observaram. (ROBERTS

2000, p. 3)

Posteriormente, no ano 1895, Ostwald (premio Nobel 1909) introduziu o

conceito de velocidade de reação como critério de um processo catalítico. Ele

definiu, “catalisadores são substâncias que mudam a velocidade de uma

reação sem modificação dos fatores de energia da reação.” (ROBERTS 2000,

p. 4)

Desde aqueles anos até hoje, a catálise está relacionado,

fundamentalmente, aos processos industriais heterogêneos e muitos deles

como o processo de síntese e oxidação de amônia, que foi considerado um

grande triunfo da física moderna e engenharia química, a síntese de Fischer-

Tropsch e a hidrogenação catalítica, dominaram o cenário dos anos 1860-

1940. (ROBERTS 2000, p. 5) Após a descoberta, nos anos 1940, de jazidas

20

ricas em petróleo na Arabia Saudita, a catálise esteve envolvida em aplicações

tecnológicas fundamentalmente relacionadas à produção de detergentes,

alquilação e isomerização de parafinas para a obtenção de combustível de

aviação. Outros processos como o craqueamento do petróleo também foram

desenvolvidos com o objetivo de incrementar o valor comercial dos produtos da

reação. (ROBERTS 2000, p. 15)

No periodo compreendido entre os anos 1945-1965 o destaque veio

para o processo de catálise de superficie, a qual com o rápido crescimento da

física de superficie permitiu o desenvolvimento da industria dos

semicondutores. As questões relacionadas à adsorção e dessorção sobre

superficies sólidas estiveram vinculadas a diferença na reatividade dos

catalisadores. Processos como a quimissorção do hidrogênio receberam

bastante atenção. Os estudos sobre a adsorção física e quimissorção foram

considerados importantes nos anos 1950 para a caracterização dos

catalisadores. (ROBERTS 2000, p. 21)

Muitos processos catalíticos são encontrados na literatura, dentre eles a

hidrogenação catalítica que é utilizada na maioria das reações químicas

orgânicas, principalmente aquelas envolvidas na síntese assimétrica. A

hidrogenação catalítica assimétrica homogênea e heterogênea são dois

métodos que tem recebido bastante atenção quando se trata de preparar

compostos enantiomericamente puros, sejam estes fármacos, aromatizantes,

agentes agroquímicos e outros, devido as vantagens de se trabalhar com uma

fonte barata como o hidrogênio para realizar a redução de vários substratos.

21

2.3.1. Hidrogenação catalítica assimétrica homogênea.

Na década dos anos 60 a hidrogenação assimétrica homogênea foi

muito desenvolvidada e incentivou à síntese de substâncias biologicamente

ativas como aminoácidos.

Em sistemas homogêneos os catalisadores são solúveis no meio

reacional e todas as moléculas estão disponíveis para interagir com os

reagentes. Desta forma o processo tende a ser potencialmente mais efetivo em

termos de catalisador que o processo heterogêneo o qual ocorre

necessariamente sobre a superfície do catalisador que estará exposta aos

reagentes.

Muitas reações de catálise homogênea são realizadas através de

complexos organo-metálicos com metais de transição. Os ions metálicos

presentes no complexo estão coordenados aos ligantes e a molécula vai

possuir propriedades na estrutura eletrônica que permitem o desenho de um

sistema catalítico eficiente. Dois ligantes podem estar coordenados em

posições adjacentes ao íon metálico, incrementando enormemente a

possibilidade de reações entre eles, particularmente de uma forma

estereoquímica definida. Por exemplo, ligantes em posição cis um ao outro,

geralmente, estão envolvidos em reações de inserção. As reações em geral

são reversíveis, sendo que um dos reagentes (X), estrutura A, pode ser uma

molécula insaturada como olefina, acetileno ou monóxido de carbono. A ligação

M-Y deve ser lábil e Y pode ser H, C ou O, estrutura A (Figura 9).

M

Y

X M X Yinserção

sitio vacante

A B

Figura 9. Reação de inserção.

22

A inserção de olefinas em ligações metal-hidrogênio é comumente

encontrada nas reações de hidrogenação e hidroformilação. Na hidrogenação,

a maioria das vezes, é provável que a olefina se coordene primeiro como um

complexo-π no sítio vacante do metal e, em seguida, ocorra a inserção cis para

formar o complexo alquil metálico (Figura 10).

M HClPEt3

Et3PM HCl

PEt3

Et3P

CH2 CH2

M C2H5ClPEt3

Et3P

C2H4 inserção

Figura 10. Reações de inserção envolvendo olefinas.

As reações de inserção cis são importantes para muitos processos

catalíticos já que o produto é formado através do intermediário por combinação

de duas moléculas reagentes dentro da esfera de coordenação do metal. Este

complexo metálico permite um sítio vacante de coordenação no qual outra

molécula reagente pode ser ativada. A importância de sítios vacantes ou de

insaturação coordenativa é considerada como o fator de maior influência sobre

o comportamento catalítico homogêneo. Isto lembra muito bem o conceito de

sítios ativos nos sistemas heterogêneos. Particularmente, as reações

homogêneas são muito mais simples de estudar em detalhes que aquelas que

ocorrem heterogeneamente. (OSBORN 1967, p. 145)

A hidrogenação de olefinas utilizando complexos de metais de transição

tem sido bastante estudada. Muitos complexos metálicos ativam o hidrogênio

molecular e são capazes de catalisar a hidrogenaçâo de moléculas

insaturadas, em particular duplas ligações não conjugadas.

O sistema catalítico homogêneo formado por complexo de Ródio (I) é

bastante efetivo na hidrogenação de ligações duplas e triplas isoladas. Este

complexo em solução, Rh(PPh3)3Cl, aonde Ph= -C6H5, é dissociado com a

perda de uma molécula de trifenilfosfina. A perda leva a um sítio vacante que

pode estar ocupado ou não por uma molécula do solvente, S.

23

O mecanismo descrito para este catalisador é representado pelo ciclo da

Figura 11. A etapa determinante da reação é o deslocamento competitivo do

solvente da espécie diidro pela olefina. A molécula de solvente fracamente

ligada se encontra cis em relação aos dois ligantes hidretos, e portanto a

transferência de hidrogênios à olefina sobre o catalisador conduzirá a uma

adição cis. A espécie complexo solvatado (I) reage rápidamente com o

hidrogênio molecular para formar espécies diidro (II) que contem duas ligações

cis Rh-H. Esta espécie intermediária ainda possui um sítio vacante de

coordenação ou ocupado pelo solvente que confere importância na reatividade

catalítica, permitindo à olefina ser ativada por deslocamento do solvente.

(OSBORN 1967, p. 146)

C C

Rh

H

Cl

Ph3PPPh3

H

CICLOCATALÍTICO

Rh SPh3P

PPh3

Cl

H H

C C

Rh PPh3

PPh3Ph3PCl

Rh

H

Cl

Ph3PPPh3

H

Rh S

H

Cl

PPh3Ph3P

H

sitio vacante ou ocupado pelo solvente

C

C

H2

S

S

C

C

S

PPh3 I

II III

IV

Figura 11. Ciclo catalítico para a hidrogenação de olefinas com o catalisador de

cloreto de ródio (I)-trifenilfosfina.

A hidrogenação assimétrica homogênea é considerada hoje como uma

poderosa ferramenta para preparar moléculas orgânicas óticamente ativas. Na

literatura podemos encontrar vários livros e artigos de revistas especializadas

que relacionam os avanços da catálise nesta área. Muitos deles fazem uma

abordagem histórica que se remonta a utilização por Knowles, Kagan e outros

de complexos quirais quelantes de difosfinas com Rh (I). (TAKAYA, OHTA,

NOYORI 1994, p. 1)

24

Alguns complexos foram utilizados com êxitos na hidrogenação

assimétrica de ácidos α-acilamino acrílicos. Inicialmente, os complexos de

Rh(I) e fosfinas quirais estiveram limitados a hidrogenação destes substratos.

Porém, após o desenvolvimento de uma nova geração de catalisadores

homogêneos, utilizando Ru(II) e difosfinas quirais, é possível hidrogenar uma

ampla variedade de olefinas e cetonas funcionalizadas alcançando

enantiosseletividades mais altas (ee>95%) do que aquelas obtidas quando se

utilizam os complexos de Rh(I). (TAKAYA, OHTA, NOYORI 1994, p. 32) O

desenvolvimento dos ligantes quirais de fósforo tem crescido após a utilização

do primeiro complexo quiral de difosfina, o cloreto de metilpropilfenil fosfano de

ródio (I), figura 12, que resultou em ee de 15%.

OHCH2 O

OHCH3 O

P CH3

C6H5

C3H7

L = :*

RhClL3

H2

15 % ee

Figura 12. Primeiro ligante quiral utilizado na hidrogenação do ácido-α-fenilacrílico.

Historicamente os complexos de ródio (I) com trifenilfosfina, descobertos

por Wilkinson, abriram estudos que culminaram em sua utilização na

hidrogenação assimétrica homogênea. (KNOWLES 2003, p. 5). Muitos destes

complexos possuem ótimas propriedades catalíticas quando se encontram

coordenados a algum ligante de fosfina, Anexo 3 (KAGAN 1985, p. 1). Como

exemplos iniciais de complexos quirais quelantes que ofereceram excelentes

rendimentos óticos temos o complexo de Rh(I)-DIOP, preparado por Kagan e

Dang (KAGAN, DANG 1972, p. 6430), o qual forneceu ee de 83% do produto

(S) na hidrogenação assimétrica do ácido (Z)-N-acetamidocinâmico. Da mesma

forma Vineyard et al. prepararam (VINEYARD et al. 1977, p. 5947) o complexo

Rh(I)-DIPAMP para a hidrogenação de ácidos α-acilamino acrílicos de

25

configuração (Z) e (E). A enantiosseletividade mais alta foi observada com

isômeros (Z) e os produtos formados apresentaram configuração absoluta (S).

Para desvendar a origem da enantiosseleção, Halpern realizou estudos

cinéticos e mecanísticos baseados em trabalhos anteriores que utilizavam,

inicialmente, um ligante aquiral como o DIPHOS e como substrato o éster

metílico do ácido N-acetamidocinâmico (MAC). Neste estudo foi estabelecido

que, após análise de RMN 31P, 13C e 1H e por difração de raios-X do sal de

BF4, a formação do aduto ou intermediário (2 e 2’, Figura 13) é rápida. A

estrutura deste aduto revelou que o substrato forma uma coordenação com o

átomo de Rh através do oxigênio da carbonila do grupamento amida e com a

dupla ligação de forma simétrica ao metal. (HALPERN 1985, p. 47)

As pesquisas feitas até então permitiram fazer uma comparação com os

processos catalíticos quirais e desenhar um mecanismo similar ao proposto

para catalisadores de fosfina aquirais. Um dos sistemas mais estudados foi do

éster metílico do ácido cinâmico (MAC) como substrato e o complexo Rh(I)-

CHIRAPHOS como catalisador quiral (Figura 13).

26

Rh

P

P

S

S

Ph NHCOCH3

H COOCH3

Rh

P

P

O

NH

CH3

Ph

CO2CH3

H2 H2

Rh

PPO

NH

CH3

Ph

HH

CO2CH3

RhP

P

HH

NH

CH3

OPh

H3CO2C

Rh

P

PS

H

CH3

NH O

Ph

H3CO2C

Rh

P

P S

H

CH3

NHO

Ph

CO2CH3

CH3 NH

OPh

HCO2CH3CH3N

H

OPh

HH3CO2C

- [ Rh(P * P)S2 ]+ - [ Rh(P * P)S2 ]+

Rh

P

P

NH

CH3

O

H3CO2C

Ph

k1'k-1' k1''k-1''(I)

ETAPAS

* +

*

k2' (II)

**

k3' k3''S S

**

(III)

k4' k4''(IV)

(R) (S)

*

k2'

1

2

3

4 4'

3'

2'

Figura 13. Esquema mecanístico para a hidrogenação do MAC com catalisadores de

ródio e difosfinas quirais. (S=metanol)

27

No mecanismo anterior a etapa (I) depende da facilidade com que o substrato

desloca a molécula do solvente S no complexo de Rh. Neste ciclo a etapa

irreversível (II) é a determinante, ou seja, a reação do complexo ou aduto 2, 2’ com o hidrogênio vai governar a enantiosseletividade da reação. A preferência

na formação de um enantiômero sobre o outro está relacionada à formação do

aduto ou complexo substrato-catalisador minoritário, o qual é muito mais

reativo frente ao hidrogênio que o complexo intermediário majoritário. Isto

permite predizer a estrutura predominante do produto da reação. Estudos

espectroscópicos de RMN 31P, 13C e 1H mostraram que a transferência de

hidreto do complexo de Rh, durante a terceira etapa, ocorre ao carbono β da

dupla ligação enquanto o carbono α está ligado ao Rh. (HALPERN 1985, p. 47)

Isto também foi deduzido para o complexo [Rh(I)-DIOP]+ (DETELLIER,

GELBARD, KAGAN 1978, p. 7559).

A reação de hidrogenação de EAC (éster etílico do ácido cinâmico)

catalisada por Rh-(S,S)-CHIRAPHOS produz o éster etílico da (R)-N-

acetilfenilalanina (ee>95%). Quando é utilizado o (R,R)-DIPAMP como ligante

na hidrogenação do MAC se produz o éster metílico da N-acetil-(S)-fenilalanina

com o mesmo rendimento ótico. A alta enantiosseletividade que o complexo

catalítico Rh(DIPAMP) pode alcançar dependerá da rápida interconversão dos

dois diastereoisômeros [Rh(DIPAMP)(MAC)]+, comparada com a reação frente

ao hidrogênio. Os estudos cinéticos e de cristalografía de raios-X permitiram

elucidar a estrutura do composto diastereomérico majoritário nesta reação e

que resultou ser pouco reativo frente ao hidrogênio. (HALPERN 1985, p. 52)

Como conclusão importante deste mecanismo foi observado que não é o modo

preferencial de ligação entre o substrato e o catalisador que determinam a

enantioseleção do produto, tal como se pensava previamente, e sim a

velocidade com que o intermediário diastereomérico substrato-catalisador

reage frente ao hidrogênio. (CHAN, PLUTH, HALPERN 1980, p. 5954)

Como regra geral, a enantiosseletividade aumenta com o aumento da

temperatura, mas sem exceder os 100ºC. O incremento da temperatura é

marcadamente efetivo em contrapartida ao efeito negativo que exercem as

28

altas pressões de hidrogênio sobre a seletividade da reação. (HALPERN 1985,

p. 61)

Recentemente Lagasse e Kagan (LAGASSE, KAGAN 2000, p. 319)

fizeram uma revisão sobre os principais ligantes quirais de monosfosfina

aplicadas na catálise assimétrica. Uma das reações destacadas por eles foi a

hidrogenação de N-acil desidrofenilalanina, onde se utilizam catalisadores de

monofosfinas quirais. Os ee alcançados oscilam entre 46 e 90% (Figura 14).

NHCOR'

CO2H

NHCOR'

CO2H

P

CH3

OMe P

Ph

P

Ph

PPh

PhPh

+ H2Rh/ 2 L*

R'= Ph, L1, 85 % eeR'= Me, L2, 76 %eeR'= Me, L3, 49 %eeR'= Me, L4, 90 %ee

L1 L2 L3 L4

Figura 14. Utilização de diferentes ligantes de fosfinas quirais e Rh para a

hidrogenação de ácidos N-acilcinâmicos.

Na década do 90 Döbler et al. reportaram uma serie de trabalhos

relacionados com a hidrogenação assimétrica de derivados do ácido N-

acetamido e N-benzamidocinâmico e também dos derivados N-Boc e N-Cbz. A

hidrogenação foi realizada utilizando diferentes complexos catiônicos de ródio

[(R,R-DIOP), (2S,4S-BPPM) e (S)-PROPRAPHOS-Ph] como catalisadores,

Anexo 3. Os resultados mostraram que o PROPRAPHOS-Ph é muito eficiente

na hidrogenação dos derivados dos ácidos heteroarilcinâmicos protegidos com

N-Boc e N-Cbz, Figura 15 sob condições normais (pressão atmosférica e

temperatura ambiente), mas a atividade e enantiosseletividade são geralmente

menores em comparação com os acetil e benzoil derivados. Eles também

encontraram que substratos protegidos com Boc conduzem a menores tempos

29

de hidrogenação e a elevados valores de ee. (DÖBLER, KREUZFELD,

MICHALIK 1999, p. 23)

NH-P

H COOH

S

S COOCH3

NH-P

S

NH-P

COOH

NH-P

H

S

COOCH3

O NO

Ph2P

CH(CH3)3

PPh2

S- PROPRAPHOS

Rh

+

BF4

-

H2/ S-PROPRAPHOS

H2/ S-PROPRAPHOS

P, ee(%): Cbz, 79 Boc, 86

Produtos com configuração R

P, ee(%): Cbz, 61 Boc, 79

Figura 15. Hidrogenação de derivados dos ácidos heteroarilcinâmicos com S-

PROPRAPHOS-Rh(I).

Muitos processos de preparação de substâncias ativas na indústria

farmacêutica, entre outras, envolvem reações de hidrogenação assimétrica

homogênea. (BECK 2002, p. 849). Nos anos oitenta, um grupo de

pesquisadores da Monsanto desenvolveu um processo industrial para a

preparação da L-Dopa (anti-parkisoniano) a partir da vanilina. A etapa chave do

processo foi a hidrogenação assimétrica da enamida pró-quiral correspondente

utilizando complexos de Rh(I) com ligantes quirais, figura 16. (KNOWLES 2003,

p. 7).

30

CHO

CH3O

OHAcNH COOH

Ac2O NO

CH3

O

CH3O

AcO

NHAcOH

O

CH3O

AcO

NHAcCH3O

AcO COOH

NH2OH

OH COOH

CAMP 88% ee

Vanilina

H2O

Enamida pro-quiral

H2 [Rh(cod)L2]+ BF4-

HBr

L- DOPA

cod: ciclooctadieno

DIPAMP 95% ee

L

Figura 16. Processo de síntese da L-Dopa desenvolvido pela Monsanto.

Embora a hidrogenação assimétrica homogênea seja um processo que

permite altas porcentagens de ee e boa reprodutibilidade, muitos trabalhos hoje

em dia são discutidos innúmeros de exemplos de hidrogenação assimétrica

heterogênea com a finalidade de se entender corretamente o mecanismo de

interação entre catalisador-substrato e modificador quiral, e de aproveitar as

vantagens que este processo oferece sobre o processo homogêneo. (BLASER,

JALETT, SPINDLER 1996, p. 93)

2.3.2. Hidrogenação catalítica assimétrica heterogênea.

Os estudos sobre a hidrogenação catalítica heterogênea tem sido

fundamentalmente realizados usando α- ou β-cetoésteres como substratos de

eleição e, como principais catalisadores Nickel-Raney modificado por ácido

tartárico/NaBr (IZUMI et al. 1963, p. 21; IZUMI 1983, p. 215) e platina

modificada por alcalóides da cinchona (ORITO, IMAI, NIWA 1979, p. 1118).

Ambos sistemas permitem alcançar ee próximo aos 94%. Os interessantes

resultados obtidos na hidrogenação assimétrica heterogênea destes subtratos

tem cativado muitos pesquisadores. Vários grupos de pesquisa que lideram

esta área se encontram na Suiza (Baiker e Blaser), Japão (Nitta, Osawa, Izumi

e Harada), Estados Unidos da América (Sachtler e Augustine), Inglaterra

31

(Webb, Wells, Thomas, Catlow, Hutchings e Whyman) e na Holanda (Sheldon).

(ROBERTS 2000, p. 61)

Stewart e Lipkin, no ano 1939, foram os primeiros a utilizar catalisadores

heterogêneos para facilitar as reações assimétricas. Eles utilizaram Nickel-

Raney e óxido de platina (IV), este último conhecido como catalisador de

Adams, para a redução do ácido-β-metilcinâmico e compararam os resultados

com a redução enzimática. O pré-requisito para atividade assimétrica neste tipo

de catalisadores é a presença de um ambiente quiral sobre a superficie

metálica, o qual se consegue seja: a) suportando o catalisador sobre um

suporte quiral ou b) pela adsorção de um modificador quiral na superficie.

(STEWART, LIPKIN 1939, p. 3295; 3297)

Consideráveis esforços experimentais e teóricos têm sido desenvolvidos

para esclarecer a estrutura aproximada da enantiodiferenciação do estado de

transição diastereomérico do piruvato de metila (MP). A hidrogenação

assimétrica dos ésteres do ácido pirúvico utilizando platina modificada por

alcalóides da cinchona é um dos sistemas modelos para o estudo da

enantiosseletividade no processo heterogêneo. Para este propósito, foi

necessário considerar todas as interações cruciais no sistema catalítico e

analisar o seu efeito sob a estrutura do estado de transição do complexo

formado entre metilpiruvato e o derivado da cinchona como modificador. A

Figura 17 representa esquematicamente as interações que podem afetar a

estrutura e estabilidade do estado de transição dos complexos, assumindo que

o estado de transição envolve o modificador quiral adsorvido e o substrato,

numa relação estequiométrica 1:1 e a interação destas espécies na superficie

da platina.

32

Figura 17. Interações importantes a serem consideradas na hidrogenação

enantiosseletiva sob metais quiralmente modificados.

2.3.2.1. Fatores a considerar na reação de hidrogenação dos ésteres do ácido pirúvico.

Existem vários fatores como solvente, temperatura, pressão e estrutura

dos modificadores que continuam sendo muito estudados devido à influência

que eles exercem sobre o excesso enantiomérico e a velocidade da reação.

Qualquer proposta mecanística deverá conter explicações que satisfaçam

estes fatos.

Ø Solvente: Geralmente, solventes relativamente apolares como tolueno

ou benzeno e/ou com constantes dielétricas, ε, na faixa de 2-10 são os

mais efetivos. O ácido acético (ε= 6,2) leva a excessos enantioméricos

acima de 91% em condições otimizadas. (BLASER, JALETT, WIEHL

1991, p. 218). Solventes supercríticos como tolueno, CO2 e etano,

também tem sido experimentados na hidrogenação do piruvato de etila,

observando que o último é melhor solvente para esta reação. Os ee

alcançados foram de 55-75%, dependendo da temperatura e a

concentração de H2. (WANDELER et al. 2001, p. 674.)

33

Ø Temperatura: Temperaturas acima de 50oC causam uma diminuição na

velocidade de reação e do excesso enantiomérico (MEHEUX,

IBBOTSON, WELLS 1991, p. 387)

Ø Catalisador: Diferentes suportes como Al2O3, SiO2, TiO2 e zeolitas têm

sido adequados e ampliamente utilizados na hidrogenação heterogênea.

(BLASER et al. 1997, p. 448) Metais de transição como o irídio (Ir),

paládio (Pd), rutênio (Ru) e ródio (Rh) também têm sido utilizados como

catalisadores na reação de hidrogenação de α-cetoésteres (WELLS,

WILKINSON 1998, p. 39). Os catalisadores preferenciais para a redução

de dupla ligação (C=C) são os de Pd suportados sobre TiO2, Al2O3 ou

SiO2, como por exemplo, na hidrogenação de ácidos α,β-insaturados e

hidroximetilpironas. (BORSZEKY, MALLAT, BAIKER 1997, p. 3747;

HUCK, MALLAT, BAIKER 2000, p. 2) A reação do piruvato de etila sobre

paládio modificado com Cinchonidina mostrou ser mais lenta que a

reação não modificada e os excessos enantioméricos mais baixos. O

produto de reação apresentava uma configuração inversa em relação ao

obtido nas reações catalisadas por platina com o mesmo modificador.

(BLASER et al. 1997, p. 443) Isto também foi observado na

hidrogenação do ácido-2-metil-2-pentenóico com a utilização de

Pd/Al2O3 modificado com alcalóides da cinchona. (KUN et al. 2000, p.

77)

A platina tem sido o metal mais eficiente na hidrogenação

enantiosseletiva de cetonas funcionalizadas, além de ser um dos

melhores metais para a hidrogenação de anéis aromáticos.

A platina sobre alumina (Pt/Al2O3, 5%), é um dos catalisadores que pré-

tratado com fluxo 40 ml.min-1 de hidrogênio a 373-673 K durante 2 horas,

forneceu excessos enantioméricos maiores que 80% (WEHRLI et al.

1990, p. 225). Isto foi explicado pela eliminação de oxigênio ou algumas

impurezas da superficie do catalisador (ORITO, IMAI, NIWA 1979, p.

1118) ou por uma alteração favorável na morfologia das partículas de

platina, na distribução das faces, extremidades e cantos expostos ou por

34

um aumento do tamanho médio das partículas, favorecendo a uma

maior enantiosseletividade (BAIKER 1997, p. 476). O pré-tratamento

deste catalisador com ar também rendeu altos ee e aumentos de

velocidade da reação de hidrogenação do piruvato de etila em acetato

de etila (AUGUSTINE, TANIELYAN 1997, p. 86) e da 1-fenil-1,2-

propanodiona em diclorometano. (TOUKONIITTY et al. 2000, p. 176)

Uma outra forma de aumentar o desempenho do catalisador foi relatado

pelo grupo de Bartók. Eles fizeram tratamento ultrassônico de vários

catalisadores de Pt na presença do modificador cinchonidina (CD) ou da

10,11 dihidrocinchonidina (HCD), obtendo ee maiores do 90% (TÖRÖK

et al. 1999, p. 101). Neste caso o efeito positivo foi atribuído à uma

possível re-estruturação que “sofre” o catalisador para obter partículas

de Pt de tamanho ótimo e a uma densidade superficial incrementada do

modificador.

Em geral, altas dispersões do metal são prejudiciais para alcançar altas

enantiosseletividades. Embora o fato de que superfícies planas são

requeridas para catalisadores efetivos, isto ainda não tem sido realmente

estabelecido através de experimentos.

Ø Modificadores: Um requisito necessário, mas não suficiente, para um

modificador que favoreça uma alta enantiosseletividade é possuir um

átomo de nitrogênio básico próximo a um ou mais centros

estereogênicos e conectado a um sistema aromático expandido. A

extensão do anel aromático é essencial na eficiência do modificador. Até

agora, os melhores resultados foram obtidos com anéis horizontalmente

planos interconectados como anéis da quinolina e de naftaleno.

Os modificadores que tem sido mais estudados na hidrogenação de

piruvato de etila são os diferentes derivados da cinchona (Figura 18).

35

N

R'

N

R''HOH

H

9

1

2

3

4

5

6

7

8

N

R'

HOH

N

R''9

1

2

3

4

5

6

7

8

8 (R), 9 (S) R’ R’’ 8 (S), 9 (R) Cinchonina (CN) CH2=CH H (CD) Cinchonidina

10,11-Dihidrocinchonina (HCN) CH3-CH2 H (HCD) 10,11-Dihidrocinchonidina Quinidina (QD) CH2=CH OCH3 (QN) Quinina

10,11-Dihidroquinidina (HQD) CH3-CH2 OCH3 (HQN) 10,11-Dihidroquinina

Figura 18. Estruturas da familia de alcalóides da cinchona.

Todos os alcalóides da cinchona apresentados anteriormente contém cinco

centros assimétricos, C3, C4, C8, C9, e o nitrogênio quinuclidínico;

diferenciando-se somente em C8 e C9. Acredita-se que estes carbonos (C8

e C9) são os responsáveis pela enantiosseletividade da reação. Na Figura

19 se representam os três elementos estruturais que afetam a velocidade e

ee da hidrogenação enantiosseletiva de α-ceto ácidos e/ou α-cetoésteres.

36

Determina a estereoquímica do produto.

Responsável pela interaçãocom a molécula de piruvatode etila.

Parte aromática extendidaPode fixar-se ao metalou atuar na interação π−π stacking com o piruvato de etila

A

B

C

Figura 19. Elementos estruturais da cinchonina que afetam a velocidade e

enantiosseletividade na hidrogenação do piruvato de etila.

Os maiores excessos enantioméricos na hidrogenação de piruvatos são

obtidos com a cinchonidina (CD), dihidrocinchonidina (HCD), dihidroquinina

(HQN) ou norcinchol (R’= CH2OH, Figura 18) como modificador. (BLASER et al.

2000, p. 12681)

Várias investigações estão direcionadas ao esclarecimento das

conformações preferenciais dos alcalóides da cinchona e a interação com o

catalisador e o substrato, pela via dos cálculos computacionais

(MARGITFALVI, HEGEDÜS 1996, p. 281; MARGITFALVI, TFIRST, 1999, p.

81; BÜRGI, BAIKER 2000, p. 451; BÜRGUI et al. 2000, p. 5953; ARANDA et al.

2001, p. 287; CARNEIRO et al. 2001, p. 235), assim como por estudos

espectroscópicos de , UPS, RMN, IV e dicroismo circular. (BÜRGUI, BAIKER

1998, p. 12920; FERRI, BÜRGUI, BAIKER 1999, p. 1305)

Nestes estudos a conformação aberta (A) é geralmente aceita como a

preferencial (Figura 20). Esta se encontra em maior concentração em solventes

com baixa constante dieléctrica. O método semiempírico AM1, utilizado no

trabalho de Aranda et al. (ARANDA et al. 2001, p. 287), visualizou a

conformação aberta A2 como a mais estável, reproduzindo os resultados de

37

experimentos cristalográficos e cálculos ab initio já feitos anteriormente por

outros pesquisadores. (MARGITFALVI, TFIRST 1999, p. 81)

Figura 20. Conformações preferenciais dos alcalóides da cinchona.

Como pode-se observar, as formas abertas (A) são aquelas cujo

nitrogênio quinuclidínico, em azul na figura, aponta para fora do anel

quinolínico enquanto nas formas fechadas (C) apontam para o anel quinolínico,

(Figura 20).

Para obter mais informação sobre as conformações mais eficientes dos

alcalóides da cinchona, Bartók et al. sintetizaram e testaram vários derivados

que apresentam conformacões rígidas (Figura 21) e os resultados não foram

melhores que com CN. (BARTÓK et al. 1998, p. 2605; 2002, p. 1130)

N

NHH O

CH33(R)

NH H

HO

CH3

HN

10(R)

α-ICN(HOAc, S-lactato, 69%ee)

β-ICN (50%ee)tolueno, R-lactatoHOAc, S-lactato

Figura 21. Derivados da cinchona com rigidez conformacional utlizados na

hidrogenação do piruvato de etila com Pt/Al2O3.

38

Outros compostos, como os amino álcoois, têm sido desenvolvidos

como modificadores (PFALTZ, HEINZ 1997, p. 232; BAIKER 2000, p. 217) com

a finalidade de mimetizar também as principais caractéristicas dos alcalóides

da cinchona (Figura 22).

NOH NOHNH2

ees (%) 75 8782

Figura 22. Amino álcoois que imitam a cinchona (melhores ee para a hidrogenação do

piruvato de etila, Pt/ Al2O3).

Estes estudos sobre a estrutura dos alcalóides da cinchona, assim como

na preparação de outros compostos com características similares permitiram

compreender melhor as propriedades destas substâncias relacionadas à

indução assimétrica na reação.

Ø Pressão: Existem divergências sobre o efeito que causa a pressão nas

reações de hidrogenação utilizando Pt/Al2O3 como catalisador. Para

modificadores que apresentem um anel quinolínico (alcalóides da

cinchona) em sua estrutura, um aumento da pressão (20-100 bar)

provoca um aumento tanto no ee como na velocidade de reação

(BLASER et al. 1998, p. 286). Contudo, modificadores que apresentem

anel naftila como grupo de ancoragem no lugar do anel quinolínico

causam um efeito inverso nos ee, Figura 23. (PFALTZ, HEINZ 1997, p.

232). Recentemente, ee de 94% foram alcançados quando se utilizaram

baixas pressões de H2 (1–6 bar) junto com mínimas concentrações do

modificador, HCD. (LeBLOND et al. 1999, p. 4920)

39

NOH N

N

OH

(1 bar)(75 bar)

ee (%)ee (%)

6846

4766

Figura 23. Amino álcoois utilizados como modificadores quirais e efeito da pressão na

hidrogenação do piruvato de etila.

As principais conclusões que se derivam do estudo detalhado da

hidrogenação do piruvato de etila, tendo em consideração os fatores

anteriormente analisados e a grande variedade de derivados da cinchona,

podem ser resumidas da seguinte forma:

Ø Alguns tipos de modificadores têm se mostrados prometedores neste

tipo de reações. As características gerais que eles apresentam são um

átomo de nitrogênio próximo a um ou mais centros esterogênicos

conectados a um anel aromático extendido. Os melhores resultados

foram obtidos com CD, ou com derivados que apresentem pequenas

alterações em sua estructura como HCD ou HQN levando à formação do

(R)-lactato de etila, já os derivados da cinchonina produzem o

enantiômero-(S).

Ø Os três elementos estruturais na molécula da cinchona que afetam a

velocidade e o ee da reação de hidrogenação de α-ceto ácidos são: i) a

parte aromática extendida; ii) o padrão de substitução da quinuclidina

(configuração absoluta do C8 que controla o sentido da indução; uma N-

alquilação produz racemato); iii) os substituintes no C9 (OH ou OCH3)

são ótimos substituintes, grupos maiores reduzem a

enantiosseletividade.

Ø A seleção do solvente tem um efeito significativo na enantiosseletividade

e na velocidade da reação. HQN em ácido acético e HCD em tolueno

foram os modificadores mais efetivos nesta combinação de solventes.

40

Aditivos básicos (MARGITFALVI, TÁLAS, HEGEDÛS 1999, p. 645) e

ácidos também podem ser efetivos.

Ø O catalizador Pt/Al2O3 tem sido o mais estudado e deve apresentar

baixa dispersão para produzir melhores enantiosseletividades.

2.3.2.2. Principais modelos mecanísticos.

Nos processos heterogêneos ainda existe uma grande discussão sobre

o mecanismo das reações, ao contrário do que é observado nos processos

homogêneos onde mecanismos formais têm sido propostos e aceitos. Entender

o modo de ação de um sistema composto por catalisador-modificador-substrato

é uma tarefa fascinante mas também muito difícil.

Na literatura são três os sistemas catalíticos (combinação de catalisador-

modificador quiral-substrato) que tem sido profundamente estudados.

ü Ni-ácido tartárico/(NaBr) ⇒ β-cetoéster

ü Pt- modificadores da cinchona ⇒ cetonas α- funcionalizadas

ü Pd-modificadores da cinchona ⇒ Dupla ligações ativadas (C=C)

O mecanismo da reação de hidrogenação com Ni-Raney/ácido tartárico-

NaBr se encontra bem elucidado. O grupo de Tai foi o primeiro a trabalhar

neste modelo nos anos 80 (TAI et al. 1983, p. 1414), que foi aperfeiçoado anos

depois. (OSAWA, HARADA, TAKAYASU 2000, p. 155) Izumi também estudou

intensamente este sistema chegando a obter elevados excessos

enantioméricos e rendimentos com alta reprodutibilidade. (IZUMI 1983, p. 215)

O grupo de pesquisa japonês propôs um modelo relativamente simples

para este sistema, capaz de explicar a preferência para β-cetoéster (distância

entre os grupos hidroxilas no ácido tartárico- A, a configuração absoluta

observada do produto- B, o efeito estérico do substituinte em β-cetoéster- C, e

para metil cetonas, o efeito bloqueador de ácidos orgânicos volumosos- D

(Figura 24). A única discrepância neste modelo concerne o modo de ligação do

41

tartarato na superficie do niquel, Ni. Osawa et al. (OSAWA, HARADA,

TAKAYASU 2000, p. 163) assumiram que somente um dos grupos carboxilas

está ligado ao Ni. O trabalho de Tai e Sugimura (NAKAGAWA, SUGIMURA,

TAI 1998, p. 1257) considera que os dois grupos carboxilas se encontram

ligados ao Ni.

O

O

OHHH OH

O

O

OH

O H O

R´

OR´´O

O H

O H

O

OR´´

R´O

OH O

OH

O

R

HO

Nisitio 1

sitio2

Ni

A B

Ni

C

Ni

D

Figura 24. Hidrogenação catalisada por Ni/tartarato. A-sítio ativo do modificador, na

forma de monotartarato, B- pontos de interação com β-cetoéster-maior

diastereoisômero, C- pontos de interação com β-cetoéster-menor diastereoisômero

com interação repulsiva, D- Interação com 2-alcanona e com um ácido orgânico

volumoso.

As investigações do mecanismo da hidrogenação utilizando

catalisadores de Pt e Pd modificado com derivados da cinchona começaram a

ser estudadas extensivamente nos últimos anos. (MARGITFALVI,. HEGEDÜS

1995, p. 175; 1996, p. 281; BAIKER 1997, p. 473; BORSZEKY, MALLAT,

BAIKER 1997, p. 3745; MARGITFALVI, TFIRST 1999, p. 81; BAIKER 2000, p.

205; ARANDA et al. 2001, p. 287; CARNEIRO et al. 2001, p. 235) Já no ano

1986 aparece a primeira aplicação técnica do sistema catalítico Pt modificado

com alcalóides da cinchona (HCD ou CD) na preparação do éster R-2-hidroxi-

4-fenilbutanoato (éster-HPB). Este composto é um intermediario chave na

síntese do benazepril, inibidor da ACE (Figura 25). (BLASER, JALETT,

SPINDLER 1996, p. 86; HEROLD et al. 2000, p. 6498)

42

O OH

Ph COOEt

O

Ph COOEt

OH

Ph COOEt

OH

Ph COOEt

O

Ph

COOEtNO

NH

CH2COOH

1. Pt/Al2O3-HCDee 70-87%

2. Cristalizaçãoee > 99% Pd/C, EtOH, HCl

ee > 99%

Pt/Al2O3-Cdee 80-85%

Benazepril

éster-HPB

(I)

(II)

(III)

Figura 25. Duas rotas para a síntese do éster-HPB via hidrogenação catalizada por

Pt-modificado com alcalóides da cinchona.

A hidrogenação do α-cetoéster correspondente (II) ao éster-HPB foi

escalonada dentro do processo de produção (10–200Kg), obtendo-se

rendimentos químicos maiores ao 98% e ee de 79-82%. (SEDELMEIER,

BLASER, JALETT 1986) Uma das grandes vantagens deste processo foi a alta

quimiosseletividade alcançada na hidrogenação com Pt/Al2O3-HCD, assim

como a possibilidade de remover o grupo carbonilo via hidrogenação com Pd

sem racemização. (HEROLD et al. 2000, p. 6498)

Atualmente existem quatro modelos principais que tratam de explicar a

enantiosseletividade neste tipo de reações através da interação da platina

modificada com o substrato. Estes modelos são o de Wells (WEBB, WELLS

1992, p. 319), o de Augustine (AUGUSTINE, TANIELYAN, DOYLE 1993, p.

1823; AUGUSTINE, TANIELYAN 1996, p. 101), o de Margitfalvi

(MARGITFALVI, HEGEDÜS, TFIRST 1996, p. 577; MARGITFALVI, HEGEDÜS

1996, p. 281); e o de Baiker e Blaser (BAIKER 1997, p. 473; BLASER, IMHOF,

STUDER 1997, p. 175; BLASER et al. 1997, p. 441). Todos consideram uma

interação 1:1 entre o modificador e o substrato. Na Figura 26, são

apresentados os intermediários mais importantes de alguns destes modelos

propostos, tendo em consideração a conformação mais estável da cinchonidina

43

(modificador) e a adsorção deste e do substrato (α-ceto éster) sob a superfície

da platina.

N

N

OHH

H

PtPt Pt

ROO

O

N

N

OHH

H

PtPt Pt

OO

OR

N

NOHH

OR

O

O

N

N

OH

HH

PtPt Pt

ROO

O OR

O

O

N

O

N

H

H

(B)-Agustine (C)-Margitfalvi

(D)-Baiker e Blaser

Pt-adatom

Pt

(A)-Wells

PtPt

Pt

Figura 26. Modelos propostos na literatura para a interação catalisador (Pt)-

modificador-substrato.

Os modelos de Wells, Augustine, Baiker e Blaser consideram o

modificador adsorvido na platina. A maior divergência entre estes modelos é

quanto a interação do modificador com o piruvato. Embora Margitfalvi et al.

rejeitem a possibilidade da cinchonidina adsorvida ter importância na

enantiosseletividade da reação, introduzindo a idéia de que esta não atua como

modificador e sim como um ‘hospedeiro’ numa interação supramolecular na

catálise heterogênea (Figura 26). (MARGITFALVI et al. 2000, p. 190)

Wells et al. foram os primeiros pesquisadores a sugerir que o piruvato de

metila, numa conformação “trans”, adsorve fortemente sobre a superfície do

catalisador através de interações dos grupos carbonilícos, assim como o

alcalóide através do anel quinolínico na forma “L” (WEBB, WELLS 1992, p.

44

328), criando um ambiente geométrico favorável para a acomodação do

piruvato. Assim sendo, a CD adsorvida sobre a superfície da platina proveria

um ambiente geométrico adequado para a forma R, enquanto que a cinchonina

criaria um arranjo necessário para a forma S. Eles propuseram que o piruvato

de metila semi-hidrogenado interage com o alcalóide através de uma ligação

hidrogênio aumentando assim à velocidade de formação do produto. Esta

etapa é considerada determinante no processo (Figura 26-A). (BOND et al.

1991, p. 377)

Augustine e Tanielyan, baseados nos estudos feitos por Wells,

propuseram, formalmente, o primeiro modelo sobre o mecanismo.

(AUGUSTINE, TANIELYAN 1996, p. 101) Eles postularam que a molécula de

CD é adsorvida tanto via sistema π ou pelo nitrogênio (N) da quinolina próximo

ao átomo de platina, sobre o qual ambos átomos de hidrogênio e o piruvato de

etila também são adsorvidos. Nesta proposta o átomo de N da quinuclidina

interage com o grupo ceto do piruvato (numa interação de tipo dipolo-dipolo),

entanto que a carbonila do éster interage com o par de eletrons da hidroxila do

modificador, sendo um arranjo de 6 membros o qual é considerado importante

para o controle estereoquímico (Figura 26-B). Eles ignoraram qualquer possível

protonação do modificador.

Margitfalvi et al., baseando-se nos resultados experimentais de

Augustine e Tanielyan, e na existência de efeitos de proteção do tipo estérico

(“shielding effect”) propuseram que o piruvato de etila em solução forma um

complexo (Pró-R e Pró-S) com a parte aromática do modificador quiral do tipo

‘host-guest’ (hospedeiro-convidado), onde o modificador (CD), na sua

conformação fechada, interage através do N quinuclidínico com o carbono da

carbonila do piruvato, simultaneamente numa interação π-π stacking entre

ligações duplas conjugadas do piruvato e o sistema π do anel quinolínico

(Figura 26-C). As duas interações teriam um efeito sinergetico, aumentando a

reatividade da carbonila com um conseqüente aumento da velocidade de

hidrogenação. (MARGITFALVI, HEGEDÜS, TFIRST 1996, p. 575). Este

segundo ponto de ancoragem foi considerado improvável por muitos

45

pesquisadores para a enantiodiferenciação, já que os cálculos para sistemas

mais simples (formaldeído-benzeno) não revelaram alguma interação entre os

sistemas π.

Outros argumentos contra o modelo de Margitfalvi foram apresentados

por Baiker. (BAIKER 2000, p. 208) Segundo ele, o aumento da velocidade de

10 a 100 vezes, quando comparada com a reação não modificada, não pode

ser razoavelmente explicada por este modelo.

Baiker considera a interação, básicamente, por um ponto, através de

uma ligação do nitrogênio quinuclidínico, protonado previamente, e o oxigênio

do grupo carbonila da cetona do piruvato (ligação de hidrogênio). A

enantiosseletividade é exercida via efeito estérico que leva o piruvato a ser

adsorvido preferencialmente por uma das faces.

Cálculos realizados pelo grupo de Baiker mostraram que a situação

provavelmente é mais complicada considerando as diferentes conformações

que pode adotar o piruvato de etila. A forma trans do piruvato de etila é mais

estável na fase gasosa, ração pela qual foi escolhida para modelar interações

com o alcalóide da cinchona (Figura 27). Os novos cálculos mostraram que o

piruvato na forma cis é melhor estabilizado em solução devido a uma ligação

bifurcada do hidrogênio entre N- da quinuclidina protonada e ambos grupos

C=O do piruvato (Figura 26-D). (BÜRGUI, BAIKER 2000, p. 448) Diante desta

dificuldade, os autores levantaram a hipótese de um possível controle cinético,

no qual o complexo pró-R é hidrogenado mais rápido que o pró-S, isto

considerando o fato de as distâncias calculadas entre o nitrogênio

quinuclidínico e oxigênio da cetona ser mais curta nos complexos pró-R,

levando a um aumento de sua velocidade de hidrogenação (Figura 28).

46

N

N

OHH

H

CH3OR

O

O

H H H H H H

N

N

OHH

H

CH3RO

O

O

N

N

OHH

H

CH3 ORO

OH

H H H H H H

N

N

OHH

H

CH3RO

O

OH

Pt

+

Pro R

+

Pro S

Pt

rápido

R- lactato

lento

S- lactato

Re

SiRe

Si

A B

Figura 27. Resolução cinética do confôrmero trans piruvato de alquila, utilizando CD

como modificador quiral.

O grupo de Baiker concluiu que enquanto a cinchonidina e o piruvato de

etila podem interagir, o complexo ativado mais favorável é formado pelo

modificador N-protonado, no meio reacional (ácido acético), (CARNEIRO et al.

2002, p. 143) adsorvido em sua conformação aberta, facilitando a interação

com o oxigênio do grupo carbonila da cetona do piruvato o que poderia

provocar um aumento na velocidade da reação e na enantiodiferenciação.

Resultados e conclusões semelhantes foram reportadas por Wells et al.,

apesar de existir grandes diferenças de energia entre o complexo ativo pró-R e

pró-S.

Na Figura 27 se representam as estruturas de adsorção do complexo

substrato-modificador, propostas por Baiker, que indicam a resolução cinética

de α-cetoéster na conformação trans. (BAIKER 1997, p. 483) Enquanto os

47

cálculos parecem predizer o modo de adsorção preferido da ligação C=O,

ainda não queda claro que interações do tipo repulsivas são responsáveis

específicamente pela discriminação enantiotópica.

N

N

OHH

HO OR

O

CH3

H H H H H H

N

N

OHH

HO CH3

O

OR

N

N

OHH

H

H H H H H H

N

N

OHH

H

O CH3O

OR

O ORO

CH3

H

Pt

+

Pro R

+

Pro S

Pt

rápido

R- lactato

lento

S- lactato

SiRe

ReSi

Figura 28. Resolução cinética do confôrmero cis piruvato de alquila, utilizando

CD como modificador quiral.

A maioria dos modelos analisados até agora mostram as formas A e B,

(Figura 27), como as mais favoráveis. Alguns cálculos predizem que os efeitos

estereoeletrônicos em A são muito mais favoráveis que em B. A transferência

de hidreto desde a face si em A conduz ao R-lactato como era esperado,

utilizando dihidrocinchonidina como modificador.

Finalmente, Blaser et al. (BLASER et al. 1998, p. 293) descreveram uma

sequência de reação para a formação do R-lactato de etila: i) a adsorção do

piruvato de etila sobre um sítio não modificado; ii) migração para um sítio

modificado devido a interações entre o oxigênio da cetona e o modificador da

48

cinchona protonado (complexo de Baiker, Figura 26-D); iii) uma rápida

transferência do próton ao oxigênio (complexo Wells, figura 26-A) seguida de

uma adição lenta do segundo hidrogênio e uma dessorção. Eles propuseram

que para o catalisador não modificado e para a formação de S-lactato de etila a

adição do primeiro hidrogênio é a etapa limitante da velocidade da reação. A

velocidade de formação do enantiômero majoritário está claramente controlada

pela adição do segundo hidrogênio. A proposta foi realizada considerando a

origem da velocidade de reação assim como também a enantiodiscriminação

baseada nos modelos propostos por Baiker e Wells.

A hidrogenação enantiosseletiva de ácidos carboxílicos α,β-insaturados

sobre paládio, modificado pela cinchonidina, é outro dos sistemas mais

estudados atualmente na literatura. (BORSZEKY et al. 1999, p. 160; NITTA,

KUBOTA, OKAMOTO 2000, p. 2635; HUCK et al. 2001, p. 171).

O grupo de Baiker tem estudado experimental e teóricamente vários

sistemas, fazendo propostas de modelos bastante elaborados que incluem a

adsorção de complexos ativados formados por uma molécula do modificador e

uma ou duas moléculas de substrato ou de aditivo (Figura 29). (BORSZEKY et

al. 1999, p. 164; HUCK et al. 2001, p. 178)

N

NHO

HO

O

O

H

PdPd

N

NHO

H

OO

H

OOH

Pd

N

NHO

H

OFF F

H

O

O

OH

O

PdPdPd

(C)(B)(A)

PdPd

Figura 29. Complexos ativados propostos para a conformação da cinchonidina

adsorvida sobre a superfície do paládio. A) Com o dímero do ácido α,β-insaturado, B)

com hidroximetilpirona, C) com o aduto pirona-ácido trifluoracético.

49

O modelo mecanístico proposto para a enantiodiferenciação na

hidrogenação enantioseletiva da 4-hidróxi-6-metil-2-pirona pseudo-aromática

ao correspondente 5,6-diidropirona (ee=77-85%, enantiômero-S) na presença

de Pd/Al2O3 e Pd/TiO2 modificados com cinchonidina (CD), Figura 29-B,

envolve duas interações de ligação H (N---H-O e O-H---O) entre o reagente

desprotonado e o modificador quiral protonado. O modelo permite predizer: i) o

sentido da enantiodiferenciação, ex., a formação do produto S na presença de

CD como modificador; ii) a completa perda de enantiosseletividade quando o

grupo OH ácido do reagente é desprotonado por uma base mais forte que o N-

quinuclidínico do alcalóide; e iii) o baixo ee obtido em solventes aceptores ou

doadores de H. Investigações de RMN, FTIR e cálculos ab initio, suportam o

modelo sugerido das interações do reagente-modificador.

Baiker determinou que pequenas quantidades de água, a presença de

bases e ácidos fortes e a concorrente hidrogenação da acetonitrila a etilaminas,

afetam a eficiência do sistema catalítico. (HUCK et al. 2001, p. 179)

Antagonicamente aos trabalhos feitos por Baiker, Nitta et al. sugerem

uma interação 1:1 (CD:substrato), mostram a importância da hidroxila (NITTA,

SHIBATA 1998, p. 161), e para o caso da hidrogenação do ácido E-α-

fenilcinâmico com catalisadores de Pd-modificado com CD estabelecem que a

enantiosseletividade depende fortemente do solvente. Solventes polares com

alta constante dielétrica solubilizam melhor o substrato e rendem maiores ee.

Outros experimentos mostraram que a adição de pequenas quantidades de

água a solventes apróticos ou a adição de uma amina como benzilamina,

aumenta a enantiosseletividade. Até hoje, os melhores ee (72%) obtidos foram

com Pd/TiO2 (5%) como catalisador modificado com CD, na hidrogenação de

ácido E-α-fenilcinâmico para formar o ácido S-(+)-2,3 difenilpropiónico. (NITTA

2000, p. 179)

Até o momento existe muita ambigüidade em relação ao solvente a ser

utilizado neste tipo de sistemas, entretanto muitos pesquisadores concordam

que uma maior quantidade de modificador (estequiométrica) aumenta o

50

excesso enantiomérico nestas hidrogenações. Tanto para o sistema Pt-

cinchona como para o Pd-cinchona, ainda não foram bem identificadas as

interações que ocorrem nas reações de hidrogenação enantiosseletivas.

2.3.2.3. Ciclo catalítico da hidrogenação assimétrica heterogênea.

Geralmente, o mecanismo de hidrogenação enantiosseletiva se

representa através de dois ciclos, racêmico e enantiosseletivo. (STUDER,

BLASER, EXNER 2003, p. 61) Na Figura 30 se representa um ciclo catalítico

como modelo básico da reação de adição, por etapas, do hidrogênio ao grupo

carbonila e/ou grupo C=C, respectivamente. Este ciclo é compatível com a

descrição Langmuir-Hinshelwood e consiste numa adsorção rápida da cetona e

o hidrogênio sobre o sítio ativo, o passo de adição de dois átomos de

hidrogênio ao grupo C=O com um intermediário parcialmente hidrogenado e

finalmente a dessorção rápida do álcool ou produto da reação.

SI O

M mod

M mod

SI O

M mod

SI OHH

IS OH

H

SI O

SI O

S I

OM

HSI

OH

mod modificadorI substituinte volumosoS substituinte pequeno

M

Ciclo - R

Ciclo - S

H2

H2

(R)

(S)

Pro-R

Pro-S

mod Ciclo Racêmico

H2

Figura 30. Ciclo catalítico para a hidrogenação de cetonas sobre um catalisador

parcialmente modificado.

51

A reação sobre o metal não modificado conduz ao produto racêmico,

mas se o sítio ativo é modificado com ácido tartárico (provavelmente

irreversível) ou por cinchona (provavelmente reversível) a reação acontece com

uma certa enantiosseletividade intrínseca devido à diferente reatividade da

cetona adsorvida via face Re e Si respectivamente. (BLASER, GARLAND,

JALETT 1993, p. 576; BLASER et al. 1998, p. 288)

O conhecimento atual acerca do mecanismo das reações de

hidrogenação assimétrica sobre catalisadores heterogêneos ainda é

insuficiente para propiciar uma sistematização objetiva da estratégia desta

reação, o qual limita até certo ponto a utilização de outros substratos mais

complexos que os α e β-ceto ésteres. Contribuições importantes virão na

medida que o modelo mecanístico seja melhor compreendido.

2.3.3. Indução Assimétrica. Controle estereoquímico na hidrogenação assimétrica heterogênea.

O controle esterequímico nas reações de hidrogenação assimétrica é um

fator importante para alcançar alta enantio ou diastereosseletividade. A

introdução de um centro assimétrico numa molécula, com a finalidade de que

este governe ou controle a formação do novo centro que vai ser introduzido

durante a reação de hidrogenação enantiosseletiva constitui um tema de

estudo que inicialmente esteve dirigido a aumentar a pureza ótica do composto

desejado.

As reações típicas de processos diastereosseletivos se encontram na

literatura (WHITESELL 1992, p. 953) e o composto que fornece o centro

estereogênico é comumente chamado de auxiliar quiral, exemplo dentre estes

é o sultan[10,2]bornano. (OPPOLZER 1987, p. 1970; OPPOLZER, TAMURA

1990, p. 991) A indução assimétrica é realizada pela introdução de um

composto quiral ao substrato que será hidrogenado. O produtro hidrogenado,

oticamente ativo é, então, separado do auxiliar quiral. Uma escolha adequada

52

do indutor, do catalisador e das condições da reação resultará numa alta

diastereosseletividade.

Os auxiliares quirais mais comumente conhecidos são os do tipo

cicloexil, em particular, derivados do mentol, 8-fenilmentol de Corey e o trans-2-

fenilcicloexanol. Estes compostos têm sido utilizados em várias reações com o

objetivo de controlar a estereoquímica do novo centro quiral a ser formado.

(WHITESELL 1992, p. 954) Vários pesquisadores envolvidos nas investigações

relacionadas à indução assimétrica têm proposto modelos onde o controle

absoluto da estereoquímica se explica através de interações π-stacking

(TUCKER, HOUK, TROST 1990, p. 5465; HUNTER, SANDERS 1990, p. 5225)

que ocorrem durante reação entre a parte aromática do auxiliar quiral e o

substrato.

Compostos comumente utilizados como blocos de construção quiral

podem ser encontrados nos carboidratos, terpenos, aminoácidos, hidróxi

ácidos e alcalóides, mas (BLASER 1992, p. 935) também podem ser

preparados vía síntese assimétrica. Entretanto, o auxiliar quiral deve possuir

algumas propriedades básicas para que possa ser utilizado.

O composto formado entre o auxiliar quiral e o substrato deve permitir,

após tratamento com ácido mineral ou uma base, a recuperação do auxiliar

com alto rendimento (após completar a reação) e sem racemização. Deve ser

relativamente barato e disponível comercialmente em suas duas formas

enantioméricas, de tal maneira que permita preparar, à partir do substrato, os

enantiômeros correspondentes. O centro quiral deverá estar o mais próximo

possível do grupo a ser hidrogenado. (BESSON, PINEL 1998, p. 26)

Muitos dos procedimentos descritos na literatura sobre indução

assimétrica através de hidrogenação diastereosseletiva estão relacionados

fundamentalmente à síntese de aminoácidos e peptídeos. Sheehan e Chandler

reportaram (SHEEHAN, CHANDLER 1961, p. 4795) a preparação dos

enantiômeros –D e –L dos aminoácidos fenilalanina e valina. A reação de

53

aminólise da azalactona com a L-α-feniletilamina como auxiliar quiral produz a

deidroamino amida que foi posteriormente hidrogenada, em metanol, utilizando

como catalisador Ni-Raney. A hidrólise da amida forneceu a D-valina e a D-

fenilalanina com purezas óticas de 39% e 6%, respectivamente, Figura 31. A

utilização da D-α-feniletilamina produziu o isômero oposto, L-.

Ph

NH2

CH3

Azalactona

R

HO

NH

R1

O NH

PhCH3

HOOCNH2

RCH2

D-Amino · cido

H2

RCH2

O

NH

R1

O NH

PhCH3

Ni-Raney/MeOH

Figura 31. Hidrogenação diastereosseletiva. Preparação de aminoácidos.

Sinou et al. utilizaram o procedimento de Bergmann para a preparação

dos desidroaminoácidos. As α-feniletilaminas (S e R) foram empregadas para

obter as desidroamino amidas correspondentes. Todos os desidroamino

compostos foram reduzidos posteriormente utilizando catalisadores de Rh (I) e

fosfinas quirais com DIOP, BPPM e DIPAMP. (SINOU et al. 1981, p. 121) Este

foi um exemplo de dupla indução assimétrica, onde os desidrodipeptídeos são

reduzidos com altas estereosseletividades e independentemente da

configuração do amino ácido ou amina quiral introduzida a configuração do

novo centro estereogênico formado é (S).

Ojima et al. realizaram estudos sobre a hidrogenação diastereosseletiva

de dipeptídeos com a finalidade de obter polipeptídeos análogos de hormônios

naturais como a encefalina, vasopresina, angiotensina II, gonadoliberina e

outras. (OJIMA et al. 1982, p. 1329) Eles observaram que a presença de um

centro quiral na molécula a hidrogenar não afeta a formação do novo centro

estereogênico, embora tenham tido considerável dupla indução em alguns

casos. Desta forma, eles determinaram que a correta seleção dos ligantes

quirais permitiria uma alta estereosseletividade junto com os isômeros

desejados.

54

Harada realizou vários trabalhos relacionados a hidrogenação

diastereosseletiva de didesidroamino amidas quirais, di-desidrodipeptidídeos e

di-desidrotripeptídeos. (HARADA 1985, p. 347) Ele descreveu a obtenção de S-

p-aminofenilalanina com ee de 34% utilizando o éster do ácido (-) mentílico e

realizou a hidrogenação diastereosseletiva de N-acetildesidroalanilamidas

utilizando diferentes aminas quirais. Nos trabalhos realizados, a substituição da

α-metilbenzilamina (ou feniletilamina) pela α-etil rendeu uma diminuição da

pureza ótica do amino ácido formado. Por outro lado, esta aumentou quando foi

utilizado a R-naftilamina. (HARADA 1985, p. 262) A influência do solvente

também foi analisada e foi observado que uma diminuição da constante

dielétrica resultou em aumento na pureza ótica do produto. (HARADA 1985, p.

364)

Em outro estudo, a utilização da S-prolina junto com a adição de sais

inorgânicos permitiu alcançar bons ed (66-80%) para diferentes dipeptídeos. A

adição de ions de Ca2+ e Mg2+ incrementou a diastereosseletividade na

hidrogenação de derivados da valina e a tirosina. (LISICHKINA et al. 1997, p.

333)

Tungler et al. também realizaram reações de hidrogenação

diastereosseletiva de derivados do ácido aminocinâmico. Os autores utilizaram

α-feniletilamina e S-prolina para a abertura da azalactona e posteriormente

hidrogenaram o desidroamino composto obtido. Os autores compararam a

reação enantiosseletiva e a diastereosseletiva de modo a conhecer qual

método estereosseletivo é melhor para a preparação dos derivados da

fenilalanina. (TUNGLER et al. 1999, p. 240) Desta forma, diferentes valores de

ee e ed foram obtidos na hidrogenação de alguns derivados do ácido

aminocinâmico usando vários catalisadores de Pd-suportados. A indução

assimétrica foi maior na hidrogenação diastereosseletiva que na

enantiosseletiva. A introdução de indutores como a prolina causou um aumento

na diastereosseletividade da reação, devido provavelmente, à estrutura mais

rígida dos substratos, estabilizada através de ligações de hidrogênio (Figura

32). (TUNGLER et al. 1999, p. 243)

55

NH

OH

NH CH3

O

OCH3

NNH

CH3

O

ONH

O

Z-N-acetil-α,β-didesidrofenilalanil- 2S-1-hidroxi-2-butilamida

12,8% e.d.

H2 Pd/C (10%)

Z-N-acetil-α,β-didesidrofenilalanil- S-prolinanilida

68% e.d.

H2 Pd/C (10%)

Figura 32. Didesidroaminoácidos hidrogenados por Tungler et al. (TUNGLER et al.

1999, p. 243)

Numa outra reação de hidrogenação diastereosseletiva, Beson et al.

realizaram a hidrogenação de derivados do ácido o-toluíco utilizando como

auxiliar quiral o ácido (S)-piroglutâmico e catalisadores de Rh e Ru suportados

sobre carbono ou alumina. (BESON et al. 1998, p. 1431) Este ácido mostrou

ser melhor indutor quiral que a S-prolina, Figura 32. Os ed incrementaram-se

quando se adicionou etildicicloexilamina (EDCA).

Outros trabalhos também reportam a utilização da α-feniletilamina

(MARQUES 1997, p. 43) e aminoácidos (BASTOS 1999, p. 107) como

auxiliares quirais nas reações de hidrogenação diastereosseletiva.

Indistintamente os catalisadores utilizados nestas reações são Pd

suportado sobre carvão ou alumina, assim como Rh e Ru. O desempenho na

seletividade destes metais está relacionada, fundamentalmente, a mudanças

no estado de oxidação, na morfologia ou na cobertura pela água, a qual

permitiría (ou não) uma ótima interação do substrato na superfície do

catalisador. (BESSON, PINEL 1998, p. 36)

56

O

Cl

CH3

O

CH3

NO COOMe

tolueno

i

i=Èster metÌlico do · cido S-piroglut·mico.

O

CH3

NO COOMe

O

CH3

NO COOMe

O

CH3

NO COOMe

+

H2

Catalisador

H2

Catalisador

1R, 2S, 2'S 1S, 2R, 2'S

Figura 33. Hidrogenação diastereosseletiva de derivados do ácido o-toluíco.

O processo de hidrogenação diastereosseletivo heterogêneo oferece

uma ferramenta eficiente para a obtenção de compostos puros. No caso

específico da preparação de aminoácidos, onde em muitas ocasiões o

processo enantiosseletivo ainda não produz rendimentos semelhantes aqueles

obtidos para os α-cetoésteres, esta sería uma via interessante a ser explorada,

estudando os mecanismos de controle diastereosseletivo que se encontram

presentes no sistema. Mais uma vez, a escolha do catalisador, auxiliar quiral e

das condições de reação terão uma forte influência nos resultados de

estereosseletividade obtidas.

57

3. Objetivos.

Devido à importancia prática que os aminoácidos possuem como blocos

quirais de construção, neste trabalho nós colocamos como objetivo principal a

produção de N-acilaminoácidos e N-acilamino amidas, utilizando catálise

heterogênea.

Outros objetivos parciais do trabalho foram:

Ø Preparar uma série de substratos pró-quirais susceptíveis a

hidrogenação heterogênea e considerados como potenciais inibidores

enzimáticos de cisteinil proteases e de outras enzimas.

Ø Estudar o comportamento dos catalisadores comumente utilizados na

hidrogenação heterogênea de duplas ligações, como Pd/C, Pt/Al2O3,

Ru/Al2O3 e PtO2, com a finalidade de escolher aquele mais adequado

para realizar a redução dos nossos substratos pró-quirais.

Ø Comprovar, através de experimentos, a interação de tipo π-planar entre

substrato-modificador quiral e entre substrato-catalisador, proposto

como favorável para efetividade da enantiosseletividade do processo de

hidrogenação.

Ø Estudar a reação de hidrogenação heterogênea diastereosseletiva como

via alternativa para a preparação de aminoácidos com boa

enantiosseletividade.

Ø Preparar a L-DOPA através de uma vía alternativa diferente às

encontradas atualmente na literatura via catálise heterogênea

assimétrica.

58

4. Parte Experimental.

4.1. Materiais e Métodos.

Os solventes e reagentes utilizados foram fornecidos pelas empresas

VETEC, Merck e Aldrich Chemical Co. Os solventes foram utilizados sem

purificação prévia. Procedimentos de secagem foram efetuados de acordo com

a literatura. (PERRIN, ARMAREGO, 1988)

As reações de hidrogenação foram efetuadas em Reator Autoclave-Parr

de 200 mL (Figura 34). Pressão máxima de 10 bar/150 psi a 100°C de

temperatura e de 6 bar/90 psi/0,6 MPa a 150°C para o reator de vidro e 60

bar/870 psi/6 MPa para o reator de aço.

Figura 34. Reatores utilizados nas reações de hidrogenação.

A caracterização dos produtos de reação foi realizada,

fundamentalmente, pelas técnicas espectroscópicas de IV e RMN-1H e RMN-13C. Os espectros de infravermelho foram registrados em aparelho FT-IR

Nicolet Magma-IR 460, utilizando a técnica de pastilha de KBr. Os espectros de

RMN-1H e RMN-13C foram realizados em aparelho UXNMR, Bruker Analytische

Messtechnik GmbH de 200 e 300MHz Ac-P e os solventes utilizados foram,

CDCl3 e DMSO-d6, fundamentalmente, além de D2O. Os espectros de RMN e

59

IV foram processados através de programas de química (ACD/Specviewer,

versão 5.04) adquiridos gratuitamente via INTERNET da Advanced Chemistry

Development Inc. A temperatura de fusão (P.f.) dos compostos preparados foi

medida em aparelho Thomas Hoover Capillary Melting Point Apparatus e

comparado com o da literatura. As reações foram monitoradas por CCF,

utilizando placas cobertas com poliéster de gel de sílica (Merck 60 SI F254). Os

produtos de reação foram examinados pela fluorescência em espectroscopia

na região do UV e pela revelação por reação cromatográfica com ninhidrina. A

CLAE foi utilizada para medir excessos enantioméricos (ee) com coluna quiral

Chirobiotic-T em aparelho SHIMADZU LIQUID CHROMATOGRAPHIC, LC-

10AS. Como fase móvel se utilizaram diversos sistemas de solventes,

MeOH/HOAc/Et3N (100:1:1); EtOH/H2O (60:40) e H2O/MeOH (70:30). A análise

elementar foi realizada em aparelho PERKIN ELMER 2400 CHN Elemental

Analyzer. O ângulo de rotação, α, foi medido em polarímetro digital JASCO

DIP-370 para posteriormente calcular o ângulo de rotação específico, [α],

através da equação [ ] 10000ℓcα

α = (aonde c, é a concentração, w/v% e l, o

comprimento da cela, mm).

4.1.1. Preparação e caracterização dos catalisadores.

A hidrogenação dos desidro aminoácidos e desidro aminoamidas foi

realizada com catalisadores comerciais de óxido de platina (IV), PtO2 e Pd/C

(10%), (Aldrich Chemical Company, Inc.) e foram utilizados tal e como

recebidos. Os catalisadores de Ru/Al2O3 (5%), Pt/Al2O3 (5%) e Pd/C (9%)

foram preparados por impregnação úmida do sal precursor nos suportes e

caracterizados previamente. Os sais utilizados foram PdCl2, cloreto de paládio

(II), para o catalisador de Pd e para os da platina e rutênio foram utilizados os

sais PtCl2 e o RuCl2, respectivamente. Os suportes utilizados na preparação

dos catalisadores metálicos foram: A) Carvão vegetal ativado (V147), cedido

pela CARBOMAFRA (Paraná-Brasil); B) Alumina Al-3916 P cedido pela

Engelhard Co.

60

Na caracterização (SABINO 2002, p.39) dos catalisadores preparados

foram utilizados dois métodos de análise.

Método A. Análise de Textura.

O método estático foi utilizado para caracterização tanto dos suportes,

como dos catalisadores. Este baseia-se em variações da pressão parcial de N2

gasoso em contato com a amostra, na temperatura de 77,3 K e medição da

quantidade de gás adsorvido, após atingido o equilíbrio termodinâmico em

cada pressão. A quantidade de gás adsorvido pode ser quantificada

volumetricamente ou gravimetricamente.

O equipamento utilizado foi um Micromeritics ASAP2000, que faz

medidas volumétricas.

A técnica mais tradicional e mais largamente empregada foi

desenvolvida por BRUNAUER, EMMETT e TELLER. (BRUNAUER, EMMET,

TELLER 1938, p. 309) Entretanto, a teoria desenvolvida por esses três

pesquisadores não tem boa aplicabilidade aos materiais microporosos, como é

o carvão. Os microporos tem dimensões (largura) da ordem de grandeza

molecular e, portanto, uma única molécula de adsorbato já ocuparia toda a

largura do poro, impossibilitando a formação de multicamadas. Para tentar

solucionar esse problema, DUBININ (DUBININ 1967, p. 487) desenvolveu uma

teoria baseada na suposição de que há uma variação da energia de adsorção o

que até então não era considerado pelas teorias anteriores. Desta forma, a

teoria de DUBININ prevê um aumento na adsorção a baixas pressões, antes

subestimado.

Método B. Quimissorção de CO.

Quimissorção Estática de CO. Baseando-se nos trabalhos de BENSON

e BOUDART (BENSON, BOUDART 1965, p. 704), foi calculado o volume de

CO adsorvido (VCO) pela diferença entre as duas isotermas correspondentes a

61

adsorção total e adsorção reversível. Portanto o VCO obtido corresponde a

adsorção irreversível de CO.

4.2. Preparação dos intermediários para a obtenção dos α-

aminoácidos e α-amino amidas.

4.2.1. Procedimentos para a proteção da glicina.

A N-acetilglicina foi preparada segundo o procedimento descrito na

literatura. (HERBST, SHEMIN 1943, p. 11) Foram colocados em erlenmeyer de

1 L, 75 g (1 mol) de glicina e 300 mL de água. A mistura foi agitada

vigorosamente até quase dissolução da glicina e depois foram adicionados 215

g (2 moles) de anidrido acético (95%). Á agitação foi mantida durante,

aproximadamente, 15-20 minutos. Nesse tempo a mistura aquece e á

acetilglicina começou a cristalizar. A solução foi colocada na geladeira durante

á noite para completar o processo de cristalização. O precipitado foi filtrado e

lavado com água gelada para posteriormente secar em estufa. Rendimento: 88

g (P.f.: 205-206°C). As águas de filtrados foram coletadas e concentradas a

secura no rotoevaporador a pressão. O resíduo obtido foi recristalizado em 75

mL de água fervente para isolar mais 20 g.

N-acetilglicina (Ia): Rendimento total: 108g, 93%, P.f.: 205-206ºC; RMN-1H

(DMSO-d6), δ(ppm): 12,5 (1H, s, COOH), 8,16 (1H, s, NH), 3,71 (2H, d, CH2,

J=6,0Hz), 1,84 (3H, s, CH3); RMN-13C (DMSO-d6), δ(ppm): 172,0 (COOH);

170,0 (NHCO); 41,0 (CH2); 22,7 (CH3); IV (pastilha de KBr), νmáx (cm-1): 3352,

deformação axial de NH (amida); 1720 deformação axial de C=O, ácido

carboxílico; 1586-1500, superposição de bandas, C=O (amida) e deformação

axial de NH.

A N-benzoilglicina e a N-(α-naftoil)glicina foram preparadas através da

metodologia reportada na literatura. (INGERSOLL, BABCOCK 1943, p. 328)

62

N-benzoilglicina (Ib): Num balão de 3 bocas foram colocados 13,5 g (0,18

mol) de glicina e dissolvidos em 150 mL de uma solução aquosa de hidróxido

de sódio (2 M). O balão foi resfriado a uma temperatura inferior a 30ºC quando

então foram adicionados 17,4 mL (0,15 mol) de cloreto de benzoila,

lentamente, durante 45-60 minutos de adição. O resto da solução de hidróxido

de sódio (350 mL) foi adicionado paralelamente para manter a solução

ligeiramente alcalina. Após á adição total dos reagentes a mistura foi agitada

durante 50-60 minutos. Ao finalizar a agitação, o conteúdo do balão foi

adicionado a um becher contendo 26 mL de ácido clorídrico concentrado. O

precipitado obtido foi filtrado e lavado com água gelada. O sólido foi seco em

estufa.

Rendimento: 26,3 g, 98%, P.f.: 186ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,5 (1H,

s, COOH); 8,8 (1H, t, NH, J=6,0Hz); 7,9 (2H, d, J=8,0Hz); 7,5 (3H, m); 3,9 (2H,

d, CH2, J=6,0Hz); RMN-13C (DMSO-d6), δ(ppm): 172,0 (COOH); 167,0

(NHCO); 134,0 (C4); 132,0 (C7); 128,8 (C6, C8); 127,7 (C5, C9); 41,7 (CH2); IV

(pastilha de KBr), νmáx (cm-1): 3340, deformação axial de NH, amida; 3250-

2940, deformação axial de OH, banda larga (ácido carboxílico); 3072,

deformação axial de C-H, Csp2 (dupla ligação); 2938, deformação axial de C-H,

Csp3 (alifático); 1760, deformação axial de C=O (amida).

N-(α-naftoil)glicina (Ic): 3,0 g (40 mmol) de glicina foram dissolvidos em 12

mL de hidróxido de sódio aquoso (2 M). O balão foi resfriado a uma

temperatura inferior a 30ºC quando então foram adicionados 6,5 mL (43 mmol)

de cloreto de benzoila, gota a gota, durante 15-20 minutos de adição. O resto

da solução de hidróxido de sódio (38 mL) foi adicionado paralelamente para

manter a solução ligeiramente alcalina. Após á adição total dos reagentes a

mistura foi agitada durante 45 minutos. Ao finalizar a agitação, o conteúdo do

balão foi adicionado a um becher contendo 2,5 mL de ácido clorídrico

concentrado. O precipitado obtido foi filtrado e lavado com água e,

posteriormente, seco em estufa.

63

Rendimento: 8,7 g, 95%, P.f.: 148-149ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,7

(1H, s, COOH); 8,8 (1H, t, NH, J=6,0Hz); 8,33 (1H, t); 8,0 (2H, m); 7,6 (4H, m);

4,0 (2H, d, CH2, J=6,0Hz); IV (pastilha de KBr), νmáx (cm-1): 3270, deformação

axial de NH; 3046, deformação axial de C-H, Csp2 (dupla ligação); 2930,

deformação axial de C-H, Csp3 (alifático); 1709, deformação axial de C=O

(COOH); 1639, deformação axial de C=O (amida); 1591, 1537, 1410,

deformação axial de C-C (aromático); 1245, deformação axial de C-N.

4.2.2. Procedimentos para a obtenção das azalactonas.

As azalactonas são substâncias que podem ser obtidas a partir da

condensação de aldeídos com a glicina protegida. As estruturas das

azalactonas sintetizadas se apresentam na Figura 35.

N

OH

O

CH3

X X

N

OH

O

N

OH

O

X: a) H; b) 4-Cl; c) 4-F; d) 4-OCH3; e) 3,4-OCH2O; f) 3,4-C4H4

II III IV

Figura 35. Estrutura das azalactonas preparadas.

As azalactonas IIa e IIb foram preparadas pelo procedimento descrito

por Herbst e Shemin (HERBST, SHEMIN 1943, p. 1), todavia as azalactonas

IIc-IIf foram obtidas seguindo procedimento relatado por Cativiela et al.

(CATIVIELA et al. 1983, p. 189)

4-benziliden-2-metil-5(4H)-oxazolona (IIa): Uma mistura de 29,3 g (0,25 mol)

de acetilglicina, 15,0 g (0,18 mol) de acetato de sódio anidro, 38 mL (0,37 mol)

de benzaldeído e 62 mL (0,66 mol) de anidrido acético foram colocados em

erlenmeyer de 500 mL de capacidade e aquecido com agitação ocasional até

completa dissolução. A solução resultante foi deixada em refluxo durante uma

hora, após esse tempo foi resfriado o erlenmeyer e colocado em geladeira toda

64

a noite. A massa sólida de cristais amarelos foi tratada com água gelada para

filtrar. Os cristais foram lavados com água gelada e deixados na estufa para

secar.

Rendimento: 33 g, 71%, P.f. 147-150ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 8,0 (2H,

d, J=5,5Hz); 7,4 (3H, m); 7,1 (1H, s); 2,4 (3H, s, CH3); RMN-13C (DMSO-

d6), δ(ppm): 167,9 (C5); 166,3 (C2); 133,4 (C4); 132,7 (q), 132,3 (d), 131,6 (d),

131,2 (d), 129 (d) aromáticos; 15,8 (CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3072; 3054;

1803; 1778; 1655; 1603, 1591, 1493; 1263, 1171, 1164.

4-(4-clorobenziliden)-2-metil-5(4H)-oxazolona (IIb): Uma mistura de 2,2 g (29

mmol) de acetilglicina, 4,1 g (29 mmol) de 4-clorobenzaldeído, 2,4 g (29 mmol)

de acetato de sódio anidro e 27 mL (290 mmol) de anidrido acético foram

colocados num balão de 100 mL e submetida a refluxo, com agitação, durante

duas horas. Após resfriar a temperatura ambiente, o balão foi colocado na

geladeira para completar o processo de cristalização do produto. O sólido foi

filtrado, lavado com água gelada e colocado em estufa para secar.

Rendimento: 2,3 g, 57%, P.f. 144ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 7,9 (2H, d,

J=8,5Hz); 7,3 (2H, d, J=8,5Hz); 7,0 (1H, s); 2,4 (3H, s, CH3); IV (KBr), νmáx

(cm1): 3085; 1799; 1772; 1660; 1604; 1582; 1494; 1259; 1087.

As azalactonas IIc, IId, IIe e IIf foram preparadas através do seguinte

procedimento padrão: uma mistura de 0,1 mol de acetilglicina, 0,1 mol de

acetato de sódio anidro, 0,1 mol do aldeído aromático e 0,3 mol de anidrido

acético foram aquecidos em banho de água, com agitação constante, durante

duas horas. A solução resultante foi resfriada e adicionou-se então etanol. A

massa compacta formada foi filtrada em buchner e lavada com água e etanol

gelados. O sólido amarelo foi deixado em estufa para secar.

65

4-(4-fluorobenziliden)-2-metil-5(4H)-oxazolona (IIc): Rendimento: 5,4 g,

26%, P.f.: 142-143ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,1 (2H, d, J=9,0Hz); 7,1 (3H,

t, J=9,0Hz); 2,4 (3H, s, CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3046; 2942; 1803; 1773;

1662; 1595; 1586; 1509; 1263; 1233; 1164; 1160.

4-(4-metoxibenziliden)-2-metil-5(4H)-oxazolona (IId): Rendimento: 3,4 g,

17%, P.f.: 110-113ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,0 (2H, d, J=6,0Hz); 7,1 (1H,

s); 6,9 (2H, d, J=6,0Hz); 3,9 (3H, s, OCH3); 2,4 (3H, s, CH3); RMN-13C

(CDCl3), δ(ppm): 168,3 (C=O, 3JC,Hβ=5,30); 165,0 (C=N); 162,2; 134,4; 131,6;

130,5; 126,3; 114,6; 55,6 (OCH3); 15,8 (CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3010;

2970; 2931; 2833; 1797; 1774; 1662; 1591, 1514; 1267, 1171, 1163.

4-(3,4-metilendioxibenziliden)-2-metil-5(4H)-oxazolona (IIe): Rendimento:

7,6 g, 33%, P.f.: 180-183ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,0 (1H, s); 7,36 (1H, d,

J=8,0Hz); 7,0 (1H, s); 6,8 (1H, d, J=8,0Hz); 6,0 (2H, s, CH2); 2,4 (3H, s, CH3);

IV (KBr), νmáx (cm-1): 3082; 2795; 1786; 1764; 1660; 1608-1448; 1256; 1166;

929.

4-(β−naftilmetilen)-2-metil-5(4H)-oxazolona (IIf): Rendimento: 5,0 g, 21%,

P.f.: 135-139ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,4 (1H, s); 8,3 (1H, d); 7,8 (3H, m);

7,5 (2H, d, t); 7,3 (1H, s); 2,4 (3H, s, CH3); RMN-13C (CDCl3), δ(ppm): 168,0

(C5); 166,1 (C2); 134,5 (C4); 133,8-126,7 (10C, aromáticos); 15,8 (CH3); IV

(KBr), νmáx (cm-1): 3057; 3042; 1794; 1760; 1658; 1603; 1591; 1493; 1261;

1168.

As azalactonas IIIa-IIIf e IV foram preparadas a partir do ácido hipúrico e

seguindo o procedimento descrito na literatura. (KITAZAWA et al. 1995, p.

14785)

Num balão de 50 mL foram colocados 106mmol de anidrido acético e

seguidamente foram adicionados 21 mmol de ácido hipúrico, 18 mmol do

aldeído aromático e 8,9 mmol de acetato de sódio anidro. A mistura foi então

aquecida durante aproximadamente 3 horas e com agitação constante a uma

66

temperatura de 60ºC (banho de água). Ao finalizar o tempo de aquecimento, o

balão foi resfriado e adicionou-se água (3 mL) para precipitar o produto (em

alguns casos para ajudar a quebrar a massa sólida formada). O sólido foi

filtrado e lavado varia vezes com água gelada. O produto é isolado com boa

pureza para ser usado a continuação mas, quando necessário, foi realizada

uma recristalização de dioxano (ou etanol).

4-benziliden-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIIa): Rendimento: 87%, P.f. 160-162ºC;

RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,2 (4H, m); 7,5 (6H, m); 7,2 (1H, s, CH); RMN-13C

(CDCl3), δ(ppm): 167,5 (C=O, 3JC,Hβ=5,25); 163,4 (C=N); 134,9; 134,5; 133,4;

132,7; 131,9; 131,0; 130,6; 130,2; 129,9; 127,3; 126,7; 125,5; IV (KBr), νmáx

(cm-1): 3085; 3068; 3040; 2997; 1794; 1769; 1652; 1596; 1553; 1490; 1449.

4-(4-clorobenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIIb): Rendimento: 92%, P.f.

195ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,2 (2H, d, J=8,5Hz); 8,1 (2H, d, J=7,5Hz);

7,6 (1H, t, J=7,5Hz); 7,5 (2H, t, J=7,5Hz); 7,4 (2H, d, J=8,5Hz); 7,2 (1H, s); IV

(KBr), νmáx (cm-1): 3086-3043; 1796; 1655; 1161; 1093.

4-(4-fluorobenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIIc): Rendimento: 88%, P.f.

180-182ºC; RMN-1H(CDCl3), δ(ppm): 8,3 (2H, d, J=7,5Hz); 8,2 (2H, d,

J=8,6Hz); 7,6 (1H, t, J=7,5Hz); 7,5 (2H, t, J=7,5Hz); 7,2 (2H, d, J=8,6Hz); 7,1

(1H,s); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3063; 1794; 1768; 1659; 1597; 1506; 1449; 1232;

1166; 1156.

4-(4-metoxibenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIId): Rendimento: 85%, P.f.

149-150ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,2 (2H, d, J=8,7Hz); 8,1 (2H, d,

J=7,6Hz); 7,6 (1H, t, J=7,6Hz); 7,5 (2H, t, J=7,6Hz); 7,2 (1H, s); 7,0 (2H, d,

J=8,7Hz); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3082; 1789; 1771; 1653; 1603-1596; 1266;

1162.

4-(3,4-metilendioxibenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIIe): Rendimento:

87%, P.f.: 190-192ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,1 (3H, dtt, J=6,0Hz,

J=2,0Hz); 7,5 (4H, m); 7,1 (1H, s); 6,9 (1H, d, J=8,0Hz); 6,0 (2H, s); IV

67

(KBr), νmáx (cm-1): 3084; 3014; 2910; 2792; 1780; 1763; 1645; 1600; 1582;

1485; 1449; 1266; 1167; 1160; 927.

4-(β−naftilmetilen)-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIIf): Rendimento: 95%, P.f.: 143-

145ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,5 (2H, s, d); 8,2 (2H, d, J=8,7Hz); 7,9 (3H,

t, J=8,7Hz); 7,6 (5H, m); 7,4 (1H, s); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3053; 1795; 1659;

1623; 1557; 1449; 1166.

4-(2-tiofenmetilen)-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIIg):2 P.f.: 174ºC; RMN-1H(CDCl3), δ(ppm): 8,1 (2H, d, J=6,0Hz); 7,7 (1H, d, J=6,0Hz); 7,5 (5H, m); 7,1

(1H, t, J=8,0Hz e J=4,0Hz); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3087; 3072; 3032; 1792;

1643; 1597; 1552; 1448; 1414; 1327; 1294; 1151; 856; 696.

4-benziliden-2-(α−naftil)-5(4H)-oxazolona (IV): Rendimento: 54%, P.f.: 123-

124ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 9,4 (1H, d, J=10,0Hz); 8,2 (1H, d, J=8,0Hz);

8,1 (2H, dd); 7,9 (1H, d, J=8,0Hz); 7,8 (1H, d, J=8,00Hz); 7,6 (1H, t, J=6,0Hz);

7,5 (5H, m); 7,2 (1H, s); RMN-13C (CDCl3), δ(ppm): 167,3 (C=O, 3JC,Hβ=5,28);

163,5 (C=N); 134,6; 134,0; 133,6; 133,4; 132,5; 131,9; 131,3; 131,1; 130,9;

129,1; 129,0; 128,6; 126,7; 126,2; 124,9; 121,2; IV (KBr), νmáx (cm-1): 3057;

3049; 3024; 1789; 1765; 1651; 1574; 1552; 1510; 1290; 1198; 1165.

2 Esta azalactona foi doada gentilmente pelo Dr. Marlito Gomes. (GOMES 2002, p. 94)

68

4.2.3. Procedimento para a obtenção dos desidroaminoácidos.

Os desidroaminoácidos, Figura 36, foram preparados através do método

relatado na literatura. (CATIVIELA et al. 1983, p. 189)

NH

H

O

CH3

COOH

X X

O

NH

HCOOH

O

NH

HCOOH

X: a) H; b) 4-Cl; c) 4-F;d) 4-OCH3; e) 3,4-OCH2O; f) 3,4-C4H4

V VI VII

Figura 36. Estrutura dos desidroaminoácidos preparados.

0,5 g da azalactona correspondente foram adicionados a um balão com

uma mistura de hidróxido de sódio (0,5 M)-acetona (2:1) ou uma solução 2 M

de NaOH e aquecidos a ebulição durante 10-15 minutos. Após esse período de

tempo o balão foi resfriado e foram adicionados 10 mL de ácido clorídrico (1

M). O precipitado formado foi transferido a um buchner e lavado com água para

secar.

Ácido Z-2-acetamido-3-fenilpropenóico (Va): Rendimento: 88%, P.f.: 194ºC;

RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,7 (1H, s, COOH); 9,5 (1H, s, NH); 7,6 (2H, d,

J=8,0Hz); 7,4 (3H, m); 7,2 (1H,s) ; 2,0 (3H, s, CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3287,

combinada com banda de base larga desde 3500-2600; 3029; 1689; 1632;

1518.

Ácido Z-2-acetamido-3-(4-clorofenil)propenóico (Vb): Rendimento: 87%,

P.f.: 214-215ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,7 (1H, s, H1, COOH); 9,5

(1H, s, NH); 7,6 (2H, d, J=8,0Hz); 7,4 (2H, d, J=8,0Hz); 7,2 (1H, s); 2,0 (3H, s,

CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3244, combinada com banda de base larga desde

os 3500-2600; 3044; 1726; 1649; 1087.

Ácido Z-2-acetamido-3-(4-fluorofenil)propenóico (Vc): Rendimento: 68%,

P.f.: 218-219ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,7 (1H, s, COOH); 9,4 (1H, s,

69

NH); 7,7 (2H, q); 7,2 (3H, t); 2,0 (3H, s, CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3290; 3070;

3043; 2991; 1699; 1643; 1603; 1589; 1502; 1409; 1226; 1196.

Ácido Z-2-acetamido-3-(4-metoxifenil)propenóico (Vd): Rendimento: 90%,

P.f.: 220-221ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,5 (1H, s, COOH); 9,3 (1H, s,

NH); 7,6 (2H, d, J=8,00Hz); 7,2 (1H, s); 7,0 (2H, d, J=8,00Hz); 3,7 (3H, s,

OCH3); 2,0 (3H, s, CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3286; 3068; 3008; 2979; 2941;

2910; 2844; 2586; 1691; 1637; 1603; 1530; 1508; 1259; 1178; 1028.

Ácido Z-2-acetamido-3-(3,4-metilendioxibenzil)propenóico (Ve):

Rendimento: 90%, P.f. 215-218ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,5 (1H, s,

COOH); 9,3 (1H, s, NH); 7,2 (3H, m); 6,9 (1H, d, J=8,0Hz); 6,0 (2H, s, CH2); 2,0

(3H, s, CH3); RMN-13C (DMSO-d6), δ(ppm): 169,7 (C1); 167,0 (C4); 148,6 (q);

147,9 (q); 132,2 (q); 128,2 (d); 126,0 (C3); 125,9 (d); 109,3 (q); 108,9 (d); 101,9

(O-CH2-O); 23,0 (CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3500-2500, deformação axial de

OH de ácido carboxílico (banda com base larga); 3246; 2790; 1691; 1659;

1500; 1491; 1450; 1250-1033; 933.

Ácido Z-2-(acetamido)-3-(2-naftil)acrílico (Vf): Rendimento: 98%, P.f.: 220-

223ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,9 (1H, s, COOH); 10,1 (1H, NH); 8,4

(1H, m); 8,0 (2H, m); 7,8 (3H, t, J=8,00Hz); 7,3 (7H, m); IV (KBr), νmáx (cm-1):

3232; 3045; 3026; 1694; 1654; 1511; 1552; 1488; 1447; 1314; 1284; 1257;

1208; 910; 780; 692.

Ácido Z-2-benzamido-3-fenilpropenóico (VIa): Rendimento: 73%, P.f. 225-

227ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,8 (1H, s, COOH); 9,9 (1H, s, NH); 8,0

(2H, d, J=8,0Hz); 7,5 (9H, m); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3298; 3066; 3028; 2999;

2957; 1689; 1646; 1601; 1578; 1509; 1478; 1296; 1275.

Ácido Z-2-benzamido-3-(4-clorofenil)propenóico (VIb): Rendimento: 88%,

P.f.: 217-218ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,8 (1H, s, COOH); 9,9 (1H, s,

NH); 7,9, (2H,d, J=8,0Hz); 7,7 (2H, d, J=8,0Hz); 7,5 (6H, m); IV (KBr), νmáx

70

(cm-1): 3236, combinada com banda de OH de base larga desde os 3500-2500

cm-1; 3083; 3029; 1697; 1644; 1602-1491; 1090.

Ácido Z-2-benzamido-3-(4-fluorfenil)propenóico (VIc): Rendimento: 89%,

P.f.: 224-226ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,8 (1H, s, COOH); 9,9 (1H, s,

NH); 7,8 (2H, d, J=8,0Hz); 7,7 (2H, t, J=10,0Hz e 4,0Hz); 7,5 (3H, t, J=8,0Hz);

7,4 (1H, s); 7,2 (2H, t, J=8,0Hz); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3273, combinada com

banda de OH, de base larga desde os 3500-2500 cm-1; 3053; 1697; 1650;

1601; 1506; 1483; 1233.

Ácido Z-2-benzamido-3-(4-metoxifenil)propenóico (VId): Rendimento: 98%,

P.f.: 229-231ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,6 (1H, s, COOH); 9,9 (1H, s,

NH); 8,0 (2H, d, J=8,0Hz); 7,7 (2H, d, J=8,0Hz); 7,6 (3H, t, J=8,0Hz e 6,0Hz);

7,5 (1H, s); 3,7 (3H, s, CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3240, combinada com

banda de OH, de base larga desde os 3500-2500 cm-1; 3033; 1694; 1649;

1254; 1174.

Ácido Z-2-benzamido-3-(3’,4’-metilendioxifenil)propenóico (VIe):

Rendimento: 99%, P.f.: 229-231ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,6 (1H, s,

COOH); 9,8 (1H, s, NH); 8,0 (2H, d, J=8,00Hz); 7,5 (3H, m); 7,4 (1H, s); 7,3

(1H, s); 7,2 (1H, d, J=8,00Hz); 6,9 (1H, d, J=8,00Hz); 6,0 (2H, s, O-CH2-O); IV

(KBr), νmáx (cm-1): 3264; 3074; 3032; 2952; 2908; 2798; 1695; 1641; 1598;

1502; 1447; 1263; 1247; 1155; 1037; 929.

Ácido Z-2-benzamido-3-(β−naftil)propenóico (VIf): Rendimento: 90%, P.f.

235-237ºC; RMN-1H(DMSO-d6), δ(ppm): 12,8 (1H, s, COOH); 10,0 (1H, s,

NH); 8,2 (1H, s); 8,0 (2H, d, J=8,0Hz); 7,8 (4H, m); 7,5 (6H, m); IV (KBr), νmáx

(cm-1): 3276, combinada com banda de OH, de base larga desde os 3400-2500

cm-1; 3057; 3033; 1694; 1662; 1602; 1514; 1485.

Ácido Z-2-(1-naftoilamino)-3-fenilpropenóico (VII): Rendimento: 98%, P.f.

220-223ºC; RMN-1H(DMSO-d6), δ(ppm): 12,9 (1H, s, COOH); 10,1 (1H, s); 8,3

(1H, m); 8,0 (2H, m); 7,8 (3H, d, J=8,0Hz); 7,5 (7H, m); IV (KBr), νmáx (cm-1):

71

3234, 3045, 2987, 2854, 1693, 1655, 1637, 1510, 1489, 1446, 1313, 1284,

12571207, 779.

4.2.4. Preparação das desidroamino amidas.

As desidroamino amidas, Figura 37, foram preparadas através de

modificações dos procedimentos descritos na literatura. (MARQUES 1997, p.

43; TUNGLER 1999, p. 240)

X NHCOR

NH

H O

NHCOR

NH

Ar

H O CH3

NHCOR

NH

H O CH3

X NHCOCH3

NH

H O CH3

NHCOR

NH

H O CH3

R, X: a) CH3, H; b) C6H5, H; c) C6H5, 4-FVIII IX

R: a) CH3; b) C6H5 R, Ar: a) CH3,C6H5; b) C6H5, C6H5; c) C6H5, C4H3S

X

S

XI

R

R, X: a) CH3, H; b) C6H5, H; c) CH3, 3,4-(OCH2O)XId

R

Figura 37. Estrutura das desidroamino amidas preparadas.

A correspondente azalactona (0,65 mmol) foi colocada num balão e

adicionaram-se 10-15 mL do solvente (etanol ou dioxano) e 0,75 mmol da

amina. A mistura deixou-se em refluxo durante 20 horas. Após esse tempo o

conteudo do balão, resfriado a temperatura ambiente, é transferido para um

becker. O produto é recristalizado, filtrado e seco em estufa.

Z-2-(acetilamino)-N-benzil-3-fenilacrilamida (VIIIa): Rendimento: 57%, P.f.

139-140ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,1 (1H, d, J=8,0Hz); 7,3 (10H, m); 4,8

(2H, s, CH2); 2,2 (3H, s, CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3407; 3086; 3051; 3032;

2999; 2980; 2917; 1717; 1645; 1557; 1494; 1405; 1242; 1138.

Z-2-(benzoilamino)-N-benzil-3-fenilacrilamida (VIIIb): Rendimento: 77%, P.f.

170-171ºC; RMN-1H (CDCl3), δ((ppm): 8,5 (1H, d, NH); 7,8 (1H, d, NH,

72

J=6,0Hz); 7,3 (14H); 6,90 (1H, s); 4,4 (2H, d, CH2, J=6,0Hz); IV (KBr), νmáx

(cm-1): 3219, deformação axial de NH; 3056, 3029; 2923; 1638; 1603; 1578;

1515; 1479; 1278.

Z-2-(benzoilamino)-N-benzil-3-(4-fluorofenil)acrilamida (VIIIc): Rendimento:

45%, P.f. 175-178ºC; RMN-1H (CDCl3), ( δ(ppm): 8,4 (1H, s, NH); 7,7 (2H, d,

J=7,2 Hz); 7,3 (10H, m); 6,8 (2H, t, J=8,5 Hz); 6,7 (1H, s); 4,3 (2H, d, CH2,

J=4,6 Hz); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3251; 3061; 3029; 2955; 2921; 1665; 1642;

1602-1484; 1228; 1156.

Z-2-(acetilamino)-3-fenil-N-(1-feniletil)acrilamida (IXa): Rendimento: 45%,

P.f.: 179-185ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 7,8 (1H, NH); 7,4 (11H, m); 6,6

(1H, s); 5,1 (1H, q, .CH); 2,0 (3H, s, CH3); 1,5 (3H, d, CH3, J=6,9Hz); IV (KBr),

νmáx (cm-1): 3219; 3064; 3028; 3005; 2973; 2928; 1671; 1652; 1616; 1536;

1488; 1268.

Z-2-(benzoilamino)-3-fenil-N-(1-feniletil)acrilamida (IXb): Rendimento: 73%,

P.f.: 179-183ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 8,4 (1H, s, NH); 7,8 (2H, d,

J=8,00Hz); 7,3 (14H, m); 6,9 (1H, s); 5,1 (1H, q, CH, J=8,0Hz e J=6,0Hz); 1,5

(3H, d, CH3, J=6,0Hz); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3226; 3059; 3030; 2974; 2932;

2873; 1639; 1547; 1513; 1480; 1288.

Z-2-(acetilamino)-3-fenil-N-[(1S)-1-feniletil]-acrilamida (Xa): Rendimento:

73%, P.f.: 196-197ºC, [α]D= +44,0º (c=0.1, MeOH); RMN-1H (DMSO-d6),

δ(ppm): 9,4 (1H, s, NH); 8,4 (1H, d, NH, J=8,0Hz); 7,5 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,3

(8H, m) 7,0 (1H, s); 5,0 (1H, q, CH); 2,0 (3H, s, CH3); 1,4 (3H, d, CH3, J=8,0Hz);

IV (KBr), νmáx (cm-1): 3220; 3055; 3027; 2980-2878; 1663; 1646; 1626.

Z-2-(benzoilamino)-3-fenil-N-[(1S)-1-feniletil]-acrilamida (Xb): Rendimento:

85%, P.f.: 178-180ºC, [α]D= +61º (c=0.1, MeOH); RMN-1H (DMSO-

d6), δ(ppm): 8,6 (1H, s, NH); 7,8 (2H, d, J=8,0Hz); 7,3 (14H, m); 6,7 (1H, s);

5,1 (1H, q, CH, J=8,0Hz e J=6,0Hz); 1,5 (3H, d, CH3, J=6,0Hz); IV (KBr), νmáx

(cm-1): 3226; 3057; 3029; 2973; 2932; 2873; 1640; 1541; 1512; 1479; 1281.

73

Z-2-(benzoilamino)-3-(2-tiofeno)-N-[(1S)-1-feniletil]-acrilamida (Xc):

Rendimento: 76%, P.f.: 130-135ºC, [α]D= +97º (c=0.1, MeOH); RMN-1H

(DMSO-d6), δ(ppm): 8,4 (1H, s, NH); 8,0 (2H, d, J=6,0Hz); 7,5 (3H, m); 7,4

(8H, m); 7,0 (2H, s); 5,1 (1H, q, CH, J=6,0Hz); 1,5 (3H, s, CH3, J=6,0Hz); IV

(KBr), νmáx (cm-1): 3230, 3060, 3027, 2976, 2929, 1651, 1619, 1579, 1516,

1477, 1446, 1346, 1280, 1215, 1126, 698.

Z-2-(acetilamino)-3-fenil-N-[(1R)-1-feniletil]acrilamida (XIa): Rendimento:

76%, P.f.: 195-196ºC, [α]D= -46º (c=0.1, MeOH); RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm):

9,4 (1H, s, NH); 8,3 (1H, d, NH, J=8,0Hz); 7,5 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,3 (8H, m);

7,0 (1H, s); 5,0 (1H, q, CH); 2,0 (3H, s, CH3); 1,4 (3H, d, CH3, J=8,0Hz); IV

(KBr), νmáx (cm-1): 3220; 3054; 3028; 3002; 2981; 2939; 2879; 1662; 1646;

1626; 1557; 1520; 1491; 1448.

Z-2-(benzoilamino)-3-fenil-N-[(1R)-1-feniletil]acrilamida (XIb): Rendimento:

82%, P.f.: 160-168ºC, [α]D= -58º (c=0.1, MeOH); RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm):

8,7 (1H, s, NH); 7,8 (2H, d, J=8,0Hz); 7,4 (14H, m); 7,0 (1H, s); 5,0 (1H, q, CH,

J=8,0Hz e J=6,0Hz); 1,4 (3H, d, CH3, J=6,0Hz); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3231;

3057; 3028; 2975; 2931; 2872; 1640; 1603; 1516; 1480; 1280.

Z-2-(acetilamino)-3-[(3,4-metilendioxi)fenil]-N-[(1R)-1-feniletil]acrilamida

(XIc): Rendimento: 58%, P.f.: 175-177ºC, [α]D= +74º (c=1, MeOH); RMN-1H

(DMSO-d6), , δ(ppm): 8,1 (1H, s, NH); 7,5 (1H, d, NH); 7,3 (5H, m); 7,1 (3H,

m); 7,0 (1H, d); 6,0 (2H, s, CH2); 5,1 (1H, q, CH); 2,0 (3H, s, CH3); 1,5 (3H, d,

CH3, J=6,8Hz); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3221; 3062; 3030; 2976; 2933; 2894;

1652; 1619; 1503; 1488; 1254; 1239; 933.

Z-2-(acetilamino)-3-(2-naftil)-N-[(1R)-1-feniletil]acrilamida (XId):

Rendimento: 78%, P.f.: 203-208ºC, [α]D= -45º (c=0.1, MeOH); RMN-1H (DMSO-

d6), δ(ppm): 8,4 (1H, s, NH); 7,5 (3, m); 7,3 (8H, m); 7,0 (2H, s); 5,1 (1H, q,

CH); 2,0 (3H, s, CH3); 1,6 (3H, d, CH3, J=6,92Hz); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3431;

3217; 3159; 3057; 2974; 2931; 1651; 1624; 1549; 1512; 1280.

74

4.2.5. Preparação dos N-acilaminoácidos.

Os substratos foram dissolvidos em metanol ou etanol (segundo a

solubilidade de cada substrato). A dissolução foi colocada num reator autoclave

(Parr) de media pressão, com agitação magnética e uma pressão de H2 de 0,3

MPa a temperatura ambiente. O tempo utilizado na hidrogenação variou de 4 a

15 horas, dependendo de cada substrato.

Os compostos XIIa e XIIb (Figura 38) foram preparados a partir da

hidrogenação dos respectivos aminoácidos L-fenilalanina e L-N,N-

dimetilfenilalanina (reagentes comerciais), utilizando uma solução básica como

dissolvente e PtO2 como catalisador.

NH2

COOH

NCH3 CH3

COOH

XIIa XIIb

Figura 38. Derivados de cicloexilalanina.

Ácido-2-amino-3-ciclohexil-(2S)-propanóico (XIIa): Rendimento: 54%,

P.f.:>234ºC; [α]D= +1.6º (c=0.1, HCl, 1M); (Lit.3, [α]D= +11º, c=3, HCl, 1M);

RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 3,8 (1H, q, CH); 1,7 (7H, m); 1,3 (1H, m); 1,1

(3H, m); 0,9 (2H, m); IV (KBr), νmáx (cm-1): 2926; 2853; 1693; 1510; 1489;

1454.

Ácido-3-ciclohexil-2-dimetilamino-(2S)-propanóico (XIIb): Rendimento:

94%, P.f.: 228-230ºC; [α]D= +8.3º (c=0.1, HCl, 1M); RMN-1H (DMSO-

d6), δ(ppm): 3,6 (1H, q, CH); 2,9 (6H, s, 2xCH3); 1,8 (7H, m); 1,1 (6H, m);

RMN-13C (DMSO-d6), δ(ppm): 173,8 (COOH); 69,9 (CH); 35,5 (CH3); 34,5

(CH); 33,6 (CH3); 31,9 (CH2); 26,0 (CH2); 25,8 (CH2); 25,6 (CH2); IV (KBr), νmáx

(cm-1): 3446; 2935; 2923; 2848; 1615; 1485; 1378; 1336; 1143; 1130. Anal.

3 SELA, ARNON 1960, p. 2626.

75

Elem. (C11H21NO2). Calculado (%). C, 66.29; H, 10.62; N, 7.03. Obtido (%): C,

66,01; H, 10.44; N, 6.97.

NHCOR

COOH

X

XIIIa: X=H, R=CH3; XIIIe: X=3,4-OCH2O, R=C6H5; XVa: X=H, R=C6H5; XVf: X=3,4-C4H4, R=C6H5; XVI: X=H, R=α-Naftila

Figura 39. Estrutura dos α-N-acilaminoácidos preparados.

Ácido-2-metilcarboxamido-3-fenilpropanóico (XIIIa): Rendimento: 65%, P.f.:

140-145ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 8,2 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,2 (5H, m);

4,4 (1H, m, CH); 3,0 (1H, dd, J=4,0Hz); 2,8 (1H, dd, J=8,0Hz); 1,8 (3H, s, CH3);

IV (KBr), νmáx (cm-1): 3357, 3085; 3078; 3030; 2968; 2933; 2850; 1712; 1618;

1547; 1220; 1120.

Ácido-2-metilcarboxamido-3-(3,4-metilendioxi)fenilpropanóico (XIIIe):

Rendimento: 70%, P.f.: 170-172ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 8,1 (1H, d,

J=8,0 Hz); 6,7 (3H, m); 5,9 (2H, s, CH2); 4,3 (1H, m, CH); 2,8 (2H, m, CH2); 1,8

(3H, s, CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3355, 3075; 3068; 3035; 2970; 2923; 2845;

1710; 1615; 1543; 1218; 1125.

Ácido-3-fenil-2-fenilcarboxamido propanóico (XVa): Rendimento: 90%, P.f.:

165-173ºC [α]D= +27,5º (c=0.8, MeOH); (Lit.4, [α]D= +41.4º, c=5, MeOH); RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 8,6 (1H, d, NH, J=8,0 Hz); 7,8 (2H, d, J=8,0Hz); 7,5

(3H, m); 7,3 (5H, m); 4,6 (1H, m, CH); 3,1 (2H, m, CH2); IV (KBr), νmáx (cm-1):

3335, 3056; 2964; 2945; 1738; 1640; 1600; 1525; 1290.

Ácido-3-(β-naftoilamino)-2- fenil propanóico (XVf): P.f.: 190-195ºC; RMN-1H

(DMSO-d6), δ(ppm): 8,7 (1H, d, NH, J=6,0 Hz); 7,8 (12H, m); 4,7 (1H, m, CH);

4 TUNGLER et al. 1999, p. 241.

76

3,3 (2H, m, CH2); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3316, 3042; 2950; 2955; 1732; 1640;

1600; 1530; 1275.

Ácido-3-fenil-2-(α-naftoilamino) propanóico (XVI): P.f.: 180-185ºC; RMN-1H

(DMSO-d6), δ(ppm): 12,7 (1H, s, COOH); 8,8 (1H, d, NH, J=8,0 Hz); 8,3 (1H,

m); 8,0 (2H, m); 7,7 (3H, m); 7,5 (6H, m); 4,7 (1H, m, CH); 3,0 (2H, m, CH2); IV

(KBr), νmáx (cm-1): 3326, 3052; 2960; 2945; 1730; 1635; 1598; 1528; 1280.

NHCOCH3

COOH

NHCOCH3

COOH

MeOXIVa XIVd

Figura 40. Derivados da N-acetamido cicloexilalanina preparados.

Ácido-3-ciclohexil-2-metilcarboxamidopropanóico (XIVa): RMN-1H (DMSO-

d6), δ(ppm): 8,2 (1H, NH, d, J=8,0 Hz); 4,2 (1H, q, CH); 1,8 (3H, s, CH3); 1,6

(5H, m); 1,5 (2H, t, CH2, J=6,0Hz); 1,2 (4H, m); 0,8 (2H, m); RMN-13C (DMSO-

d6), δ(ppm): 173,8 (COOH); 171,0 (NHCO); 50,6; 50,2 (CH); 38,4 (CH2); 33,6

(CH); 33,0; (CH2); 31,8 (CH2); 26,1 (CH2); 25,8 (CH2); 25,6 (CH2); 22,3 (CH3);

IV (KBr), νmáx (cm-1): 3334; 2923; 2850; 1701; 1628; 1557; 1448; 1253.

Ácido-2-metilcarboxamido-3-(4-metoxiciclohexil)propanóico (XIVd): P.f.:

140-145ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 8,1 (1H, NH, J=8,0 Hz); 4,2 (2H, q,

CH); 3,3 (1H, m, CH); 3,2 (3H, s, OCH3);1,8 (3H, s, CH3); 1,6 (3H, m); 1,5 (2H,

t); 0,9 (6H, m); RMN-13C (DMSO-d6), δ(ppm): 174,9 (COOH); 170,0 (NHCO);

75,5 (CHOCH3); 55,4 (OCH3); 50,3 (CH); 50,1 (CH); 39,0 (CH2); 38,2 (CH2);

34,1 (CH); 33,7 (CH2); 33,0 (CH); 32,2 (CH2); 29,0 (CH2); 28,8 (CH2); 27,8

(CH2); 26,6 (CH2); 26,3 (CH2); 26,2 (CH2); 22,9 (CH3); IV(KBr),νmáx (cm-1):

3335; 2924; 2852; 1701; 1626; 1556; 1448; 1254.

77

4.2.6. Preparação das N-acilamino amidas.

NHCOCH3

NH

O CH3

NHCOR

NH

O CH3

X

XVIII: a) X=H; c) X=3,4-OCH2O

R

XVIIa: R=CH3; XIXa: R=C6H5

S

Figura 41. Estrutura das N-acilamino amidas preparadas.

1N-[1-fenil-(1S)-etil]-2-metilcarboxamido-3-fenilpropanamida (XVIIa): RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 7,3 (10H, m); 4,8 (1H, q, CH); 4,7 (1H, q, CH); 3,0

(2H, m, CH2); 2,0 (3H, s, CH3); 1,4 (3H, d, J=8,0Hz, CH3); 1,2 (3H, d, J=8,0Hz,

CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3288; 3063; 3028; 2926; 2851; 1642; 1548; 1495;

1447; 1371; 1281; 700.

1N-[1-fenil-(1R)-etil]-2-metilcarboxamido-3-fenilpropanamida (XVIIIa):

RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 8,1 (1H, d, J=8,0Hz, NH); 7,3 (10H, m); 4,8 (1H,

q, CH); 4,5 (1H, q, CH); 2,8 (2H, m, CH2); 1,7 (3H, s, CH3); 1,3 (3H, d, J=8,0Hz,

CH3); 1,2 (3H, d, J=8,0Hz, CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3290; 3061; 3025;

2920; 2850; 1645; 1550; 1492; 1446; 1370; 1279.

1N-[(1R)-1-feniletil]-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-

metilcarboxamidopropanamida (XVIIIc): RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 7,8

(1H, s, NHa); 7,5 (1H, s, NHb); 5,1 (1H, m, CH); 4,6 (1H, q, CH); 2,9 (1H, m,

CH); 2,7 (1H, m, CH); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3259; 3087; 3066; 2924; 2852;

1666; 1633; 1541; 1520; 1490; 1223; 696.

1N-[1-fenil-(1S)-etil]-2-fenilcarboxamido-3-fenilpropanamida (XIXa): RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 7,7 (3H, m); 7,3 (20H, m); 5,0 (3H, m, CH,

superpostos); 3,7 (CH); 3,0 (CH2); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3288; 3063; 3028;

2926; 2851; 1642; 1548; 1495; 1447; 1371; 1281; 700.

78

4.3. Preparação da S-3,4-diidroxifenilalanina (L-Dopa).

Desta forma, foi elaborado uma metodología para a preparação deste

amino ácido a partir da azalactona, IIIh. Esta foi preparada por duas vias, uma

que envolve a obtenção do protocatequaldeído (3,4-diidroxibenzaldeído), XXa, à partir do piperonal (3,4-metilendioxibenzaldeído), XXb, realizando a abertura

do ciclo metilendioxi (AMORIN 1989, p. 197); e uma segunda através do

próprio 3,4-diidroxibenzaldeído comercial. Posteriormente, os grupamentos

hidroxila do aldeído são protegidos numa reação com brometo (ou cloreto) de

benzila fornecendo o 3,4-dibenziloxibenzaldeído, XXc, este é utilizado na

reação de Erlenmeyer com a N-benzoilglicina para obter a correspondente

azalactona IIIh. A hidrólise desta azalactona em meio básico permite obter o

desidroamino ácido, VIg, que foi hidrogenado utilizando hidrogênio e Pd/C

(10%) como sistema catalítico. (PUZER et al. 2001, p. 31)

4.3.1. Preparação do 3,4-diidroxibenzaldeído, XXa, à partir do piperonal, XXb.

A uma suspensão de cloreto de alumino (50 mmoles) em diclorometano

seco (40 mL), sob agitação e atmosfera de nitrogênio, foi adicionada, gota a

gota uma solução de XXb (10 mmol) em diclorometano seco (20 mL). A mistura

foi mantida sob agitação, a temperatura ambiente e sob atmosfera inerte

durante 3 horas. O meio reacional é resfriado em banho de gelo e adicionou-se

água gelada (100 mL). A mistura bifásica formada foi mantida durante toda a

noite em agitação (14 horas) à temperatura ambiente e sob atmosfera de

nitrogênio. A fase aquosa foi separada e a fase orgânica extraida com água

(3x50 mL). As frações aquosas combinadas foram saturadas com cloreto de

sódio e extraídas com acetato de etila (3x100 mL). A fase orgânica foi seca

com sulfato de sódio anidro, filtrada e após evaporação do solvente, uma

massa de 1,13 g do aldeido desejado foi isolado.

79

3,4-diidroxibenzaldeído (XIXa): Rendimento: 82%, T.f= 153-154ºC RMN-1H

(CDCl3), δ(ppm): 10,1 (1H, s, OH); 9,7 (1H, s, CHO); 9,5 (1H, s, OH); 7,2 (2H,

m); 6,9 (1H, d); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3323; 3238; 3059; 2872; 2823; 1655;

1595; 1442; 1387; 1298; 1192; 1167.

4.3.2. Preparação do 3,4-dibenziloxibenzaldeído, XXc.

Num balão de 100 mL, contendo 1,0 g (7,2 mmol) de XXa em 20 ml de

dimetilsulfóxido, adicionou-se 0,45 g de uma dispersão 80% de hidreto de sódio

em óleo mineral. Após a completa dissolução do aldeído, adicionou-se ao meio

reacional, 2 mL (17 mmol) de cloreto de benzila. Depois de 5 horas de reação,

onde o meio ficou em agitação à temperatura ambiente, adicionaram-se 20 mL

de água e transferiu-se à solução para um funil de separação. A continuação,

duas extrações foram realizadas com 25 mL de diclorometano. Separou-se a

fase orgânica e, nesta, fizeram-se lavagens com 25 mL de água, 25 mL de

hidróxido de sódio (0,1 M) e mais 25 mL de água. Secou-se a solução com

sulfato de sódio anidro e evaporou-se o solvente no rotavapor, o que fez surgir

um óleo castanho escuro. Este óleo, sob tratamento com etanol, forneceu

cristais de cor castanho claro.

3,4-dibenziloxibenzaldeído (XXc): Rendimento: 1,4 g, 60%; T.f = 88ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 9,8 (1H, s, CHO); 7,4 (12H, m); 5,3 (2H, s, CH2Ph); 5,2

(2H, s, CH2Ph); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3026; 2931; 2904; 2819; 2754; 2727;

1676; 1599; 1512; 1435; 1280; 1269; 1134; 1022.

80

4.3.3. Preparação da 4-(3,4-dibenzoxibenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIIh).

Em balão de 50 mL, adicionaram-se 2,5 g (14 mmol) de Ib, 1,2 g (14

mmol) de acetato de sódio anidro, 4,4 g (14 mmol) de XXc e 13 mL (140mmol)

de anidrido acético. O meio reacional ficou sob agitação e aquecimento em

banho-maria por 3 horas. Ao final deste tempo, ocorreu a precipitação de um

sólido amarelo. O composto foi recristalizado em etanol.

4-(3,4-dibenzoxibenciliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIIh): Rendimento: 4,3

g, 67%, P.f.: 142-144ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,2 (3H, m); 7,5 (14H, m);

7,3 (1H, d, J=8,5Hz); 7,2 (1H, s); 7,1 (1H, d, J=8,5Hz); 5,4 (4H, d, J=14,2Hz);

IV(KBr), νmáx(cm-1): 3090; 3062; 3031; 2923; 2911; 2863; 1793; 1650; 1596;

1586; 1511; 1500; 1266; 1162; 1140. Anal. Elem. (C30H23NO4). Calculado (%):

C, 78.07; H, 5.02; N, 3.03. Obtido (%): C, 77.69; H, 4.81, N, 2.97.

4.3.4. Preparação do ácido 3-(3,4-dibenzoxifenil)-2-fenilcarboxamido-(Z)-2-propenóico, VIg.

A obtenção do ácido 3-(3,4-dibenziloxifenil)-2-fenilcarboxamido-(Z)-2-

propenóico foi realizada através da hidrólise básica da azalactona IIIh.

2,25 g de IIIh foram colocados em erlenmeyer e adicionaram-se 45 mL

de NaOH (2 M), a mistura foi aquecida até disolução da azalactona e

aparecimento de um sólido de cor diferente. A solução inicial tinha uma

coloração amarela que por aquecimento vai tornando-se cor creme. Após

resfriar a temperatura ambiente a mistura foi acidulada com HCl (20%) até pH

1-2. O precipitado foi solubilizado conforme foi variando o pH da mistura

chegando a solubilizar, mas logo depois começou a precipitação de um sólido

mais claro. O produto então foi filtrado, lavado com água e seco em estufa.

81

Ácido-3-(3,4-dibenzoxifenil)-2-fenilcarboxamido-(Z)-2-propenóico (VIg): Rendimento de 2,23 g. 95%, P.f. 224-226ºC (228-229ºC, após recristalização

em etanol); RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,5 (1H, s, COOH); 9,8 (1H, s); 8,0

(2H, d, J=8,0Hz); 7,4 (16H, m); 7,1 (1H, d, J=8,0Hz); 5,1 (2H, s, CH2); 4,9 (2H,

s, CH2); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3240; 3061; 3029; 2977; 2898; 2857; 1691;

1645; 1602; 1525; 1505; 1434; 1269. Anal. Elem. (C30H25NO5). Calculado (%).

C, 75.14; H, 5.25; N, 2.92. Obtido (%): C, 75.29; H, 5.33, N, 2.86

4.3.5. Preparação da S-3,4-diidroxi-N-benzamido-fenilalanina XXI.

1,0 g (2 mmol) de VIg, 40 mg de Pd/C, 20 mg de cinchonidina e 60 mL

de THF foram colocados num reator de vidro, sob atmosfera de hidrogênio, à

pressão de 0,5 MPa. O meio reacional ficou sob agitação por 48 h. Em

seguida, interrompeu-se a reação e filtrou-se o catalisador. Adicionaram-se 40

mL de HCl (20%) e fez lavagens com clorofórmio. A fase aquosa foi evaporada

para o isolamento do produto o qual foi seco e analizado imediatamente.

S-3,4-diidroxi-N-benzamido-fenilalanina (XXI): Rendimento: 0,40 g, 63%,

P.f.: 165-169ºC, [α]D= -15° (c=1, metanol); RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 8,6

(1H, d, NH, J=8,0Hz); 7,8 (2H, d, J=6,0Hz); 7,5 (3H, m); 6,6 (3H, m); 4,4 (1H,

m); 3,0 (2H, m); RMN-13C (DMSOd6), δ(ppm): 173,4 (COOH); 166,5 (NHCO);

144,9 ; 143,8; 134,0; 131,4; 128,3; 127,5; 119,9; 116,6; 115,5; 54,7 (CH); 35,8

(CH2); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3336; 3066; 2962; 2935; 1728; 1637; 1616; 1603;

1527; 1446; 1286; 1194.

82

4.3.6. Preparação da S-3,4-diidroxifenilalanina (L-Dopa).

Adicionaram-se em um balão de 50 mL, 0,15 g de XX e 5 mL de solução

aquosa de HBr (48%). A solução foi agitada e aquecida por 3 horas sob

atmosfera de nitrogênio. Em seguida, foram realizadas extrações com

diclorometano. A fase aquosa foi evaporada, obtendo um sólido branco.

S-3,4-diidroxifenilalanina (L-Dopa): Rendimento: 0,13 g, 95%, P.f: 280-

282ºC, [α]D= -6º (c= 1 M, HCl); pureza ótica: 49%; RMN-1H (D2O), δ(ppm): 6,8

(3H, m); 3,9 (1H, q, CH); 3,0 (2H, dd, CH2); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3377; 3207;

3064; 3035; 2979; 1655; 1570; 1527; 1458; 1406; 1354; 1282; 1250; 1120.

83

5. Discusão dos Resultados.

5.1. Obtenção dos α-acilaminoácidos e α-acilamino amidas.

O interesse pela obtenção de aminoácidos é bem antigo. Há,

aproximadamente, cento e cinquenta anos foi realizada a primeira síntese de

aminoácidos, por Strecker, ao preparar a D,L-alanina à partir de acetaldeido,

amônia e ácido cianídrico. Muitos outros métodos vem sendo utilizados desde

aquela época; Fischer, Sorensen, Erlenmeyer, Leuchs, von Braun, Harington,

Robson, Abderhalden, Marvel, Sasaki e muitos outros que deram notáveis

contribuições nesta área. (COHN, EDSALL 1943, p. 315). Os aminoácidos não

naturais são blocos de construção úteis na tentativa de descoberta de

fármacos, proporcionando interações com receptores ou enzimas que não são

possíveis com os 20 amino ácido naturais existentes. Por exemplo, Tucker et

al. reportaram a preparação de inibidores de trombina que exibem interações

muito mais favoráveis resultando numa alta biodisponibilidade oral comparada

com os derivados análogos. (TUCKER et al. 1997, p. 1565) Em outro trabalho

se reporta a preparação de vários derivados de cicloexilalaninas que fornecem

interações favoráveis à enzima catepsina B. (MELO et al. 2001, p. 93)

Na Figura 42, se apresenta o roteiro seguido para a preparação dos α-

acilaminoácidos e α-acilamino amidas neste trabalho.

84

N O

HO

ONH

H

COOH

NH

O COOH

CH3 NH

O

COOH

NO

H O

R

X

CHO

NH

O

COOHX

HNCOR

HCOOH

X

NHCORNHCH2C6H5

H OH2NCH2C6H5

H2NCH(CH3)C6H5

NHCORNHCH(CH3)C6H5

H O

H2NCH(CH3)C6H5

NHCORNHCH(CH3)C6H5

H O

NHCOR

COOH

X

NHCORNHCH(CH3)C6H5

O

ONH

COOH

Ic IV VII

1. NaOH

2. HCl

I

Ib X: a) H, b) 4-Cl, c) 4-F, d) 4-OCH3, e) 3,4-OCH2O, f) 3,4-C4H4

II: R= CH3

III: R= C6H5

R ou S

H2

H2 cat.

1. NaOH

2. HCl

X: R= a) CH3, b) C6H5 (S)XI: R= a) CH3, b) C6H5 (R)

IX: R= a) CH3, b) C6H5

VIII: R= a) CH3, b) C6H5

V: R= CH3VI: R= C6H5

benzaldeído H2

cat.

cat.

AZALACTONA

AZALACTONA

Figura 42. Esquema geral para a preparação dos α-acilaminoácidos e α-acilamino

amidas. (cat.=catalisador)

85

5.1.1. Preparação das azalactonas.

A preparação das azalactonas abrange a proteção previa da glicina

(DAKIN 1929, p. 440; HERBST, SHEMIN 1943, p. 11; INGERSOLL, BABCOCK

1943, p. 328; DeRUITTER et al. 1991, p. 2125) formando N-acilglicina, seja N-

acetilglicina (Ia) a partir de anidrido acético ou utilizando cloreto de arila,

benzoila ou naftoila, para formar os compostos Ib e c, respectivamente, Figura

43. Esta reação é muito simples e fornece altos rendimentos químicos.

O

NH

CH3 COOH

O

NH

Ar COOH

NH2COOH

CH3

O

CH3

OO

Ar Cl

OIa, 93%

Ib, Ar= C6H5, 98%

Ic, Ar= α-C10H7, 95%

Figura 43. Proteção da glicina.

O perfil espectroscópico destes compostos é de fácil interpretação,

apresentando em comum sinais entre 8,15 e 8,85 ppm correspondente ao

próton do grupamento NH de amida, Anexos 4 e 5.

A formação da azalactona acontece através da reação de condensação

entre a N-acilglicina (Ia-c) e um aldeído aromático, conhecida como reação de

Erlenmeyer (ERLENMEYER, FRÜSTUCK 1894, p. 41; DAKIN 1929, p. 439;

HERBST, SHEMIN 1943, p. 1; KITAZAWA 1995, p. 14785). Esta se realiza na

presença de acetato de sódio anidro e anidrido acético como solvente. O

mecanismo desta reação está descrito como se representa na Figura 44.

(KAVRAKOVA et al. 1984, p. 601) A reação procede através da formação do

anidrido misto, onde a saida do H do grupo NH forma um ambiente aniônico

que facilita a ciclização intramolecular com formação da oxazolona saturada

(1). A reação subseguinte com aldeídos aromáticos, na presença de uma base

(B=trietilamina, acetato de sódio ou carbonato de potássio), produz a

azalactona insaturada (2).

86

A temperatura da reação oscila entre 60 e 100°C; valores maiores

poderiam levar a impurezas poliméricas que dificulta a separação do produto.

CH2COOH

NHCOPh

CH2COOAc

NHCOPh

CH2

N

O

OAcO

Ph

CH2

N

O

O

Ph

N

O

O

Ph

ArCHCH

N

O

O

Ph

CH

Ar

OH

CH2

N

O

O

Ph

OAc

-

-

ArCHO

Ac2O

B

(1) (2) Figura 44. Mecanismo de formação da oxazolona na reação de Erlenmeyer. (B=base)

Na Tabela 1 se apresentam os rendimentos e tempos de reação da

preparação das azalactonas (Figura 45).

NO

H O

CH3

X XN

O

H O

NO

H O

X: a) H; b) 4-Cl; c) 4-F;d) 4-OCH3; e) 3,4-OCH2O; f) 3,4-C4H4

II III IV

Figura 45. Estrutura geral das azalactonas preparadas.

87

Tabela 1. Resultados na preparação das azalactonas.

Composto T. Fusão (°C) tempo(h) Rend. (%) IIa 147-150, (148-149)5, (148-150)6 1 71 IIb 144, (143-145)2 2 57 IIc 150, (150-151)1 2 26 IId 110-113, (114-115)2 2 17 IIe 180-183, (182)1 2 33 IIf 133 2 21 IIIa 160-163, (165-166)1, (165-166)7, (166-167) 8 3 87 IIIb 195-196, (195-197)2, (195-196)9 3 92 IIIc 180-183, (181-182)10 3 88 IIId 158-159, (155-156)11, (161-162)12 3 85 IIIe 190-194, (195-197)1 3 87 IIIf 140-143 3 95 IV 123-124 3 54

Como se observa na Tabela 1, os tempos de reação são curtos entre

uma e três horas. Os rendimentos das azalactonas obtidas são variáveis entre

21-95%, e depende da glicina N-protegida. Por exemplo, quando foi utilizada a

N-acetilglicina, o rendimento variou de 21-71% devido, fundamentalmente, a

fatores do tipo cinéticos que dificultam a formação da azalactona e favorecem a

formação de produtos indesejados como N-acetamido cetonas (KAVRAKOVA

et al. 1984, p. 602) através da reação de Dakin-West. (DAKIN, WEST 1928, p.

95, p. 745) O mecanismo está bem estabelecido, (Figura 46) embora existam 4

propostas em discussão. (ALLINGER, WANG, DEWHURST 1974, p. 1730) A

reação ocorre entre a azalactona saturada (1) e o anidrido acético, na presença

de uma base. O carbanion estabilizado (2) por resonância reage com o anidrido

e produz a azalactona (3). A formação da acetamido cetona (4) ocorre por

descarboxilação de 3c.

5 TYAGI et al 1992, p. 852. 6 CATIVIELA et al 1982, p.189. 7 GILLESPIE, SNYDER 1943, p. 489. 8 RAO, FILLER 1975, p. 753. 9 THIBERT, PATEL 1970, p. 2002. 10 SCHIEMANN, ROSELIUS 1932, p. 1442. (recristalizado de etanol) 11 BODEA, OPREAN 1968, p. 1648. 12 LAMB, ROBSON 1931, p. 1235.

88

CHCOOAc

NHCOPh

Ac

CH2

N

O

O

Ph

N

O

O

Ph

AcHC

N

O

O

Ph

HN

O

O

Ph

Ac

CHCOOH

NHCOPh

Ac

CH3 O

OHPhCOHN

O

CH3 OH

PhCOHN

AcOHAc2OB

(1) (3)

+

(2)

-

+

(3a)

++ AcO-

(3b)

AcOH+ (3c)

Ac2O+

(3c)

descarboxilaçãoCH3COCH2NHCOC6H5

(4)

(3d) Figura 46. Reação de Dakin-West. Mecanismo de formação de N-acetamido cetonas.

(B=base)

Já para a N-benzoil glicina os rendimentos são melhores oscilando entre

80-95%. No caso específico da preparação das azalactonas à partir do ácido

hipúrico (N-benzoilglicina), temperaturas maiores de 60°C (sob refluxo)

levariam a perdas no rendimento do produto devido a reações de transacilação

(BENNETT, NIEMANN 1950, p. 1803), além da formação de acetamido

cetonas correspondentes, devido a reação de Dakin-West.

A configuração das azalactonas obtidas foi determinada através dos

espectros de RMN-1H e 13C. Em todos os casos o produto gerado apresentava

unicamente configuração Z. A literatura (RAO, FILLER 1975, p. 759; GLASER,

TWAIK 1976, p. 1219) revela neste sentido que no espectro protônico do

isômero Z o sinal de hidrogênio aparece aproximadamente entre 6,95-7,25 ppm

enquanto que para o isômero E se observa em torno de 7,45 ppm. Todas as

azalactonas obtidas apresentam no espectro de RMN-1H sinais de hidrogênio

da dupla ligação em torno de 7,15 ppm. Na Figura 47 se observa a presença

89

deste hidrogênio olefínico em 7,10 ppm para a 4-(4-metoxibenziliden)-2-metil-

5(4H)-oxazolona, IId.

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

3.01 3.002.012.00

Chloroform-d

8.07 8.04

7.27

7.106.97

6.94

3.87

2.39

8.0 7.5 7.0ppm

2.012.00 0.98

Chloroform-d

8.07 8.04

7.27

7.10

6.97

6.94 O

ON

CH3H3CO

H

Figura 47. Espectro de RMN-1H da 4-(4-metoxibenziliden)-2-metil-5(4H)-oxazolona,

IId.

Os valores de deslocamento químico que aparecem no intervalo entre

8,30-7,27 ppm (espectros de RMN-1H, Anexos 6a, 8, 9a, 10a, 13 e 14)

correspondem, em sua maioria, aos prótons aromáticos, sendo exceção os

deslocamentos observados a 6,95; 6,84; 6,99 e 6,88 ppm, que correspondem

aos prótons na posição orto ao substituinte no anel aromático nos compostos

IId, IIe, IIId e IIIe (Figura 47 e Anexos 7, 11 e 12a, respectivamente). Estes

deslocamentos são observados nesses valores, devido ao efeito blindante que

exerce o substituinte metoxila para IId, IIId e o grupo metilendioxi (ligado às

posições 3,4- do anel aromático) para os compostos IIe e IIIe.

Na literatura também se reporta o estudo do espectro de RMN-13C para

estes isômeros. (PROKOF’EV, KARPEISKAYA 1979, p. 737) Neste trabalho foi

90

observado que o acoplamento vicinal heteronuclear a três ligações (3J) também

permite definir a configuração geométrica das azalactonas. Segundo os

autores, o isômero Z (cis) vai ter um valor aproximado de 3JC, Hβ (C-carbonila e

hidrogênio da posição β) de 5,5Hz, enquanto o isômero E (trans) terá um valor

de 12,5Hz. O valor da constante de acoplamento vicinal do tipo heteronuclear

calculado para as azalactonas IIa, IIIa, e IIIe foi de 3JC,Hβ ≈ 5,0 Hz, confirmando

que o isômero preparado na reação de Erlenmeyer possui configuração Z

(anexos 6b, 9b, 12b). Na figura 48 se apresenta o espectro de RMN-13C da 4-

(4-metoxibenziliden)-2-metil-5(4H)-oxazolona, IId. Neste espectro se observa

nítidamente o acoplamento vicinal 3JC, Hβ com valor calculado de 4,81Hz o qual

confirma a configuração Z (cis) da azalactona.

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

Chloroform-d

12.5514.27

16.01

17.74

52.09

54.00

55.92

57.83

77.00

112.88

115.07

125.5812

5.68129.93

132.70

134.86

164.35

164.47

167.66

168.0 167.5 167.0 166.5 166.0 165.5 165.0 164.5 164.0 163.5ppm

12654.23Hz

12659.04Hz

164.25

164.35

164.47

164.56

167.66

167.72

3JC,Hβ=4,81Hz

H3CO

C

ON

CH3

OH

Figura 48. Espectro de RMN-13C totalmente acoplado da 4-(4-metoxibenziliden)-2-

metil-5(4H)-oxazolona, IId.

No espectro de infravermelho destes compostos se observam bandas ou

sinais que indicam a presença, na molécula, de vários grupamentos e ligações

químicas de fácil identificação. Por exemplo, a freqüência de vibração do

grupamento carbonila na maioria das azalactonas é observada na região de

91

1800-1790 cm-1. A ligação C-O é observada a 1780-1760 cm-1 e a ligação C=N

aparece ao redor de 1670-1640 cm-1. Todas estas bandas pertencem ao anel

oxazolônico e possuem intensidade forte. Já as freqüências observadas na

região de 1600-1450 cm-1, e com intensidade variável, correspondem à

deformação axial de C-C (aromáticos). Os sinais que se observam na região de

1270 a 1150 cm-1 correspondem à deformação C-O-C, característica de éteres.

Na figura 49, se apresenta o espectro de IV da 4-(4-metoxibenziliden)-2-metil-

5(4H)-oxazolona, IId.

4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65

0.70

0.75

0.80

0.85

0.90

0.95

1.00

Tran

smitt

ance

3010.382969.892931.32

2832.96

1797.361774.22

1747.22

1662.361608.37

1591.01

1513.87

1434.81382.73

1319.091267.02

1241.951178.31

1162.88

1029.82 896.75875.54

825.4763.68

534.19524.55

O

ON

CH3

H3CO

H

Figura 49. Espectro IV da 4-(4-metoxibenziliden)-2-metil-5(4H)-oxazolona, IId.

Os sinais que se observam na região de 1100 a 900 cm-1 correspondem

a vibrações do tipo carbono aromático-substituinte. Por exemplo, para o

espectro do composto IIIb, Anexo 10b, se observa uma banda em 1093 cm-1

que foi atribuída a deformação axial C-Cl. Assim também para o composto IIe,

Anexo 7b, se observa um sinal a 929 cm-1 que é atribuída a deformação axial

do grupo CH2 (OCH2O). Por último as freqüências de 3080-3030 cm-1 são

atribuídas à deformação axial de C-H, carbonos com hibridação sp2, e as que

aparecem em torno de 3000-2800 cm-1 são assinaladas à deformação axial de

C-H, carbono com hibridação sp3.

92

Embora a reação de Erlenmeyer favoreça somente a formação de

azalactonas a partir de aldeídos aromáticos e em alguns casos com aldeídos

alifáticos, ela tem sido estensivamente aplicada a obtenção de aminoácidos.

5.1.2. Obtenção dos desidroaminoácidos e desidroamino amidas.

As oxazolonas, comumente chamadas azalactonas (A), ou também

denominadas anidridos dos N-acilaminoácidos, possuem na estrutura um grupo

carbonila e outro imina. Estes grupos são sitios potencialmente capazes de

receber um ataque nucleofílico dependendo do tipo de hidrólise a empregar na

abertura do anel oxazolônico. Na hidrólise ácida o sitio mais ativo é o

grupamento imínico, enquanto que a hidrólise básica acontecerá no grupo

carbonila. O ataque de uma molécula de água ou íon hidroxila sob condições

alcalina no carbono carbonílico podería produzir o intermediário (B). Já a

adição de uma molécula de água na ligação imínica gera os intermediários (C)

e (D), todavia os produtos obtidos após adição nucleofílica no grupamento

imino descartam a possibilidade de clivagem na ligação C-N para o composto

(D). A ruptura da ligação C(acil)-O produz o correspondente N-acilamino ácido

(E) (Figura 50).

NOR

H O

R´

NOR

H OH

R´

OH

NOR

H O

R´OH

NOR

H O

R´OH

NHCOR´OR

H O

A B C D

E

H H2 +

N-acilamino ácido

Figura 50. Possíveis intermediários na hidrólise das azalactonas.

Estudos feitos sobre o mecanismo de hidrólise de derivados da Z-4-

benziliden-2-metil-5(4H) oxazolona (SUH et al. 1985, p. 977) mostraram que a

hidrólise ácida na presença de metanol (metanólise) levaria ao imidato (F) o

93

qual deve ser, posteriormente, hidrolizado a ácido β-fenil-α-iminopropiónico (G),

embora este produto puro não tenha sido isolado devido, aparentemente, a sua

instabilidade. A hidrólise posterior de (G) a ácido fenilpiruvico (H) é atribuída ao

contato com traços de água tanto na etapa de metanólise como aquela residual

presente no processo em geral. Neste estudo, a ausência dos sinais da acetila

e metoxila no espectro de RMN-1H evidenciou claramente que o sítio ativo da

molécula numa hidrólise ácida não é o carbono carbonílico, Figura 51. (SUH et

al. 1985, p. 979)

CH3OH

NOR

H O

R'OMe

NOHR

H O

CH3

OMe

CH3OH

NH2

OHR

H O

NHOH

O

RO

OH

O

R

NOR

H O

R'H

F

G

H2O

H

H+

Figura 51. Subprodutos obtidos na metanólise das azalactonas.

Todos os desidroamino derivados foram preparados seguindo

procedimentos encontradoss na literatura, através da hidrólise básica

(HERBST, SHEMIN 1943, p. 1; CATIVIELA et al. 1983, p. 190) ou aminólise

(MARQUES 1997, p. 43; TUNGLER et al. 1999, p. 240) das azalactonas

(Figura 42), obtendo-se os derivados desejados em rendimentos satisfatórios.

94

R

NO

H

O

NH

H

CH3O

COOHXX

NH

H

O

COOH

X HNCOR

NH

H O

HNCOR

NH

H O CH3

HNCOR

NH

Ar

H O CH3

HNCOR

NH

H O CH3

X NHCOR

NH

H O CH3

X

NH

H

O

COOH

X: a) H; b) 4-Cl; c) 4-F;d) 4-OCH3; e) 3,4-OCH2O; f) 3,4-C4H4

V VI VII

R, X: a) CH3, H; b) C6H5, H; c) C6H5, 4-FVIII IX

R: a) CH3; b) C6H5 R, Ar: a) CH3,C6H5; b) C6H5, C6H5; c) C6H5, C4H3S

X

S

XI

R

R, X: a) CH3, H; b) C6H5, H; c) CH3, 3,4-(OCH2O)

XId

R

1. NaOH

2. HCl

H2NR'

desidroamino ácidos

desidroamino amidas

Figura 52. Esquema para a obtenção dos desidroamino derivados.

Na Tabela 2 se apresentam os rendimentos e tempos de reação na

formação dos desidroamino derivados.

95

Tabela 2. Algumas características dos desidroamino derivados.

Desidroamino derivados

T. Fusão (°C) Rend (%)

Va 194; (190-191)1; (195-196)13 88 Vb 214-215; (213-214)2 87 Vc 218-219 68 Vd 220-221; (216-217)6 90 Ve 215-218; (213-215)14 90 Vf 220-223 98 VIa 220-222; (234-236)2 73 VIb 217-218; (214-215)2 88 VIc 224-226; (225)15 89 VIc 226-228; (220-221)2; (224-28)16; (230)8 98 VIe 229-231 99 VIf 238-240; (226-230)12 90 VIg 228-230 96 VII 220-223 98

VIIIa 179-180 57 VIIIb 175-177 77 VIIIc 175-178 45 IXa 194-195 45 IXb 179-183 73 Xa 196-197; (192)17 73 Xb 178-180; (181-183)18 85 Xc 130-135 76 XIa 195-196; (192)13 76 XIb 175-178 82 XIc 175-177 58 XId 220-221 78

Na reação de abertura do anel oxazolônico foi possível verificar que a

hidrólise básica das oxazolonas ocorre com velocidades de reação

comparáveis. De forma geral, os desidroaminoácidos são obtidos em altos

rendimentos (68-99%), enquanto que os rendimentos obtidos durante a

preparação das desidroamino amidas variaram entre 45-85%.

A análise dos espectros de infravermelho e RMN das azalactonas

preparadas serve como ponto de partida para a análise estrutural dos desidro

amino derivados obtidos. A diferença é observada nos sinais típicos de cada

composto. Por exemplo, o sinal do grupo amino que aparece no espectro de 13 THONDORF, STRUBE 1988, p. 331. 14 YAMADA, FUJII, SHIOIRI 1962, p. 683. 15 KRAUSE et al. 1992, p. 556. 16 TAUDIEN, SCHINKOWSKI, KRAUSE 1993, p. 75. 17 SINOU et al. 1981, p. 126. 18 SHEEHAN, CHANDLER 1961, p. 4797.

96

infravermelho dos desidro amino derivados não é observado no espectro das

azalactonas. A aparição deste sinal permite evidenciar rapidamente que

ocorreu a hidrólise do anel oxazolônico e o desidro derivado foi formado. As

azalactonas não possuem vibração do tipo N-H, portanto, nos espectros de IV

dos desidroamino derivados o sinal que aparece com intensidade de média a

forte na região de 3400-3200 cm-1 corresponde à deformação axial de N-H

(Figura 53 e Anexos 15, 16b e 17b).

4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65

0.70

0.75

0.80

0.85

0.90

0.95

Tran

smitt

ance

611.33688.47

730.9813.83

906.39929.54

1037.53

1155.171203.38

1247.741263.17

1274.741290.16

1425.161446.37

1502.31513.87

1581.371598.72

1619.941641.15

1695.15

2620.83

2908.172952.532987.24

3074.02

3264.95O

NH

COOH

O

O

Figura 53. Espectro IV do ácido-(Z)-2-benzamido-3-(3’,4’-metilendioxifenil)-

propenóico, VIe, em KBr.

A geometria das azalactonas durante a hidrólise alcalina ou na aminólise

não muda. Portanto, os desidroaminoácidos e desidroamino amidas conservam

a configuração Z. Isto foi comprovado pelo deslocamento do hidrogênio

olefínico (Figuras 54 e 55 respectivamente, e anexos 14, 16a e 17a

respectivamente) além do cálculo da constante de acoplamento heteronuclear 3JC,Hβ cujo valor é de 5,6Hz para o composto Va, Figura 56. Isto era

logicamente esperado já que a configuração dos desidroamino derivados

97

produzidos na hidrólise/aminólise mantém a geometria das azalactonas de

partida.

Os espectros das desidroamino amidas são bastante parecidos aos dos

desidroaminoácidos. O sinal característico destes compostos se observa no

deslocamento químico de aproximadamente 5,06 ppm e que corresponde ao

carbono assimétrico (CH) da parte proveniente da amina quiral utilizada (R ou

S) na reação de aminólise, Figura 55. Outro sinal característico é aquele

observado a 1,44 ppm. Este deslocamento químico foi assinalado ao

grupamento metila ligado ao carbono assimétrico (CH) e com acomplamento

(3J) no valor de 8,0 Hz.

13.5 13.0 12.5 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm

3.23 3.000.980.68

DMSO-d6

12.67

9.51

7.63 7.62

7.59 7.40

7.36

7.20

2.49

1.97

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0ppm

3.232.120.98

9.51

7.63 7.62 7.59 7.40

7.36

7.20

ONH

CH3

COOH

H

Figura 54. Espectro de RMN-1H do ácido-(Z)-2-acetamido cinâmico, Va.

98

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm

8.25 2.992.762.03 1.04 1.000.890.88

DMSO-d6

9.42

8.408.36

7.57

7.54

7.41

7.40

7.38

7.36

7.32

7.28

7.25

7.22

7.18

6.98

5.13

5.105.06

5.02

4.99

2.50

2.01

1.46

1.42

ONH

CH3

O

NH

CH3

Figura 55. Espectro de RMN-1H da Z-2-(acetilamino)-3-fenil-N-[(1S)-1-feniletil]-

acrilamida, Xa.

171 170 169 168 167 166ppm

8400.9Hz

8406.5Hz

166.92

167.03

169.73

169.79

169.85

169.91

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

DMSO-d6

21.30

23.84

39.50

126.95127.40

130.12

130.30

130.78

131.30

131.40

133.76

166.40

166.52

169.33

3JC,Hβ=5,6Hz

ONH

CH3

H

C

O

OH

Figura 56. Espectro de RMN-13C totalmente acoplado do ácido-α-N-acetamido

cinâmico, Va.

99

Atualmente, alguns das desidroamino amidas preparadas estão sendo

testadas contra cepas T. cruzi (Chagas), P. falciparum (Malária), S. mansoni

(Esquistossomose) e Leishmania spp. (Leishmaniasis) já que estes

protozoários necessitam da enzima cisteíno protease em seu metabolismo,

sendo estas atividades enzimáticas consideradas fatores de virulência. Uma

vez que os compostos aqui obtidos possuem uma ligação dupla conjugada,

estes compostos podem ser potenciais precursores de adutos de Michael

(BROMME, KALETA 2002, p. 16) e, consequentemente, inibidores irreversíveis

de cisteinil protease. Outras possíveis aplicações poderiam estar relacionadas

a inibição de cisteinil protease do vírus corona, responsável pela síndrome

aguda respiratória grave, SARS, siglas do inglês. (ANAND et al. 2003, p. 1)

5.1.3. Preparação dos α-acilamino derivados.

A hidrogenação assimétrica têm adquirido uma importância crescente

nos últimos anos, já que permite a obtenção de produtos oticamente ativos sem

necessidade de realizar separação dos enantiômeros mediante reativos quirais.

Até agora, a síntese assimétrica por hidrogenação catalítica com

catalisadores heterogêneos especialmente modificados tem sido planejada e

estudada em várias ocasiões com resultados não muito alentadores, a

diferença do processo homogêneo, onde resultados espetaculares têm sido

obtidos, particularmente, quando se utilizam complexos de ródio e fosfinas

quirais na síntese de aminoácidos. (KREUZFELD 1996, p. 1013; KNOWLES

2003, p. 8)

O esquema da Figura 57 resume o trabalho realizado na preparação de

N-acilaminoácidos e seus derivados através da hidrogenação catalítica

heterogênea dos desidroaminoácidos pró-quirais e desidroamino amidas

quirais, utilizando diferentes catalisadores metálicos (Pd/C, Ru/C, Pt/ Al2O3 e

PtO2) e como modificadores (MQ) os alcalóides da cinchona.

100

NHCOR

HCOOH

X NHCOR

COOH

X

HNCORNHR'

H O

NHCORNHR'

O

X: a) H, b) 4-Cl, c) 4-F, d) 4-OCH3, e) 3,4-OCH2O, f) 3,4-C4H4

V: R= CH3 VI: R= C6H5

H2

catalisador MQ

catalisador MQ

H2

VIII: R'=CH2C6H5; a) CH3, b) C6H5 IX: R'=CH(CH3)C6H5; a) CH3, b) C6H5 X: R'=CH(CH3)C6H5, (S); a) CH3, b) C6H5 XI: R'=CH(CH3)C6H5, (R); a) CH3, b) C6H5

Figura 57. Esquema geral da redução heterogênea dos desidroamino derivados.

Catalisadores enantiosseletivos heterogêneos são raridades embora sua

importância técnica inerente seja grande. Em condições apropriadas eles

fornecem alto grau de controle estereoquímico e provocam um aumento da

velocidade de reação. Sem dúvidas, a catálise quiral heterogênea esta sujeita a

uma importância indiscutível nas pesquisas atuais de química.

O paládio, segundo os resultados da literatura apresenta os melhores

resultados na hidrogenação enantiosseletiva de duplas ligações carbono-

carbono. (NITTA, KUBOTA, OKAMOTO 2000, p. 2635) De tal forma, o nosso

trabalho está referido, fundamentalmente, à utilização deste catalisador na

hidrogenação de desidromino ácidos e desidroamino amidas, modificando

algumas das condições de reação.

Todos os substratos foram hidrogenados nas mesmas condições

experimentais permitindo, na maioria dos casos, conversões quantitativas na

redução do desidroamino derivado proquiral e rendimentos satisfatórios. Estes

resultados são discutidos nos itens subseguintes.

101

5.1.3.1. Hidrogenação dos ácidos (Z)-2-acetamido-3-(4-X-fenil)propenóico, V, utilizando PtO2 como catalisador (X= H, Cl, F, OCH3).

No início do trabalho fixamos um catalisador para efetuar os nossos

estudos preliminares, tomando como referência trabalhos anteriores realizados

por Marques (MARQUES 1997, p. 1). Portanto, o catalisador utilizado foi o

óxido de platina (IV). Este catalisador é comumente chamado de catalisador de

Adams e possui elevada seletividade na redução de duplas ligações em geral.

Na hidrogenação dos ácidos (Z)-2-acetamido-3-(4-X-fenil)propenóico, V, os

resultados obtidos foram interessantes já que os produtos identificados foram

derivados aromáticos com a dupla ligação C2-C3 reduzida (XIII) e derivados

com o anel aromático reduzido (XIV), além da dupla ligação (Figura 58).

COOH

NHCOCH3X

COOH

NHCOCH3X

COOH

NHCOCH3X

12

3

V

H2, PtO2

X: a) H; b) Cl; c) F; d) OCH3

XIII XIV

+solvente

Figura 58. Produtos de redução dos ácidos (Z)-2-acetamido-3-(4-X-fenil)propenóico,

V.

Estes resultados nos animaram a preparar diferentes derivados de

ciclohexilalaninas com substituição no anel alifático, devido ao fato de que

estes derivados possuem uma grande importância sintética como resíduos na

preparação de peptídeos apresentado atividade biológica. A seguir se discutem

os resultados obtidos na hidrogenação com o PtO2.

Na Tabela 3 são apresentados os melhores resultados obtidos na

hidrogenação dos ácidos (Z)-2-acetamido-3-(4-X-fenil)propenóico, V. Através

dos espectros de RMN-1H, foi calculado a porcentagem (%) para cada produto

obtido.

A reação de hidrogenação foi realizada a temperaturas de 25-30ºC.

102

Tabela 3. Redução dos ácidos (Z)-2-acetamido-3-(4-X-fenil)propenóico, V, na presença de PtO2, pressão de H2=0,3 MPa, modificador quiral [CN: Cinchonina, m≅2-5

mg]; r(substrato/catalisador)= 10.

Entrada Substrato Solvente t(h) Rend.(%) Seletividade (%)*

X V3 XIII4 XIV5 1 H MeOH 0,5 - 61 33 6 2 H MeOH 2 - - 75 25 3 H MeOH1 2 66 - 100 (4R) - 4 H MeOH 3 - - 65 35 5 H MeOH 6 97 - - 100 6 H MeOH 2 - - 11 89 7 H MeOH1,2 2 - - 54 46 8 H EtOH 4 - - 79 21 9 Cl MeOH 3 - - 66 34

10 Cl MeOH2 8 - - 10 90 11 Cl MeOH 5 - - 73 27 12 F EtOH2 10 - - 21 79 13 F MeOH 4 - 9 83 8 14 F MeOH2 2 - 39 48 13 15 OCH3 EtOH 4 87 - - 100 16 OCH3 EtOH 2 - - 12 82

* Calculada à partir dos espectros de RMN-1H e tomando como sinal o grupamento CH3; 1CN: m≅2-5 mg; 2AcOH = 1 mL; 3RMN-1H: V, δCH3=1,98 ppm, δNH=9,48 ppm; 4RMN-1H: XIII, δCH3=1,77 ppm; δCH=4,40 ppm; δNH=8,17 ppm; 5RMN-1H: XIV, δCH3=1,83 ppm; δCH=4,20 ppm; δNH=8,07 ppm.

Os espectros de RMN-1H dos produtos isolados em cada reação indicam

que num tempo de 4 horas e pressão de 0,3 MPa, é possível alcançar a

redução do anel aromático além da dupla ligação C2-C3, Figura 58.

Embora a hidrogenação dos ácidos (Z)-2-acetamido-3-(4-X-

fenil)propenóicos não tenha sido realizada com indução assimétrica (adição de

indutor ou modificador quiral) observou-se que ao adicionar ácido ácetico ao

meio de reação a redução acontecia na sua totalidade com formação

majoritariamente do cicloexil derivado, (entradas 10 e 12, Tabela 3). Esta

observação do efeito do ácido acético como efetivo reagente de transferência

de hidrogênio no meio reacional foi confirmada por Sabino (SABINO 2002, p.

61) e anteriormente reportada por Blaser, Margitfalvi e Hegedüs (BLASER,

JALETT, WIEHL 1991, p. 220; MARGITFALVI, HEGEDÜS 1996, p. 285).

Segundo estes autores, a adição de ácido acético a uma solução de etanol ou

tolueno promove o aumento na velocidade e do rendimento ótico da

hidrogenação do piruvato de etila. Especificamente, neste trabalho a

103

hidrogenação dos derivados do ácido cinâmico, a presença do ácido acético

influencia na seletividade da reação, formando produtos com anel aromático (e

dupla ligação reduzida) e produtos com este anel reduzido além da dupla

ligação, (entradas 7, 10, 12 e 14, Tabela 3). Ou seja, o ácido certamente

favorece ainda mais a hidrogenação do ciclo aromático, Anexos 18–20. Isto foi

confirmado através dos sinais que se observam na região de 0-2 ppm nos

espectros de RMN-1H, o qual é evidência de uma clara redução do anel

aromático e estes sinais correspondem aos hidrogênios do grupo cicloexila.

Além disto, também se observou que em alguns experimentos o produto final

apresentou mistura com o substrato de partida, (entradas 1, 13 e 14, Tabela 3).

Por exemplo, a análise do produto de redução do composto Va confirma

que o anel aromático foi também reduzido obtendo-se o produto XIVa. Isto foi

observado através dos espectros de RMN-1H e 13C, onde se observam sinais

característicos da unidade de cicloexano, Figura 59 e 60, respectivamente.

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

5.15 2.96 2.121.431.051.00

DMSO-d6

8.01 7.97

4.24 4.22

4.20

4.18

4.15

2.49

1.82

1.65

1.61

1.53

1.49

1.47 1.46

1.44

1.281.23

1.13

0.92

0.84

1.5 1.0ppm

5.153.00 2.962.41 2.121.43

1.82

1.65

1.63 1.61

1.53

1.50 1.49

1.47 1.46

1.44

1.30

1.29

1.28

1.26

1.23 1.13

0.92

0.84

43

2

ONH

CH3

1

O

OH

ImpurezaNH H2

CH3

Figura 59. Espectro de RMN-1H do ácido 3-ciclohexil-2-metilcarboxamido-propanóico,

XIVa.

104

No espectro anterior, o sinal observado a 4,20 ppm é referente ao

hidrogênio ligado ao carbono assimétrico C2, indicando a redução da dupla

ligação (C2-C3, derivado Va, Figura 58). Já os deslocamentos químicos que se

observam na região dentre 1,80-0,90 ppm são atribuídos aos prótons alifáticos

de um ciclo saturado (cicloexila). Este resultado foi comparado com dados

espectroscópicos de RMN-1H reportados no catálogo Aldrich (POUCHERT,

BEHNKE 1993, p. 48-49) para prótons de derivados de cicloexila, os quais se

observam a deslocamentos químicos nesse intervalo.

O espectro RMN-13C do composto XIVa (Figura 60), mostra claramente

11 sinais de carbonos. Os dois mais desblindados (169 e 174 ppm)

correspondem aos carbonos C1 do grupo carboxílico e C10 do grupamento

amida, respectivamente.

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

DMSO-d6

174.12

169.08

49.47

39.50

38.43

33.48

32.97

31.57

25.87

25.42

22.19

50 45 40 35 30 25ppm

DMSO-d6

49.47

39.50

38.43

33.48

32.97

31.57

25.87 25.42

22.19

4

9

5

8

6

7

32

1

O

OH

NH10

CH3

O

Figura 60. Espectro de RMN-13C do ácido 3-ciclohexil-2-metilcarboxamido-propanóico,

XIVa.

105

No espectro anterior se observa que no intervalo de 0-60 ppm é

facilmente identificado um sinal à 49,5 ppm, o qual foi atribuído ao C2, do

carbono assimétrico, justificando o deslocamento devido ao efeito desblindante

do nitrogênio ligado a ele. O sinal em torno de 38,4 ppm, região do solvente

deuterado (DMSO-d6), corresponde ao carbono próximo do centro assimétrico.

Os carbonos observados a 33,4 e 22,2 ppm são atribuídos aos carbonos do

tipo CH (do cicloexila) e CH3, respectivamente. Os sinais observados a 32,9,

25,8, 25,6 e 25,4 ppm respectivamente, pertencem aos carbonos do tipo CH2 e

são atribuídos à unidade de cicloexila. Isto pode ser elucidado através da

técnica especial de RMN-13C, denominada APT (Attached Proton Teste) que

permite diferenciar carbonos CH3, CH2 e CH de uma molécula (Figura 61).

41 40 39 38 37 36 35 34 33 32 31 30 29 28 27 26 25 24 23 22ppm

DMSO-d6

22.21

25.4

325

.60

25.8

9

31.5

7

32.9

9

33.49

38.4

4

39.5

0

4

9

5

8

6

7

32

1

O

OH

NH10

CH3

O

CH3CH (4)

CH2 (3)CH2CH2CH2

Figura 61. Espectro de RMN-13C (técnica especial APT) do ácido 3-ciclohexil-2-

metilcarboxamidopropanóico, XIVa.

Outras técnicas utilizadas para elucidar a estrutura do produto foram as

técnicas especiais de correlação homonuclear e heteronuclear, H-H COSY e

HETCOR C-H, respectivamente. Estas nos permitiram analisar também as

correlações existentes e desta forma confirmar a estrutura da molécula XIVa

(Figuras 62 e 63, respectivamente).

106

Figura 62. Espectro H-H COSY do ácido 3-ciclohexil-2-metilcarboxamido-propanóico,

XIVa.

Figura 63. Espectro HETCOR C-H do ácido 3-ciclohexil-2-metilcarboxamido-

propanóico, XIVa.

107

No espectro da Figura 62 observamos as correlações existentes no

composto XIVa através da correlação entre o protón do NH (δ≈8ppm) e o

hidrogênio do carbono assimétrico CH (δ=4,20ppm). Este hidrogênio possui

correlação com os prótons do grupamento metilênico (CH2) na região de 0-2

ppm. Estes, por sua vez, apresentam correlação, no espectro HETCOR 13C-1H,

com o carbono que aparece a deslocamento químico de ~38 ppm (Figura 63).

Na figura também se observa a correlação do carbono a 49 ppm com o protón

a 4,20 ppm, que corresponde ao CH assimétrico C2. A correlação do carbono a

22 ppm com o hidrogênio à ~2 ppm permite confirmar a designação destes

prótons ao grupo metila da molécula. Outras correlações observadas neste

espectro são observadas a 35-30 ppm e 25 ppm com os hidrogênios que

aparecem no intervalo dentre 1,70-0,90 ppm, correspondentes com os prótons

do anel alifático saturado.

O composto XIIIa, Figura 64, exibe um espectro de RMN-1H onde se

observa um sinal a 4,59 ppm que foi atribuído ao hidrogênio ligado ao carbono

assimétrico (C2) e com multiplicidade de multipleto. Outro sinal com centro em

2,9 ppm foi assinalado aos prótons do CH2 (C3). Estes dois sinais confirmam

que a dupla ligação C2-C3 na molécula de partida foi reduzida. Os prótons

observados como multipleto a 7,25 ppm correspondem ao anel aromático.

108

NH CH3

O

O

OH

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

5.33 3.001.111.051.010.91

DMSO-d6

8.19

8.15

7.31

7.27

7.24 7.23

7.20

7.19

7.15

4.44 4.42 4.39

4.37

4.35

4.33 3.093.063.02

3.00 2.88

2.83

2.81

2.76 2.50

1.77

Figura 64. Espectro de RMN-1H do ácido 3-fenil-2-metilcarboxamidopropanóico, XIIIa.

Já os compostos XIIIb e XIIIc apresentam mistura de produtos com

dupla ligação (C2-C3) reduzida, tanto aromáticos como alifáticos (anel

aromático reduzido), sendo necessária a separação deles para uma adequada

caracterização química, Figuras 65 e 66 respectivamente e Anexos 18-20.

109

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

5.14 4.203.00 2.221.000.91 0.49

DMSO-d6

8.21

8.17

8.09

8.05

7.35 7.31

7.26

7.22 4.264.22

4.19

4.18

4.15 3.60

3.433.41 3.33

2.50

1.83

1.77

1.65 1.62

1.52

1.49

1.45

1.35

1.13

0.88

1.9 1.8 1.7 1.6 1.5 1.4ppm

5.143.00 2.170.33

1.83

1.77 1.651.62

1.52

1.52 1.49

1.471.45

8.2 8.1ppm

0.940.13

8.05

8.09

8.17

8.21

1.85 1.80ppm

3.00 0.35

1.77

1.83O

OH

NH

CH3

OCl

O

OH

NH

CH3

OCl

XIIIb 10% 90%XIVb

Figura 65. Espectro de RMN-1H dos produtos de redução do ácido (Z)-2-acetamido-3-

(4-clorofenil)propenóico, Vb (entrada 10, Tabela 3).

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

5.15 4.583.04 2.321.061.00 0.52 0.26 0.26 0.24

DMSO-d6

8.20

8.16

8.10 8.06

7.29 7.26 7.24

7.22

7.13 7.09

7.04

4.434.41 4.39 4.264.22

4.19

4.15

3.07

3.05 3.00

2.98

2.87

2.82

2.802.50

1.83

1.77

1.61

1.52

1.49

1.45

1.16

1.13

0.98 0.93 0.88

0.83

0.78

1.5 1.0ppm

5.15 4.583.04 2.322.210.83

1.83

1.77

1.65 1.61

1.52 1.49

1.45

1.16 1.13

0.98 0.93

0.88

0.83

0.78

O

OH

NH

CH3

OF

O

OH

NH

CH3

O

XIIIc 21% XIVa 79%

Figura 66. Espectro de RMN-1H dos produtos de redução do ácido (Z)-2-acetamido-3-

(4-fluorfenil)propenóico, Vc (entrada 12, Tabela 3).

110

Os sinais que se observam na figura anterior para o composto XIIIc, são

praticamente iguais aos que se observaram quando se realizou a hidrogenação

de Va em 4 horas. No espectro se observa um sinal a 4,20 ppm, que

corresponde ao hidrogênio assimétrico e outros sinais na região entre 1,7-0,7

ppm correspondente aos prótons do radical cicloexila. O fato de ser identificado

este composto indica que ocorreu uma hidrogenólise da ligação carbono-flúor

(C-F). Isto é possível de ser previsto já que o flúor é um átomo altamente

eletronegativo e a reação de redução ocorre através da transferência de 1

elétron, favorecendo a saida deste átomo da molécula de partida durante a

hidrogenação. Esta etapa da reação esteve favorecida pela presença de ácido

acético no meio reacional, Figura 67, onde o composto B deve ser formado e

transformado ao composto C que finalmente é reduzido a D. Todos estes

compostos podem estar presentes como mistura dependendo das

características do catalisador e do tempo de reação.

NHCOCH3

COOH

F

NHCOCH3

COOH

F

NHCOCH3

COOH

NHCOCH3

COOH

F

NHCOCH3

COOH

A B

XIVa C

Figura 67. Produtos da hidrogenação de Vc.

Na hidrogenação do composto Vd, (Figura 68) foi obtido um derivado de

cicloexila correspondente com substituição de metoxila na posição 4 do anel.

Os espectros obtidos confirmam a estrutura de XIVd. Os sinais que aparecem

no espectro de RMN-1H aos 4,2 ppm e na região entre 1,5-0,6 ppm foram

comparados com os sinais do substrato de partida e comprovou-se que ocorreu

hidrogenação total do anel aromático.

111

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

3.322.542.091.54 1.020.840.71

DMSO-d68.10

8.06

4.264.22

4.18

4.14

3.32

3.20

3.17

2.50

1.83

1.64 1.61

1.511.48

1.45

1.36 1.13

0.92

0.88

3.4 3.3 3.2 3.1ppm

0.840.42

3.32 3.20

3.17

O

OH

NH

CH3

OO

CH3

XIVd

Figura 68. Espectro de RMN-1H dos produtos de redução do ácido (Z)-2-acetamido-3-

(4-metoxifenil)propenóico, Vd (entrada 15, Tabela 3).

Neste espectro observamos que o deslocamento químico aos 4,2 ppm

integra como dois prótons, sendo que cada um corresponde ao CH assimétrico

(superposição) de cada produto obtido na redução heterogênea de Vd.

A análise do espectro de RMN-13C (DEPT135), Figura 69, nos permite

confirmar que existem dois produtos de reação, ácido-2-metilcarboxamido-3-(4-

metoxiciclohexil)propanóico, XIVd (minoritário) e ácido-3-ciclohexil-2-

metilcarboxamidopropanóico, XIVa. Estes dois produtos foram confirmados

através de comparação, na quantidade de carbonos existentes neste espectro,

a qual é superior ao número de carbonos do composto substituído, com à

quantidade de carbonos do derivado não susbtituido XIVa, Figura 51 e Anexo

21. Assim, foram elucidados os deslocamentos químicos para os carbonos de

cada molécula.

112

75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20ppm

75.0

4

55.4

5

50.1

6

39.1038.27

34.1

6

33.72 32.21

28.8027.85

26.6226.35

26.16

22.9

1

O

OH

NH

CH3

O

XIVd

4

9

5

8

6

7

32

1

O

OH

NH10

CH3

OO

CH3

XIVa

CH (7)

OCH3

CH3

CH (2, 2¥)CH (4, 4¥)

CH2

2'3'

4'

Figura 69. Espectro de RMN-13C, DEPT 135, dos produtos de redução do ácido (Z)-2-

acetamido-3-(4-metoxifenil)propenóico, Vd.

Na caracterização correspondente a estes compostos (parte

experimental) os deslocamentos que estão sublinhados correspondem ao

isômero com substituição, XIVd, o qual pela intensidade dos sinais do espectro

de RMN-13C, se encontra em proporção menor que o composto não

substituído, XIVa.

A configuração preferencial do composto XIVd certamente será aquela

na que a metoxila encontrar-se-á na posição equatorial aonde o acoplamento

vicinal (3J) do hidrogênio, no carbono substituido (C7), será de tipo axial-axial e

de valor entre 8-14Hz, maior que quando a metoxila se encontra na posição

axial com 3J equatorial-axial de valor entre 0-5Hz, Figura 70. O proton do C7 vai

estar deslocado a campos mais altos (blindado) quando está na posição axial

(substituição equatorial-isômero trans-), enquanto para o isômero cis-,

substitução axial, o mesmo proton estará a campos baixos (desblindado). Ao

compararmos com o relatado na literatura encontramos que o produto XIVd, se

113

encontra preferencialmente com a metoxila em posição equatorial (Figura 60).

No trabalho de Rao et al. (RAO et al. 1991, p. 105) o deslocamento do protón

para o isômero trans é de 3,13 ppm e no espectro da Figura 68 se observa um

sinal a 3,16 ppm que corresponde ao hidrogênio em C7. Alguns trabalhos

observaram que o isômero cis se encontra com relação ao trans numa

proporção de 4:1. (NEUMMANN, JURSIC, MARTIN 2002, p. 1605)

H

H HH

HH

HH

H

HOMe

NHCOCH3

HOOC

H HH

H

HH

HH

H

H

NHCOCH3

OMe

HOOC

trans- cis-

Figura 70. Isômeros trans-cis (substituição equatorial e axial, respectivamente) do

ácido Z-2-acetamido-3-(4-metoxifenil)propanóico.

Com o objetivo de verificar o poder catalítico do PtO2, realizamos a

hidrogenação dos aminoácidos L-fenilalanina e L-N,N-dimetilfenilalanina,

respectivamente (Figura 71). Os substratos, de origem comercial, foram

solubilizados em meio básico e a redução foi realizada durante 4-5 horas a

temperatura ambiente e uma pressão de 0,3 Mpa (3bar). Os produtos obtidos

XIIa e XIIb, apresentaram o anel aromático totalmente reduzido o qual foi

verificado através dos sinais que aparecem nos espectros de RMN-1H, Anexos

22 e 23a.

COOH

NR2NR2

COOHH2, PtO2

R: a) H; b) CH3

XII a) R = H; 54%b) R = CH3; 94%

4-5 horas0,3 MPa

Figura 71. Redução sobre PtO2 de L-fenilalaninas.

Os sinais observados na região alifática dos espectros de RMN-1H de

cada produto, XIIa e XIIb, Anexos 22 e 23a, são evidências claras de que

114

houve hidrogenação total no anel aromático. Nestes espectros podemos

observar que os sinais do intervalo 0,50-2,00 ppm correspondem aos prótons

do anel cicloexila de cada produto, o qual foi comparado com o espectro do

substrato de partida, que não apresenta sinais nesta região.

Até agora comprovamos que o catalisador de Adams, PtO2, é um

catalisador de alta atividade catalítica, sendo necessário realizar as reações de

hidrogenação de duplas ligações conjugadas em tempos menores de 4-5 horas

para estes substratos. A atividade catalítica do PtO2 pode também estar sendo

afetada pelo seu tempo de uso, uma vez que o catalisador é muito mais efetivo,

na redução do anel aromático.

Os derivados de cicloexilalanina são de grande interesse na química

medicinal já que eles formam parte de moléculas uteis para a preparação de

fármacos que possuem determinada atividade biológica, e.g. os inibidores de

cisteíno protease (MELO et al. 2001, p. 82) e inibidores de trombina (TUCKER

et al. 1997, p. 1565)

5.1.3.2. Preparação dos α-acilaminoácidos utilizando Pd/C, Pt/Al2O3

e Ru/Al2O3 como catalisadores.

Os resultados anteriores com o catalisador de Adams nos permitiram

fazer uma revisão da estratégia elaborada na preparação de acilaminoácidos e

desta forma, a hidrogenação dos desidroaminoácidos foi realizada utilizando

como catalisadores, Pd/C (9% e 10%), Pt/Al2O3 (5%) e Ru/Al2O3 (5%). O

substrato padrão para esta reação foi o ácido-2-metilcarboxamido-3-fenil-(Z)-2-

propenóico ou ácido-Z-2-N-acetamidocinâmico, Va. (Figura 72)

115

COOH

NHCOCH3

COOH

NHCOCH3solvente

Va

H2/cat.

XIIIa

cat.: Pd/C (9%), Pd/C (10%), Pt/Al2O3 (5%), Ru/Al2O3 (5%)

T=25-30oC

Figura 72. Hidrogenação catalítica heterogênea de Va.

A seguir, se apresentam os resultados obtidos na hidrogenação de Va,

Tabela 4.

Tabela 4. Hidrogenação catalítica heterogênea de Va. Preparação de XIIIa.

Entrada Catalisador Solvente t(horas) Rend.(%) Seletividade (%)* 1 Pt/Al2O3 (5%) MeOH 4 - 0 2 Ru/Al2O3 (5%) MeOH 4 - 0 3 Pd/C (9%) MeOH 4 65 100 4 Pd/C (9%) MeOH 6 77 100 5 Pt/Al2O3 (5%)1 EtOH 4 - 31 6 Pt/Al2O3 (5%)1 EtOH 14 - 65 7 Pt/Al2O3 (5%)1 EtOH 24 75 100

* Referida ao deslocamento químico da metila (δCH3) do grupamento acetamido no espectro de RMN-1H. (substrato δ=1,98 ppm e produto 1,77 ppm). 1 Catalisador ativado a 350ºC e fluxo de hidrogênio de 30mL/min durante 1 hora.

Na tabela anterior os catalisadores de Pt e Ru, entradas 1 e 2, foram

utilizados sem prévia ativação e se observou que não foram efetivos na

hidrogenação do substrato em 4 horas de reação. Já o Pd/C (entradas 3 e 4)

permite a hidrogenação do substrato com a máxima conversão e bons

rendimentos químicos no mesmo tempo. Portanto, o catalisador de Pt/Al2O3

(5%) foi ativado a 350ºC durante 1 hora e sob fluxo de hidrogênio. Após este

procedimento o catalisador foi utilizado e num tempo de reação de 4 horas

(entrada 5) a seletividade alcançada foi de 31%. Somente quando se aumentou

este tempo para 24 horas se obteve máxima seletividade do produto. (entrada

7) Embora o Ru/Al2O3 (5%) não tenha sido ativado, com este catalisador

também deverá observar-se um comportamento similar à platina após ativação

nas condições anteriores e alcançar desta forma os resultados desejados.

As diferenças em atividades dos catalisadores de Pt/Al2O3 (5%) e PtO2,

estão relacionadas à morfologia da superfície metálica. Embora exista óxido de

116

platina em ambos catalisadores, há uma diferença notável nos sitios ativos,

sendo a atividade catalítica, para o catalisador de Adams, maior na redução de

anel aromático. Para alcançar este resultado com o catalisador de Pt/Al2O3

(5%) será necessário utilizar pressões de hidrogênio superiores (~70-100 bar).

Com estes resultados passamos a hidrogenar outros substratos utilizando

como catalisador o Pd/C, assim como modificadores quirais para observar a

indução assimétrica nesta reação (Figura 73). Os modificadores utilizados

foram dois derivados de alcalóides da cinchona, a CN e CD, respectivamente

(Figura 18). Os resultados são resumidos na Tabela 5.

COOH

NHCORX

COOH

NHCORX

Va: X=H, R=CH3Ve: X=3,4-OCH2O, R=CH3VIa: X=H, R=C6H5VIf: X=3,4-C4H4, R=C6H5

VII: X=H, R=α-Naftila

solvente MQ

H2,Pd/C

XIIIa: X=H, R=CH3XIIIe: X=3,4-OCH2O, R=CH3XVa: X=H, R=C6H5XVf: X=3,4-C4H4, R=C6H5

XVI: X=H, R=α-Naftila

Figura 73. Hidrogenação de desidroaminoácidos com Pd/C. (MQ=Modificador quiral)

Tabela 5. Hidrogenação catalítica heterogênea enantiosseletiva de N-acilaminoácidos, utilizando como catalisador Pd/C e etanol como solvente.

Entrada Subs. X R MQ t(h) Prod. Selet. (%) Rend. (%) ee (%)* 1 Va H CH3 - 4 XIIIa 100 65 - 2 Ve 3,4-OCH2O CH3 - 6 XIIIe 100 72 - 3 Va H CH3 CN 4 XIIIa 95 59 3 (R) 4 VIa H C6H5 - 6 XVa 100 90 - 5 VIa H C6H5 CN 6 XVa 100 54 6 (R) 6 VIa H C6H5 CD 6 XVa 100 63 5 (S) 7 VIf 3,4-C4H4 C6H5 CD 12 XVf 59 - - 8 VIf 3,4-C4H4 C6H5 CD 24 XVf 100 62 10 (S) 9 VII H α-Nf CD 12 XVI 46 - -

10 VII H α-Nf CD 24 XVI 100 55 8 (S) * Calculado através de CLAE com coluna quiral, Chirobiotic-T.

Os rendimentos desta reação foram moderados, diminuindo quando se

utilizou o modificador quiral, devido ao processo de separação do modificador

do meio reacional. Na Tabela 5 também pode-se observar que

117

independentemente do modificador quiral utilizado os ee obtidos foram baixos e

a configuração do amino ácido obtido foi R- quando foi utilizada a CN e S- com

a CD. Na Figura 74 desenhamos uma proposta de interação entre o

modificador quiral, o substrato VIa e o catalisador de Pd/C. Os Anexos 24-26,

permitem observar os espectros de RMN-1H dos produtos XIIIa, XVa e XVf.

HH H H H H

H H H H H H

Pd

Pro R Pro S

Pd

Re

SiRe

Si

Pro R´

Re

Pro S´

A B

C D

Si

Figura 74. Propostas de interações entre a Cinchonidina em sua forma aberta,

CD, e o ácido (Z)-2-benzamidocinâmico VIa.

Nós consideramos que existe uma interação principal entre o íon

carboxílico e o nitrogênio da quinuclidina do modificador. Na figura anterior, o

modelo mais favorável de interação com a cinchonidina seria o correspondente

com a estrutura B, Pró-S. Analisando as 4 estruturas vê-se que esta estrutura é

a mais viável já que apresenta maior número de pontos de interação tanto com

o catalisador como com o modificador quiral. Na figura se considera a

superfície metálica acima da superfície do papel e a Cinchonidina na

conformação aberta.

Nos excessos enantioméricos obtidos na redução dos

desidroaminoácidos observou-se uma pequena influência do grupo protetor na

função amino (acetil, benzoil ou naftoil). Os maiores excessos enantioméricos

118

foram alcançados com derivados de N-aril desidroaminoácidos (Tabela 5,

entradas 5, 8 e 10) devido, provavelmente, a maior interação com o catalisador

(Figura 75).

Pd

Pd Pd

Pd

Pd

Pd

Va VIa VII

Figura 75. Representação esquemática da interação entre os substratos Va, VIa e VII

e o catalisador de Pd/C.

Os experimentos indicados na Tabela 5 foram realizados a temperaturas

entre 25-30°C. Trabalhos publicados por Augustine (AUGUSTINE,

TANIELYAN, DOYLE 1993, p. 1815) e Blaser et al. (BLASER et al. 1997, p.

458) sugerem utilizar temperaturas mais suaves, já que temperaturas acima de

40 ou 50ºC levam à desorção do modificador sobre a superfície do catalisador

com uma perda na enantiosseletividade da reação.

5.1.3.3. Preparação das α-acilamino amidas utilizando Pd/C como

catalisador.

Alguns derivados de desidroamino amidas foram hidrogenados com o

catalisador de Adams e os resultados não foram satisfatórios devido a mistura

de produtos (derivados de cicloexila e derivados aromáticos) na reação. Isto foi

comprovado pelos espectros de RMN-1H através dos sinais que se observam

na região de 0-2 ppm além dos sinais da região de 7,27 ppm, correspondentes

aos prótons alifáticos e aromáticos, respectivamente. Desta forma, o Pd/C foi

utilizado como catalisador padrão na hidrogenação das desidroamino amidas

(Figura 76).

119

Na hidrogenação das desidroamino amidas também se utilizaram os

catalisadores de Ru e Pt, suportados em alumina, mas os resultados não foram

alentadores. Não houve redução da dupla ligação em 24 horas de reação.

NHCORNHR'

O

PhHNCOR

NHR'

O

ArH2, Pd/C

EtOH

Substrato Ar R R’ Xa C6H5 CH3 CH(CH3)C6H5 (S) Xb C6H5 C6H5 CH(CH3)C6H5 (S) Xc 2- C4H3S C6H5 CH(CH3)C6H5 (S) XIa C6H5 CH3 CH(CH3)C6H5 (R) XIc 3,4-OCH2O CH3 CH(CH3)C6H5 (R)

Figura 76. Hidrogenação diastereosseletiva com Pd/C.

A hidrogenação diastereosseletiva das desidroamino amidas foi

realizada com Pd/C em etanol e a uma pressão de 0,5 Mpa (5 bar), baseado

nos reportes da literatura. O ed obtido (27%) para a hidrogenação de Xa foi

calculado à partir dos sinais da metila (CH3) no espectro de RMN-1H. A

configuração majoritária corresponde ao diastereoisômero R,S tal qual

reportaram Sheehan e Chandler (SHEEHAN, CHANDLER 1961, p. 4795) e

Sinou et al. (SINOU et al. 1981, p. 126)

Os resultados desta reação são resumidos a seguir na Tabela 6.

Tabela 6. Hidrogenação diastereosseletiva utilizando como catalisador Pd/C (9%) e etanol como solvente.

Entrada Substrato MQ* t(horas) Rend. (%) ed (%)1 Produto 1 Xa - 24 90 16 XVIIa 2 XIa - 24 92 18 XVIIIa 3 XIc - 24 97 11 XVIIIc 4 Xc - 24 0 - - 5 Xb - 24 65 27 XIXa 6 Xb CD 24 70 16 XIXa 7 Xb - 5 75 22 XIXa

* MQ= modificador quiral; 1 Calculado à partir dos espectros de RMN-1H.

120

Na tabela anterior se observa que o grupo protetor da função amino na

estrutura das desidroamino amidas tem influencia na diastereosseletividade da

reação.

Estes resultados permitiram comprovar que a introdução de mais um

grupamento fenila na estrutura da desidroamino amida incrementa a

diastereosseletividade, tal como foi relatado por Harada para dicetopiperazinas,

entre outros substratos. (HARADA 1985, p. 349) Por exemplo, o substrato Xa

possui dois grupos fenilas, entrada 1, entretanto o derivado Xb possui mais um

grupamento fenila o qual se traduz num aumento da diastereosseletividade na

hidrogenação, entradas 1 e 5, respectivamente. O aumento, embora pequeno,

permite interpretar que o terceiro grupo fenila presente na molécula Xb,

aumenta a interação superficial sobre o catalisador. Esta interação pode ser do

tipo estérico como proposto por Harada através do mecanismo de quelação

(Figura 77) (HARADA 1985, p. 376).

O

NH

N

O

H

H

HH

HH

Pd

Pd

Pd

H

O

NH

N

O

H

H

HH

HH

Pro-R,SR,S

H2

Pd/C

O

N HN

O

H

H

H

HHHPd

Pd

Pd

Pd

HO

N HN

O

H

H

H

HHH

Pro-S,S S,S

H2

Pd/C

Figura 77. Mecanismo de quelação, interação favorável do substrato com a superfície

do catalisador.

121

Além disto, nos desenhamos estruturas de conformações prováveis para

o substrato Xb e analizamos as interações (substrato-catalisador) que podem

influenciar no processo de hidrogenação diasteresseletivo (Figura 78 e Anexo

27).

A introdução do modificador quiral no sistema catalítico, entrada 6, não

permitiu um aumento na diastereosseletividade da reação. A dupla indução

assimétrica não foi satisfatória, comparada com a indução simples através do

centro estereogênico já presente na molécula. Provavelmente, a cinchonidina

exerce uma concorrência com o substrato pela adsorção na superfície do

catalisador e, junto com os efeitos estéricos, dificulta as interações que

poderiam aumentar a diastereosseletividade do processo.

Pd Pró S,S

Pró S,S Pró R,S

Pró R,S

Pd

Figura 78. Interação do substrato Xb com o catalisador. Conformações prováveis Pró

S,S e Pró R,S.

A hidrogenação do substrato Xc, pela análise do espectro de RMN-1H,

indica que o mesmo não foi hidrogenado no tempo de 24 horas (entrada 4,

Tabela 6). No espectro de RMN-1H (do que seria o produto) foi observado,

unicamente, o sinal correspondente ao protón do carbono assimétrico

122

proveniente da amina quiral. Muitos dos catalisadores metálicos são

envenenados por compostos que contenham enxofre e o nosso substrato (Xc,

Figura 76) possui na estrutura um átomo de enxofre. Isto pode bem ser um

fator a termos em consideração na hidrogenação catalítica heterogênea de

derivados com enxofre. Estudos recentes chegaram a conclusão que efeitos

eletrônicos do tiofeno afetam a atividade catalítica de catalisadores de Pd e Ru

suportados em alumina. (ARCOYA, SEOANE, GÓMEZ-SAINERO 2003, p.

349)

Numa outra observação da tabela anterior, a hidrogenação destes

derivados pode ser realizada em tempos menores a 24 horas como foi

observado na entrada 7 (Figura 79, espectro de XIXa).

O

NH

CH3

O

NH

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

19.35 3.002.75 2.56 1.91 1.720.650.620.49

0.09

1.27

1.31

1.44

3.033.083.11

3.15

3.29

3.33

3.36

4.884.914.924.944.96

4.99

5.01

5.03

5.05

5.096.42

6.44

6.67

6.71

7.04

7.07

7.09

7.13

7.18

7.20

7.28

7.31

7.37

7.44

7.47

7.51

7.53

7.55

7.71

7.75

7.79

1.5ppm

3.001.72

1.27

1.31

1.41

1.44

e.d=27%

Figura 79. Espectro de RMN-1H do derivado XIXa.

No espectro se observam claramente os sinais do hidrogênio assimétrico

formado o qual aparece no mesmo deslocamento químico do carbono

assimétrico presente na molécula (~5 ppm), também podem ser observados os

sinais correspondentes ao grupamento metileno (CH2) a 3,10 ppm junto com os

123

sinais a 3,33 ppm correspondentes ao derivado diastereoisômerico. Os sinais

que se observam a 1,29 e 1,43 ppm, respectivamente, correspondem ao grupo

metila de cada diastereoisômero o que permite calcular pela integração dos

sinais o excesso diastereomérico de 27% para a reação.

A diferença da hidrogenação catalítica homogênea aonde,

independentemente do centro assimétrico presente na molécula, o novo centro

assimétrico formado vai ter sempre configuração S, no processo heterogêneo

ocorre o contrário. O centro de configuração S presente induz a formação do

novo centro com configuração R predominante e vice-versa. (SHEEHAN,

CHANDLER 1961, p. 4795)

Na figura anterior podemos bem observar que a conformação

correspondente à forma Pró R,S é mais favorável para a formação do

diastereoisômero R,S majoritário. Isto devido ao fato que nas duas formas Pró

S,S representadas existe um impedimento estérico do grupamento metila sobre

a superfície do catalisador, enquanto nas duas formas Pró R,S este

impedimento não existe. Nesta conformação, a metila se encontra numa

posição para acima do plano em direção contraria à superfície do catalisador e

se observa uma maior interação dos grupos fenilas que estão em posição

quase planar com o catalisador.

5.2. Preparação da S-3,4-diidroxifenilalanina (L-DOPA).

Como já temos discutido anteriormente, a catálise assimétrica é uma

ferramenta valiosa que permite o acesso a várias famílias de compostos quirais

e de interesse geral para a sociedade, visto que muitos deles apresentam

atividades biológicas.

Diferentes metodologias têm sido empregadas para a preparação de α-

aminoácidos, em particular a L-Dopa. Dentre as mais utilizadas estão a

redução de pró-aminoácidos em meio homogêneo (químico e enzimático).

Através da análise destas diferentes metodologias para a preparação de α-

aminoácidos, decidiu-se abordar a produção enantiosseletiva da L-Dopa, via

124

catálise heterogênea assimétrica. Este composto é um medicamento

amplamente usado no tratamento contra o mal de Parkinson.

Os resultados obtidos anteriormente com o catalisador de Pd/C, e a

análise das interações que se estabelecem entre este e o catalisador,

permitiram reanalisar a estratégia desenvolvida por Puzer (PUZER 2001, p. 31) para a preparação da L-Dopa. Tal como foi observado antes, a premissa do

processo será a introdução de grupos fenilas no substrato que permitirão uma

maior interação entre os reagentes envolvidos (substrato-catalisador-

modificador quiral) e que levaria a um aumento na enantiosseletividade da

hidrogenação.

Portanto, a metodologia estudada foi a utilização de substratos com

grupos ou radicais que permitam uma maior interação com o catalisador. Desta

forma foram escolhidos o protocatequaldeído [3,4-diidroxibenzaldeído] (XXa) e

o piperonal [3,4-metilendioxibenzaldeído] (XXb). A partir do segundo se obteve

o protocatequaldeído através da abertura do anel metilendioxi. Posteriormente,

fez-se a proteção das hidroxilas do XXa com o brometo de benzila, para assim

introduzir na molécula grupos que possam oferecer interações adequadas com

o catalisador na etapa de hidrogenação. O 3,4-dibenziloxibenzaldeído, XXc, foi

condensado com a N-benzoilglicina, para formar a azalactona IIIh que, após

hidrólise alcalina fornece o ácido 3’,4’-dibenziloxibenzamidocinâmico.

Finalmente, este ácido foi reduzido à L-Dopa via catálise heterogênea

utilizando Pd/C (10%) com pureza ótica de 49%, Figura 80.

125

O

O

O

HOH

OH

H

O

H

OBnO

BnO

NO

BnO

BnO

O

Ph

NHCOPh

BnO

BnO

COOH

NHCOPh

OH

OH

COOH

NH2

OH

OH

COOH

XXb

i

XXa XXc

ii

IIIh

iii

iv

VIgv

vi

XXI L-Dopa

i: AlCl3, CH2Cl2, N2; ii: DMSO, NaH (80%, óleo mineral), BnCl; iii: Ac2O, NaOAc, N-benzoilglicina;iv: NaOH 5%, HCl 10%, H2O; v: THF, Pd/C, Cinchonidina, H2; vi: HBr (48%)

Figura 80. Seqüência sintética na preparação da L-Dopa.

5.2.1. Obtenção e elucidação estrutural dos intermediários XX a,c; IIIh e VIg.

O método utilizado para a obtenção do intermediário XXa, foi

desenvolvido primeramente por Amorin eficientemente, neste método se

utilizou um ácido de Lewis para realizar a abertura do anel metilendioxi do

piperonal. (AMORIN 1989, p. 197) Apesar de o método requerer um ambiente

seco, o qual é uma tarefa de difícil realização devido ao clima de elevada

umidade desta cidade, bom rendimento químico foi alcançado na obtenção do

aldeido. O produto foi obtido com 82% de rendimento e caracterizado através

da temperatura de fusão e as técnicas espectroscópicas de IV e RMN-1H,

Figuras 81-84. Posteriormente, e seguindo alguns resultados relatados na

literatura referentes à preparação deste amino ácido (OOI et al. 2000, p. 8340),

procedeu-se a proteção das hidroxilas do 3,4-diidroxibenzaldeído, XXa. O

procedimento, baseado na utilização de NaH (80% disperso em óleo mineral)

em DMSO e seguido de adição de brometo de benzila, conduziu ao 3,4-

126

dibenziloxibenzaldeído, XXc, com 60% de rendimento químico. Na figura 81 se

observa o espectro infravermelho para este composto. Verificou-se a

transformação das hidroxilas pela observação de pequenas sinais na região

correspondente à vibração de C-H do tipo sp3, entre 2900-2800 cm-1 e pelo

surgimento de bandas adicionais nas regiões de 1600-1450 cm-1 e de 1000-

1050 cm-1 correspondentes ao anel aromático do produto dibenzilado. Estas

observações foram realizadas por comparação com o espectro do substrato de

partida (Anexo 28), e que permitiu comprovar que as hidroxilas foram

transformadas.

4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65

0.70

Tran

smitt

ance

696.19734.76

819.61

1022.1

1133.961164.81

1245.811268.95

1280.52

1386.591396.23

1434.8

1511.941579.44

1596.8

1675.86

2726.892753.89

2819.462904.32

2931.32

3025.81

O

O

CHO

Figura 81. Espectro de IV do 3,4-dibenziloxibenzaldeído, XXc.

Também, a análise do espectro de RMN-1H (Figura 82), permite

observar o surgimento de 4 prótons metilênicos (CH2) no deslocamento

químico 5,24 ppm e isto confirma que as hidroxilas do aldeído XXa foram

protegidas com o grupo benzila.

127

10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm

11.73 4.001.050.95

Chloroform-d

5.23

5.27

7.01

7.057.27

7.36

7.40

7.44

7.45

7.46

7.50

9.82

O

O

CHOOH

OH

CHO

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm

2.001.04

Chloroform-d

10.0

99.

689.

54

7.27

7.24

6.93

6.88

Espectro do produto de partida, aldeido XIXa

Figura 82. Espectro de RMN-1H do 3,4-dibenziloxibenzaldeído, XIXc.

A obtenção da azalactona IIIh realizou-se como apresentado no

subcapítulo 4.2.2, através da reação de Erlenmeyer (ERLENMEYER,

FRÜSTUCK 1894, p. 41). O composto obtido também foi facilmente

caracterizado pela intensa coloração que apresenta, devido à presença de

ligações conjugadas. A reação envolveu a ciclodeidratação do ácido hipúrico

com o aldeído XXc. Estes aldeídos aromáticos são geralmente mais fáceis de

condensar que os aldeídos alifáticos. O rendimento obtido nesta reação foi de

67%.

A azalactona obtida foi caracterizada através das técnicas de IV e RMN-1H, verificando-se a presença dos grupos funcionais do anel oxazolônico com

sinais características: νC=O 1793 cm-1, νC=N 1650 cm-1, νC=C 1596 cm-1, νC-O

1162 cm-1 (espectro IV, Figura 81). Já no espectro de RMN-1H se observou um

sinal aos 7,23 ppm correspondente ao próton olefínico (Figura 84).

128

4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65

0.70

0.75

0.80

0.85

0.90

0.95

Tran

smitt

ance

3062.453031.6

2923.62863.82

1793.51770.36

1650.791596.8

1585.221558.23

1510.011500.37

1490.731448.3 1432.87

1380.81326.81

1267.021234.24

1218.811162.88

1141.671105.03

1097.31

998.96970.03

948.82887.11

858.18813.83

775.26740.54

696.19684.62

624.83607.48

464.77

O

ON

O

O

Figura 83. Espectro de IV da azalactona IIIh.

O

ON

O

O

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

14.00 3.842.82 1.00

DMSO-d6

8.22

8.20

8.17 8.16

7.687.67

7.66

7.64

7.53

7.48

7.44

7.41

7.35

7.23

7.09

7.05

5.40 5.35

2.55

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5ppm

14.00 3.842.82 1.000.93

8.22

8.20

8.17 8.16

7.68 7.67 7.66

7.64

7.60

7.53

7.487.44

7.41

7.35

7.23

7.09

7.05

5.40 5.35

Figura 84. Espectro de RMN-1H da azalactona IIIh.

129

A preparação do ácido 3,4-dibenziloxi-α-benzamidocinâmico VIg, com

rendimento químico de 95%, foi realizada por aquecimento de uma suspensão

da azalactona correspondente em solução 2 M de NaOH, o que provoca a

abertura do anel oxazolônico. Posteriormente, adicionou-se HCl, a 0ºC, até pH

de 1-2 e separação do produto por filtração.

Como foi discutido anteriormente, epígrafe 3.1.1, a geometria deste

ácido será igual à azalactona de origem, portanto a configuração do isômero é

Z. A figura 75 mostra o espectro de RMN-1H deste desidroamino ácido, VIg.

13.0 12.5 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm

16.00 2.121.93 1.110.860.76

DMSO-d6

2.49

4.94

5.16

7.06

7.10

7.23

7.28

7.41

7.55

7.56

8.01

8.05

9.81

12.55

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0ppm

16.00 2.12 2.041.93 1.11

4.94

5.16

7.067.10

7.23

7.277.28

7.30

7.41

7.55

7.56

8.01

8.05

O

O

COOH

ONH

Figura 85. Espectro de RMN-1H do desidroaminoácido VIg.

No espectro de RMN-1H, além de todos os prótons que já estavam

presentes na azalactona, há o surgimento do próton carboxílico em 12,50 ppm.

O próton referente ao grupo -N-H (9,81 ppm) também foi útil na identificação

desta substância.

130

5.2.2. Obtenção da L-Dopa

Para a obtenção do produto final, L-Dopa, foi necessário primeramente

reduzir por vía heterogênea o composto VIg. Para isto utilizamos como

catalizador Pd/C (10%), pelos resultados já obtidos anteriormente para outros

substratos, e como modificador quiral os alcalóides da cinchona.

O procedimento foi realizado a temperatura ambiente e a uma pressão

de 0,5 Mpa (5 bar). O solvente utilizado foi tetrahidrofurano que ofereceu a

melhor solubilidade para o nosso substrato. O tempo de reação que permitiu

uma completa conversão do substrato ao produto foi de 48 horas. A

caracterização por RMN-1H permitiu identificar o derivado XXI através dos

sinais do hidrogênio do carbono assimétrico formado, δCH=4,50 ppm e do

metileno adjacente a ele a δCH2=2,93 ppm (Figura 86).

9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

3.22 3.132.14 2.001.33

DMSO-d6

2.50

2.81

2.88

2.932.95

2.97

3.02

3.04

4.02

4.46

4.48

4.51

4.53

6.52

6.57

6.60

6.70

7.40

7.43

7.47

7.48

7.52

7.55

7.76

7.79

8.61

8.65

NHCOPh

COOHOH

OH

8 7 6 5 4 3ppm

3.22 3.132.14 2.001.33

DMSO-d6

2.50

2.81

2.882.932.95

2.97

3.02

3.04

4.02

4.464.48

4.51

4.53

6.52

6.57

6.60

6.70

7.40

7.437.47

7.48

7.52

7.55

7.76

7.79

8.61

8.65

Figura 86. Espectro de RMN-1H do derivado N-benzoil da L-Dopa, XXI.

131

Posteriormente, o derivado XXI é submetido a hidrólise ácida com ácido

HBr (48%) e em atmosfera de nitrogênio (ou argônio) para formar a L-Dopa

(Figura 87). O sólido branco isolado foi caracterizado e a pureza ótica

alcançada foi de 49%.

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

3.00 1.06 1.041.00

Deuterium Oxide

6.89

6.85

6.79

6.73

6.69

3.93

3.90

3.89

3.87

3.18

3.11

3.02

2.98

2.94

2.90

4.0 3.5 3.0ppm

1.06 1.041.00

3.93

3.90 3.

893.

87

3.18

3.16

3.11

3.09 3.

022.

982.

942.

90

ppm

1.961.03

6.89

6.85

6.79

6.73

6.69

COOHOH

OH NH2

Figura 87. Espectro de RMN-1H da L-Dopa.

A utilização da Cinchonidina permite a obtenção da L-Dopa, já a

Cinchonina permite obter o derivado D- deste amino ácido.

132

6. Conclusões.

Foram preparados 13 pró-α-aminoácidos e 12 pró-α-amino amidas que,

por suas características estruturais, estão sendo submetidas a testes como

potenciais inibidores de cisteinil proteases de protozoários.

A utilização do catalisador de Adams permitiu obter importantes

derivados do tipo cicloexilalaninas. O óxido de platina (IV) recém preparado ou

adquirido comercialmente possui uma alta atividade catalítica traduzida na

hidrogenação total do anel aromático. É possível controlar a reação permitindo

apenas a redução da ligação dupla.

Os catalisadores de Pt e Ru suportados em alumina, utilizados neste

trabalho, devem ser ativados previamente para serem efetivos na redução de

duplas ligações, já o Pd/C pode ser utilizado sem prévia ativação e com pouca

influência na atividade catalítica.

A hidrogenação enantiosseletiva de desidroaminoácidos foi ineficaz.

Baixos ee foram obtidos. Ligeiros aumentos nos excessos enantioméricos para

os derivados com grupos arilas como benzila e naftila na molécula foram

observados.

A hidrogenação de desidroamino amidas quirais resultou em

diastereosseletividades baixas com um ligeiro aumento para os derivados com

mais de dois grupos fenilas na molécula. A introdução de um terceiro grupo

favorece a interações de natureza π-stacking do substrato com a superfície do

catalisador. As desidroamino amidas com grupo benzoil como proteção no

grupamento amina resultaram em melhores excessos diastereoméricos em

comparação com aqueles com acetila.

A interação entre substrato e catalisador foi verificada e conclui-se que

substratos, tanto desidroaminoácidos como desidroamino amidas, com grupos

arilas teram maiores interações favoráveis com a superfície do catalisador de

Pd/C.

133

A utilização de alcalóides da cinchona como modificador quiral nas

reduções de desidroaminoácidos pró-quirais, apesar de não alcançar os

excessos enantioméricos desejados, constitui uma etapa importante para a

preparação enantiosseletiva de aminoácidos não naturais via catálise

heterogênea. O derivado da cinchonina permite a preparação dos aminoácidos

de configuração R- e a cinchonidina produz os derivados S-.

A introdução do modificador quiral na hidrogenação diastereosseletiva

de N-bezoil desidroamino amidas, longe de permitir um aumento na

diastereosseletividade do processo, resultou em excessos diastereosseletivos

similares aos alcançados com os derivados N-acetil o qual indica uma

interação desfavorável na reação, provávelmente pela concorrencia com o

substrato na adsorção superficial sobre o catalisador metálico.

A preparação da L-Dopa foi realizada com a vantagem de realizarmos a

desproteção das hidroxilas na mesma etapa de hidrogenação da dupla ligação

e o produto foi obtido com um boa pureza ótica. Isto pode facilitar a introdução

desta metodologia na produção desta substância em grandes escalas.

Foi possível dessenvolver um processo reprodutivo de produção

enantiosseletiva em fase heterogênea da L-DOPA.

134

7. Perspectivas futuras.

Os testes de atividade biológica com as desidroamino amidas devem ser

concluídos para comprovar a possível inibição enzimática destes compostos.

Aparentemente, o modelo usado para produção enantiosseletiva

heterogênea assimétrica de α-aminoácidos não foi efetiva. Para a produção

destes compostos é recomendado, de forma enfática, o uso de sistemas que

mais se assemelhem eletronicamente a α-carbonilas.

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155

9. Anexos.

156

COOH

NH2

CH3COOH

NHNH

NH2NH2

HOOC

NH2

OH

HOOC COOH

NH2

COOH

NH2

NH

N

COOH

NH2

CH3CH3

COOH

NH2

CH3

CH3

COOH

NH2NH2

COOH

NH2S

CH3

COOH

NH2

COOHNH

NH2

OH OH

COOH

NH2

OH

CH3

COOH

NH2

NH

COOH

NH2OH

COOH

NH2

CH3

CH3

Alanina (Ala) Arginina (Arg) Glutaminina (Gln)

¡ cido glut·mico (Glu)

Histidina (His)Isoleucina (Ile) Leucina (Leu)

Lisina (Lys) Metionina (Met)

Fenilalanina (Phe)

Prolina (Pro)

Serina (Ser)

Treonina (Thr)

Triptopfano (Trp)

Tirosina (Tyr)

Valina (Val)

COOHO

NH2

NH2NH2

HOOCCOOH

Asparagina (Asn)

¡ cido asp· rtico (Asp)

COOH

NH2

SH

Cisteina (Cys)

COOHNH2

Glicina (Gly)

Anexo 1. Estrutura e abreviatura dos 20 aminoácidos naturais.

157

. CH3SO2-OH

SNS

N

CH3

CH3

N NH

NH

NH

O

CH3

O

O OH

O

CH3CH3

NN

NNH

O

OH

NH

CH3

O

CH3 CH3

OH

NOH

NNH

NH

ONH2

O

O

O NH

N NH

ONH

NH

O

CH3CH3

OOH

O

CH3

CH3

O NH

NS

O

OH

CH3

CH3

O

O

NH2O

NNH

NH

CH3CH3

CH3

O

OH

SOCH3

OH

Ritonavir Saquinavir

Indinavir Lopinavir

Nelfinavir Amprenavir

Anexo 2. Estrutura dos Inibidores de HIV-protease.

158

CH3OO

O

PPh2PPh2

H

H

OMe

PPh2

PPh2Ph2P PPh2

H3C CH3PPh2

PPh2

P CH3

OMe

N CH2P(C6H5)2

(C6H5)2P

O

CH3 CH3CH3

O

O NOPPh2

CH3

CH3PPh2

P P

(R,R)-DIPAMP (R)-PROPHOS

(S,S)-CHIRAPHOS (R,R)-NORPHOS (S)-BINAP

(R,R)-DIOP

Ph2P PPh2

H3C

CAMP (2S, 4S)-BPPM(S)-PROPRAPHOS

Anexo 3. Estrutura de alguns ligantes de fosfinas quirais.

159

13.5 13.0 12.5 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm

3.002.070.990.77

1.84

3.70

3.73

8.16

12.50

O

NHCH3 COOH

Anexo 4. Espectro de RMN-1H da N-acetilglicina, Ia.

13.5 13.0 12.5 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm

4.272.28 2.001.05 0.980.78

DMSO-d6

12.71

8.88

8.86

8.83

8.36 8.34 8.31

8.04

7.99

7.96

7.95

7.63

7.58

7.55

7.51

4.03 4.00

2.49

NH COOH

O

Anexo 5. Espectro de RMN-1H da N-α-naftoilglicina, Ic.

160

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

3.002.921.79 0.82

Chloroform-d

2.42

7.16

7.27

7.437.45

7.47

8.068.078.09

8.11

ON

OH

CH3

(a)

(b)

Anexo 6. Espectros de RMN-1H (a) e de RMN-13C, totalmente acoplado, (b) da 4-

benziliden-2-metil-5(4H)-oxazolona, IIa.

161

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

3.002.010.990.98 0.980.95

Chloroform-d

2.36

6.02

6.826.86

7.02

7.257.34

7.34

7.38

7.39

7.89

7.89

O

O

N

CH3

O

O

H

(a)

4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65

0.70

0.75

0.80

0.85

Tran

smitt

ance

3014.242985.31 2915.89

1785.791764.57

1677.791660.44

1608.371589.08

1504.231492.66

1448.3

1378.881344.16

1270.881255.45

1211.11166.74

1139.741106.96

1035.6995.1

929.54890.97

871.68806.11

765.61

607.48

505.27

O

ON

CH3

O

O

(b)

Anexo 7. Espectros de RMN-1H (a) e de IV (b) da 4-(3,4-metilendioxibenziliden)-2-

metil-5(4H)-oxazolona, IIe.

162

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

3.09 3.001.951.79 0.83

Chloroform-d 0.01

2.46

7.277.32

7.50

7.527.53

7.55

7.57

7.58

7.61

7.62

7.87

7.91

7.968.348.358.39

8.41

8.5 8.0 7.5ppm

3.09 1.951.79 0.83

Chloroform-d

7.277.32

7.497.50

7.527.53

7.55

7.57

7.58

7.61

7.62

7.83

7.877.91

7.968.348.358.39

8.41

ON

OH

CH3

Anexo 8. Espectro de RMN-1H da 4-(β-naftilmetilen)-2-metil-5(4H)-oxazolona, IIf.

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

6.003.60 0.83

Chloroform-d

8.24

8.21

8.20

8.17

8.16

7.66

7.63

7.59

7.57

7.53

7.50

7.48

7.47

7.27

7.25

O

ON

H

Anexo 9a. Espectro de RMN-1H da 4-benziliden-2-fenil-5(4H)-oxazolona, IIIa.

163

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

Chloroform-d

167.58

167.48

163.44

134.87

133.19

132.72

130.38

129.90

127.31 12

7.16

126.69

125.49

77.00

168 167 166 165 164 163ppm

167.58

167.48

163.55 16

3.44

163.34 C

ON

OH

3JC,Hβ=5,25Hz8443,14Hz-8437,89Hz

Anexo 9b. Espectro de RMN-13C totalmente acoplado da 4-benziliden-2-fenil-5(4H)-

oxazolona, IIIa.

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

5.183.86 1.00

Chloroform-d

7.19

7.27

7.43

7.48

7.55

7.59

7.61

7.65

7.68

8.13

8.18

8.20

O

ON

Cl

H

Anexo 10a. Espectro de RMN-1H da 4-(4-clorobenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona,

IIIb.

164

4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65

0.70

0.75Tr

ansm

ittan

ce

694.26

825.4

1093.46

1160.96

1299.811324.88

1486.871554.37

1589.081654.65

1795.43

3058.63064.383085.6

O

ON

Cl

H

Anexo 10b. Espectro de IV da 4-(4-clorobenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona, IIIb.

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

3.69 3.383.26 1.950.86

Chloroform-d

0.01

3.88

6.95

6.977.017.20

7.477.48

7.51

7.55

7.56

7.57

7.60

8.138.14

8.16

8.21

O

ON

H3CO

Anexo 11. Espectro de RMN-1H da 4-(4-metoxibenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona,

IIId.

165

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

4.002.66 2.040.90 0.89

Chloroform-d

8.17 8.13

8.12 8.10

8.09

7.56

7.54

7.50

7.46

7.25

7.14

6.90

6.86

6.06

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0ppm

4.002.66 2.040.90 0.89

Chloroform-d

8.17 8.17 8.13

8.128.10

8.09

7.56 7.54

7.50

7.46

7.25 7.14

6.90

6.86

6.06

O

ON

O

O

H

(a)

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

Chloroform-d

167.

8616

7.75

134.

8513

4.69

131.

1413

1.03

130.

5512

9.79

127.

9212

7.35

127.

1912

6.57

126.

4212

5.66

112.

88 112.

7411

0.30

109.

4110

7.01

105.

24

101.

77

98.3

1

77.0

0

169.5 169.0 168.5 168.0 167.5 167.0 166.5 166.0 165.5ppm

8441.5Hz

8436.0Hz

167.

8616

7.75

3JC, Hβ=5,5Hz

C

O

ON

O

O

H

(b)

Anexo 12. Espectros de RMN-1H (a) e de RMN-13C, totalmente acoplado, (b) da 4-

(3’,4’-metilendioxibenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona, IIIe.

166

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm

5.001.98 1.071.010.96

7.17

7.39

7.40

7.41

7.45

7.49

7.58

7.63

7.66

7.80

7.84

7.93

7.97

8.10

8.12

8.14

8.21

8.24

9.35

9.40

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0ppm

5.001.98 1.071.011.00 0.970.96 0.93

7.17

7.39

7.40

7.41

7.45

7.49

7.537.63

7.66

7.80

7.847.93

7.97

8.10

8.12

8.14

8.21

8.24

9.35

9.40

H

N

O

O

Anexo 13. Espectro de RMN-1H da 4-benziliden-2-(α-naftil)-5(4H)-oxazolona, IV.

13.5 13.0 12.5 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm

3.042.121.021.000.77

DMSO-d6

12.73

9.48

7.63

7.597.47

7.427.18

2.49

1.97

8.0 7.5 7.0ppm

2.122.10 1.02

7.63

7.59 7.47

7.42 7.18

COOH

O

NH

CH3

Cl

H

Anexo 14. Espectro de RMN-1H do ácido-α−acetamido-4-clorocinâmico, Vb.

167

4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65

0.70

0.75

0.80

0.85

0.90Tr

ansm

ittan

ce

3290.02

3043.172991.1

1699.011643.08

1633.441598.72

1589.081523.51

1502.3

1409.73

1288.241226.521195.67

1162.881132.03

836.97796.47

682.69

COOH

O

NH

CH3

F

H

Anexo 15. Espectro de IV do ácido-α--acetamido-4-fluorcinâmico, Vc.

NH

COOH

O

H3CO

H

13.5 13.0 12.5 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm

3.002.611.97 1.930.910.69

DMSO-d6

12.64

9.88

8.048.01

7.697.64

7.56

7.48 6.98

6.94

3.76

2.50

8.0 7.5 7.0ppm

2.612.071.97 1.931.16

8.048.01

8.00

7.697.64

7.56

7.53

7.48 6.98

6.94

Anexo 16a. Espectro de RMN-1H do ácido-3-(4-metoxifenil)-2-fenilcarboxamido-(Z)-2-

propenóico, VId.

168

4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65

0.70

0.75

0.80

0.85Tr

ansm

ittan

ce

3239.88

2971.81

2840.68

1693.221648.86

1606.44

1504.231483.01

1276.671253.52

1174.45

1029.82

690.4

NH

COOH

O

H3CO

H

Anexo 16b. Espectro de IV do ácido-3-(4-metoxifenil)-2-fenilcarboxamido-(Z)-2-

propenóico, VId.

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

8.003.21 2.961.961.94 0.990.90

DMSO-d6

8.40

8.08 8.05

7.617.58

7.55 7.51

7.48

7.38

7.36

7.34

7.33

7.29

6.99

6.98

5.175.14

5.11

2.49

1.50

1.47

S ONH

O

NH

CH3

Anexo 17a. Espectro de RMN-1H da (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2-tiofeno)-N-[(1S)-1-

feniletil]-acrilamida, Xc.

169

4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65

0.70

0.75

0.80

0.85

0.90

0.95Tr

ansm

ittan

ce

3230.23

3102.953060.52

3027.743002.67

2975.672929.39

1650.791637.29

1619.941579.44

1515.81477.23

1446.371421.3

1361.521346.09

1328.731280.52

1234.24 1214.95

1126.24

896.75858.18

698.12673.05

518.77

S ONH

O

NH

CH3

Anexo 17b. Espectro de IV da (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2-tiofeno)-N-[(1S)-1-feniletil]-

acrilamida, Xc.

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm

4.23 3.002.16 1.650.99 0.70 0.670.660.53

DMSO-d6

9.48

8.21 8.17

7.63

7.60

7.41

7.37

7.27

7.24

7.23

4.47 4.44 4.42

4.40

4.38

4.36 3.093.073.03

3.00

2.89

2.84

2.82 2.50

1.99

1.84

1.78

2.2 2.1 2.0 1.9 1.8 1.7 1.6ppm

3.00 1.650.32

1.99

1.92

1.84

1.78

O

OH

NH

CH3

O

Va 61%

O

OH

NH

CH3

O

O

OH

NH

CH3

O

XIIIa 33% 6%XIVa

Anexo 18. Espectro de RMN-1H da redução de Va, tempo 0,5 horas-MeOH.

170

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

5.634.35 3.002.212.191.19 0.92 0.890.72 0.43

DMSO-d6

8.368.32

8.22 8.18

7.36

7.32

7.26

7.21

4.44 4.43 4.40

4.39

4.36

4.19

4.09

4.06

4.02

3.99

3.36

3.012.97

2.942.92 2.87

2.852.80

2.50

1.83

1.79

1.77

1.66

1.62

1.521.48

1.45

1.22

1.20

1.16

1.14

1.11

1.07

1.05

1.02

1.5 1.0ppm

5.633.00 2.041.11 0.92 0.89

1.83

1.79

1.77

1.66 1.62

1.52 1.48

1.45

1.22 1.20 1.16 1.14

1.11

1.09 1.07

1.05

1.02

4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9ppm

2.191.19 0.43

4.444.43

4.40

4.39

4.36

4.30 4.26

4.22

4.19

4.11 4.09

4.084.06

4.02

3.99

O

OH

NH

CH3

OCl

O

OH

NH

CH3

OCl

XIIIb 73% 27%XIVb

Anexo 19. Espectro de RMN-1H da redução de Vb (b-3), tempo 5 horas-MeOH.

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

3.052.272.00 1.12 1.071.06 1.00

DMSO-d6

8.06

8.02 7.27

7.23

7.20

7.06

7.01

5.04

4.404.36

4.34

4.30 3.09 3.073.02

3.00

2.87

2.82

2.752.50

1.90

1.83

1.77

1.651.60

1.58

1.51

1.45

2.0 1.9 1.8 1.7 1.6ppm

3.050.34 0.28

1.90

1.83

1.77

1.65

1.60

1.58

O

OH

NH

CH3

OF

Vc 9%

O

OH

NH

CH3

OF

O

OH

NH

CH3

OF

XIIIc 83% 8%XIVc

Anexo 20. Espectro de RMN-1H da redução de Vc, tempo 4 horas-MetOH.

171

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

DMSO-d6

174.12

169.08

49.47

39.50

38.43

33.48

32.97

31.57

25.87

25.42

22.19

50 45 40 35 30 25ppm

DMSO-d6

49.47

39.50

38.43

33.48

32.97

31.57

25.87 25.42

22.19

O

OH

NH CH3

O

Anexo 21. Espectro de RMN-13C do composto XIVa.

5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

8.61 3.35 2.441.22

Deuterium Oxide

4.75

3.96

3.93

3.92

3.89

1.81 1.77 1.

74 1.72

1.71 1.

681.

651.

60 1.19

1.15

0.95

COOH

NH2

Anexo 22. Espectro de RMN-1H de XIIa.

172

5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

7.16 6.186.051.00

Deuterium Oxide

4.75

3.61

3.58

3.56

3.53

2.85

2.21

1.84

1.79

1.77 1.73 1.

70 1.69

1.66 1.64

1.29 1.

17

1.03

0.99 0.98

0.92

0.86

COOH

NCH3 CH3

(a)

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

25.6626.04

31.9533.66

34.53

35.50

69.95

173.79

COOH

NCH3 CH3

40 35 30 25ppm

25.6626.04

31.95

33.66

34.53

35.50

(b)

Anexo 23. Espectros de RMN-1H (a) e de RMN-13C, DEPT 135, (b) de XIIb.

173

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

5.10 2.931.101.011.000.89

DMSO-d6

8.208.16

7.31

7.27

7.23

7.20

7.16

4.43 4.41 4.39

4.36

4.35

4.32 3.093.063.02

2.99

2.87

2.83

2.81

2.76

2.50

1.77

NH CH3

O

COOH

Anexo 24. Espectro de RMN-1H do derivado XIIIa, preparado através da hidrogenação

de Va com Pd/C e CN como modificador quiral.

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm

5.313.402.06 1.081.00

·gua

DMSO-d6

8.71 8.67

7.80

7.77

7.56

7.52

7.49

7.48

7.44

7.34

7.30

7.26

7.23

7.20

7.17

7.14 4.67 4.654.62

4.60

4.58

4.56

3.37

3.25

3.18

3.15

3.12

3.07

3.00

2.50

NHCOC6H5

COOH

Anexo 25. Espectro de RMN-1H do derivado XVa, preparado através da hidrogenação

de VIa com Pd/C e CN como modificador quiral.

174

9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

12.00 1.731.250.63

DMSO-d6

8.69

8.66

8.158.01 7.98

7.81

7.56

7.53 7.46

4.77 4.72

4.70

3.42 3.36

3.30

3.25

2.50

NHCOC6H5

COOH

Anexo 26. Espectro de RMN-1H do derivado XVf, preparado através da hidrogenação

de VIf com Pd/C e CD como modificador quiral.

Pd Pró SS

Pró SS Pró RS

Pró RS

Pd

Anexo 27. Interação do substrato Xa com o catalisador. Conformações prováveis Pró

S,S e Pró R,S.

175

4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65Tr

ansm

ittan

ce

630.62

754.04813.83

877.47

1118.531166.74

1191.81

1297.88

1386.591442.52

1537.011594.87

1654.65

2753.89

2823.322871.533058.6

3237.953278.453322.8

OH

OH

CHO

Anexo 28. Espectro de Infravermelho do protocatequaldeido (XXa) preparado a partir

do piperonal.