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LECTURE ABOUT PANCREATIC CANCER EXPOSED ON HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA ONCOLOGIC SURGERY SERVICE, FEBRUARY, 2014
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ADENOCARCINOMA DE PÂNCREAS
Igor Thé BragaMD Candidade, Class of 2015.2
Internato – Hospital Geral de Fortaleza
O Pâncreas: Anatomia• Glândula acessória da digestão
• Alongado
• Retroperitoneal
• Transverso na parede posterior do abdome
• Posterior ao estômago
• Entre o duodeno à direita
• E o baço à esquerda
• O mesocolo transverso fixa-o à sua margem anterior
O Pâncreas: Anatomia• Cabeça e Processo Uncinado:
– “C” duodenal (partes descendente e horizontal = 2ª e 3ª)
– Vasos mesentéricos superiores
– Veia cava inferior– Vasos renais direitos– Veia renal esquerda– Ducto colédoco
• Colo, Corpo e Cauda:– Vasos mesentéricos
superiores– Peritônio, piloro do estômago– VMS + VE = VP– Aorta, L2, bolsa omental, leito
do estômago– Supra-renal E, rim E e vv.
renais E– Hilo esplênico, flexura cólica E– Lig. esplenorrenal, vv.
esplênicos
O Pâncreas: Anatomia• Irrigação arterial
– A. esplênica Ramos perfurantes (corpo
e cauda)
– Aa. gastroduodenais Aa. PD SA e SP (cabeça)
– A. mesentérica superior Aa. PD IA e IP (cabeça)
• Drenagem venosa– Vv. pancreáticas
Tributárias das partes esplênica (maior parte) e mesentérica superior da VP
O Pâncreas: Anatomia• Drenagem linfática
– Linfonodos e vasos linfáticos pancreáticos Linfonodos pancreáticos e
esplênicos Linfonodos pilóricos Linfonodos mesentéricos
superiores Linfonodos celíacos
(através dos linfonodos hepáticos)
• Inervação– Nervo vago e
esplâncnicos abdominopélvicos Fibras simpáticas e
parassimpáticas: Plexo celíaco e mesentérico superior
• DPP (Wirsung) + DC = ampola hepatopancreática (Vater)– Papila maior do duodeno– Esfíncter da ampola
hepatopancreática (Oddi)
Incidência e Epidemiologia• No Brasil (INCA):
– 2% de todos os tipos de câncer
– responsável por 4% do total de mortes por câncer
• Nos EUA:
– afeta 25.000 a 30.000 indivíduos/ano
– 11º mais freqüente, 4ª causa de morte relacionada com câncer em homens (próstata, pulmão, cólon) e mulheres (mama, cólon, pulmão)
– homens (1,3:1), negros, entre 6ª e 8ª década de vida (80% dos casos)
Fatores de Risco• Idade avançada (6ª à 8ª década de vida)
• Sexo masculino (1,3:1)
• Cor negra, etnia judaica
• Tabagismo (principal influência ambiental)
• Exposição ocupacional a carcinógenos
• História de pancreatite crônica ou hereditária
• Diabetes: fator de risco ou manifestação? ?
Síndromes de Câncer Pancreático Hereditário
• Câncer colorretal hereditário não-polipótico (HNPCC)
• Câncer de mama familiar (associado a mutações do BRCA2)
• Síndrome de Peutz-Jeghers
• Ataxia-telangiectasia
• Síndrome do melanoma múltiplo familial (FAMMM)
• Pancreatite hereditária e História familiar de CA Pâncreas
Patologia• Adenocarcinoma de origem nas células exócrinas ductais e
suas variantes (80%-90%) e raramente nos ácinos
• Metástases são frequentes (ganglionares ou distantes)
• Corpo e cauda: largos, mais suscetíveis à disseminação antes que sua presença se torne conhecida
• Crescimento perineural: propensão a se estender para dentro dos plexos neurais vizinhos, causando dor abdominal e dorsal
• Grande parte da massa tumoral (até 2/3 do volume): na verdade devida à pancreatite adjacente
Patologia• Compressão do ducto pancreático principal e do colédoco
terminal em seu trajeto pela substância pancreática: comum
• Veia porta, duodeno e circulação linfática: são outras estruturas freqüentemente acometidas
• Metástases para linfonodos regionais e para o fígado estão presentes em 90% a 80% dos pacientes, respectivamente, por ocasião do diagnóstico
• Cólon transverso, estômago e coluna vertebral, por proximidade, são freqüentemente comprometidos pelo processo de contiguidade tumoral
65%-75%: cabeça e processo uncinado
(periampular)
20%: difuso
15%: corpo ou cauda
30%: multicêntrico
Desenvolvimento e Biologia Molecular
• Códon 12 do oncogene K-ras (KRAS2)
• p53 (75%)
• Supressores de tumor: p16, DPC4 (SMAD-4), DPC, DCC, Rb e APC
• Fatores de crescimento: EGFr (EGF e TGF-α), HER2r, HER3r e HER4r– agressividade do tumor, maior potencial metastático e
pior prognóstico
Desenvolvimento e Biologia Molecular
Progressão (Genética Molecular)Lesões precursoras (PanIN) até adenocarcinoma ductal
invasivo
Epitélio ductal
Metaplasia colunar
Carcinoma in situ
Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)
• Determinados pela localização do tumor no pâncreas
• Tardios, geralmente indicando doença avançada
• Maioria dos pacientes sintomáticos: apresenta-se em estágios avançados à época do diagnóstico
Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)
Na cabeça ou no processo uncinado (periampulares):
Obstrução do ducto biliar, do duodeno ou do ducto pancreático
Episódios inexplicados de pancreatite, icterícia indolor, náusea, vômito, esteatorreia e perda ponderal inexplicada
Posterior disseminação para todo o pâncreas:
Dor no andar superior do abdome ou no dorso(envolvimento dos plexos nervosos peripancreáticos) e ascite
(carcinomatose peritoneal ou oclusão da veia porta)
Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)
Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)
• Tu originados do colo, corpo ou cauda do pâncreas (não periampulares):
– em geral não apresentam icterícia ou obstrução pilórica
– os sintomas podem estar limitados a perda ponderal inexplicada e dor abdominal superior vaga
– até que o tumor tenha crescido bastante e se disseminado pelo pâncreas
Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)
Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)
• Dor:
– CA Pâncreas tem tendência à invasão perineural: no próprio órgão ou por invasão do espaço retroperitoneal, que é responsável pela dor persistente presente em 72% dos casos
– sintoma inicial nos tumores de cauda e corpo (não periampulares)
• Perda de apetite, fraqueza e sintomas dispépticos vagos: sintomas freqüentemente associados
• Perda de peso importante: sintoma mais freqüente
– pode ser explicado pela anorexia e pela insuficiência pancreática exócrina
– geralmente está associada à dor abdominal e icterícia obstrutiva
Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)
• Tromboflebite migratória inexplicada (síndrome de Trousseau)
– é, provavelmente, um fenômeno paraneoplásico que resulta de um estado de hipercoagulabilidade induzida pelo tumor (elaboração de fatores pró-coagulantes pelo próprio tumor ou pelos seus produtos necróticos)
• Nódulos hepáticos indicativos de metástase podem ser encontrados
Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)
• Indicam a presença de metástases à distância:
– depósitos metastáticos subumbilicais ("linfonodo da irmã Maria José”)
– depósitos metastáticos do peritônio pélvico ("prateleira de Blummer")
– linfadenopatia supraclavicular esquerda (“linfonodo de Virchow")
• Ascite maligna, causada por carcinomatose peritoneal, também pode estar presente
Quadro Clínico (Sinais e Sintomas)
Sinais e SintomasOclusão venosa porta,
esplênica ou mesentérica superior
pressão venosa mesentérica: pode estar aumentada
pode ocorrer circulação colateral,
incluindo varizes gastroesofágicas e cabeça
de medusa
obstrução biliar (do colédoco) e distensão da vesícula
vesículapalpável e indolor em
paciente com icterícia (i. e., sinal de
Courvoisier): sugere a presença de neoplasia
periampular
Obstrução distal do ducto biliar comum
Diagnóstico• Idade superior a 40 anos
• Com fatores de risco positivos
• Que eventualmente desenvolverem sintomas compatíveis com CA Pâncreas, mesmo que discretos
• Devem ser prontamente investigados!
Achados Laboratoriais• Seguem a regra geral das neoplasias periampulares:
– Anemia
– Tempo (TAP) e atividade de protrombina (TTPA) alargados
– Bilirrubinas totais (BD, BI, BT) aumentadas, geralmente acima de 15 mg/dl às custas da fração direta
– ALT (TGP) e AST (TGO) podem se elevar para cifras próximas a 300U ainda nos estágios iniciais
– Fosfatase alcalina (FA) e gama-GT (GGT, γ-GT) podem estar aumentadas, indicando lesão de vias biliares
Marcadores Tumorais• Antígeno carboidrato 19-9 (CA 19-9)
– auxiliar o diagnóstico– acompanhar a evolução e repercussão do tratamento– acompanhar o surgimento de recidivas
Níveis superiores a 35 U/ml: expressos por cerca de 80% dos pacientes portadores de CA Pâncreas
Concentrações superiores a 200 U/ml: indicam lesões irressecáveis
Concentrações inferiores a 135 U/ml: falam a favor de lesões ressecáveis
Após ressecção completa de um tumor, os níveis de CA-19-9 caem para o normal, elevando-se com recidivas
Níveis elevados persistentes pós-operatórios acima de 40 U/ml: identificam sobrevida inferior a sete meses
Estudos de Imagem• Exame inicial: US
transcutâneo
– sensibilidade de 75%-85% e especificidade de 90%-95%
– pode revelar massa pancreática e indicar quando essa massa é sólida ou cística
– pode ajudar no diagnóstico de pacientes ictéricos: revela a presença de dilatação ductal extra-hepáica, na ausência de cálculos biliares demonstráveis
Estudos de Imagem• Em seguida: TC helicoidal com contraste (realizada
com a conjunção de infusão IV de material de contraste)
– câncer de pâncreas: aparece na maioria das vezes como uma massa pancreática hipodensa na fase venosa do contraste, com limites pouco demarcados, dilatação da via biliar principal e vesícula biliar e invasão/trombose de vasos adjacentes
– A TC também informa sobre as condições de linfonodos peripancreáticos, estruturas adjacentes e do próprio fígado
– radiologistas experientes: especificidade para diagnóstico de tumores pancreáticos de 95% ou mais
– sensibilidade: depende do tamanho do tumor, excedendo 95% para tumores maiores que 2 cm de diâmetro
Estudos de Imagem• Achados de RM: massa com hipossinal em T1 (contrastado
com o hipersinal do tecido normal), dilatação ductal e metástases hepáticas
• Realização de angioressonância (arteriografia e venografia): pode ser importante em alguns casos para avaliar a ressecabilidade do tumor
• Tomografia por emissão de pósitrons (PET):
– valiosa no diagnóstico de tumores pancreáticos pequenos que escapam da detecção da TC ou RM
– a sensibilidade e a especificidade do rastreamento PET ainda estão por ser estabelecidas
Estudos de Imagem• CPRE:
– pode ser particularmente útil na avaliação de pacientes com icterícia obstrutiva, na ausência de uma massa detectável à TC ou RM
– dilatação do ducto pancreático, sinais de compressão ou mesmo invasão do colédoco terminal e o extravasamento do tumor através de rupturas de um ducto pancreático necrótico
– “sinal do duplo ducto” (obstrução de ambos os ductos, biliar e pancreático ): altamente sugestivo de um câncer de cabeça de pâncreas
– a ressecção será indicada, independendo dos achados na CPRE
Estadiamento• Sistema de estadiamento do American Joint Committee on Cancer
(AJCC)
Estadiamento• Sistema de estadiamento do American Joint
Committee on Cancer (AJCC)
– Tumores T1 e T2 são confinados ao pâncreas, com menos de 2 cm ou maiores que 2 cm no diâmetro
– Tumores T3 e T4 se estendem além do pâncreas
– Lesões T3 são consideradas potencialmente ressecáveis, por não envolverem o tronco celíaco ou a artéria mesentérica superior
– Lesões T4 são consideradas irressecáveis, porque comprometem artérias peripancreáticas críticas
– Lesões N1 apresentam linfonodos regionais positivos, e lesões M1 apresentam metástases a distância, enquanto lesões N0 e M0 carecem destes achados.
– Metástases à distância são comuns, e muitas vezes são localizadas no fígado, pulmão ou em superfície peritoneais do abdome
EstadiamentoESTÁGIO TUMOR
LN REGIONAIS
META À DISTÂNCIA
Estágio 0 Tis N0 M0
Estágio IA T1 N0 M0
Estágio IB T2 N0 M0
Estágio IIA T3 N0 M0
Estágio IIBT1T2T3
N1N1N1
M0
Estágio III T4 Qualquer N M0
ESTÁGIO TUMORLN
REGIONAIS
META À DISTÂNCI
A
Estágio IV Qualquer T Qualquer N M1
Estadiamento
T1 = tumor limitado ao pâncreas, ≤ 2cm no seu maior diâmetro
Estadiamento
T2 = tumor limitado ao pâncreas, > 2cm no seu maior diâmetro
Estadiamento
T3 = tumor se estende além do pâncreas, mas sem o envolvimento do eixo celíaco ou da artéria mesentérica superior
Estadiamento
T4 = tumor envolve o eixo celíaco ou a artéria mesentérica superior (tumor primário não ressecável)
Estadiamento
N0 = sem metástases em linfonodos regionais
NX = os linfonodos
regionais não podem ser avaliados
Estadiamento
N1 = metástases em linfonodos regionais
Estadiamento
Estadiamento• Sistema de estadiamento do American Joint
Committee on Cancer (AJCC)
– Estágios 1 e 2: passíveis de ressecção
– Estágios 3 e 4: irressecáveis
comprometimento arterial importante (estágio 3) presença de metástases a distância(estágio 4)
– Sobrevida média para pacientes em estágio 3 = 8 a 12 meses
– Sobrevida média para pacientes em estágio 4 = 3 a 6 meses
Estadiamento• Sinais de irressecabilidade (TC):
– formação de cápsula circunferencial
– invasão ou oclusão da veia porta/mesentérica superior e/ou artéria mesentérica superior
– extensão além da cápsula pancreática e para o retroperitônio
– comprometimento de estruturas linfonodais ou neurais localizadas ao redor da origem do tronco celíacoou da artéria mesentérica superior
– extensão do tumor ao longo do ligamento hepatoduodenal
Tratamento Cirúrgico (Periampulares)
• Duodenopancreatectomia (técnica de Whipple), com ou sem preservação do piloro ou duodeno proximal
• Prognóstico após a ressecção de Whipple: em média, de 18 meses (o da terapia paliativa é de apenas 7 meses)
Resultados• Taxas de sobrevida de cinco anos: 10% a 15%
• Muitos desses pacientes que sobrevivem por cinco anos sucumbem nos cinco anos subseqüentes
• Margens negativas: sobrevida de 26% (cinco anos)
• Margens positivas: sobrevida de 8% (cinco anos)
• Linfonodos positivos: sobrevida de 14% (cinco anos)
• Linfonodos negativos: sobrevida de 36% (cinco anos)
Complicações• Deiscências anastomóticas (c/ fístula pancreática: 15% a
20% dos pacientes)
• Abscessos intra-abdominais
• Esvaziamento gástrico retardado (15% a 40% dos pacientes)
• Fístulas biliares (menos comuns que as pancreáticas)
• Má absorção pancreática e esteatorréia (comuns a longo prazo): insuficiência secretória exócrina, obstrução da anastomose pancreaticojejunal, mistura pós-operatória pobre das enzimas secretadas com o alimento
Tratamento Cirúrgico (Não Periampulares)
• Muitos cânceres de corpo e cauda já causaram metástases em locais distantes ou se estenderam localmente para envolver linfonodos, nervos e vasos importantes no momento do diagnóstico
• Ressecáveis à época do diagnóstico: apenas 10%
• Pancreatectomia distal, com ou sem esplenectomia
• Sobrevida de cinco anos (ressecáveis): um pouco menor do que aquela de pacientes com cânceres ressecáveis da cabeça do pâncreas
• Complicações:
– abscesso subfrênico: pode ocorrer em 5% a 10% dos pacientes
– deiscência do ducto pancreático: foi relatada ocorrer em mais de 20% dos pacientes
Resultados e Complicações
Tratamento Paliativo Não-cirúrgico
• Estabeler o diagnóstico e aliviar os sintomas de icterícia, obstrução ao esvaziamento gástrico e a dor
• Descompressão do trato biliar obstruído: endoscópio ou abordagem transepática percutânea
• Esvaziamento gástrico obstruído: gastrojejunostomia
• Analgesia: via oral, transdérmica, narcóticos, bloqueio do plexo celíaco (percutâneo), ablação cirúrgica alcoólica do plexo celíaco
Terapia Quimiorradioterápica
(Adjuvante)• Radioterapia (40Gy) + 5-
fluorouracil (5-FU) ou gencitabida
– Radiossensibilização pelos QTs
– Aumento de sobrevida: QRT Adj (20 meses) x Tto cirúrgico isolado (11 meses)
Prognóstico• Neo periampulares: CA pâncreas é o de pior prognóstico
(detecção em estágios avançados)
• Somente 20% desses pacientes têm sobrevida acima de um ano
• Somente 4% se mostram com sobrevida acima de 5 anos após o diagnóstico
• Cerca de 10-20% dos pacientes: expectativa de cura pela cirurgia
• Tto cirúrgico (ca pâncreas periampular): sobrevida média é de 16 a 22 meses e a de 5 anos é de 15%-21%