Diretrizes sbd-2015

1. 2014-2015

2. 2014-2015 DIRETRIZES SBD | 2014-2015

3. Os autores deste livro e a AC Farmacutica Ltda., uma editora integrante do GEN | Grupo Editorial Nacional, empenharam seus melhores esforos para assegurar que as informaes e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padres aceitos poca da publicao, e todos os dados foram atualizados pelos autores at a data da entrega dos originais editora. Entretanto, tendo em conta a evoluo das cincias da sade, as mudanas regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informaes sobre teraputica medicamentosa e reaes adversas a frmacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas (p. ex., site da Anvisa, do Bularium ou dos laboratrios farmacuticos), de modo a se certificarem de que as informaes contidas neste livro esto corretas e de que no houve alteraes nas dosagens recomendadas ou na legislao regula- mentadora. Os autores e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crdito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondo-se a possveis acertos posteriores caso, inadvertida e involuntariamente, a identifica- o de algum deles tenha sido omitida. DIRETRIZES SBD 2014-2015 Copyright 2015 by SBD Sociedade Brasileira de Diabetes AC FARMACUTICA Uma editora integrante do GEN |Grupo Editorial Nacional Direitos exclusivos para a lngua portuguesa Reservados todos os direitos. proibida a duplicao ou reproduo deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrnico, mecnico, gravao, fotocpia, distribuio na internet ou outros), sem permisso expressa da Editora. Travessa do Ouvidor, 11 Rio de Janeiro, RJ CEP 20040-040 Rua Dona Brgida, 701 Vila Mariana So Paulo, SP CEP 04111-081 Esta uma publicao da Direo executiva e comercial: Silvio Araujo | Andr Araujo Contatos: [email protected] | www.acfarmaceutica.com.br So Paulo: (11) 5641-1870 | Rio de Janeiro: (21) 3543-0770 CIP-BRASIL. CATALOGAO NA PUBLICAO SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ D635 Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes: 2014-2015/Sociedade Brasileira de Diabetes ; [organizao Jos Egidio Paulo de Oliveira, Srgio Vencio]. So Paulo: AC Farmacutica, 2015. il. Inclui bibliografia 1. Diabetes. 2. Diabetes Tratamento. I. Oliveira, Jos Egidio Paulo de. II. Vencio, Srgio. III. Sociedade Brasileira de Diabetes. 13-04922 CDD: 616.462 CDU: 616.379-008.64

4. 2014-2015 Diretrizes SBD SBD Sociedade Brasileira de Diabetes DIRETORIA GESTO 2014 - 2015 Presidente Walter Jos Minicucci Endereo: Rua Afonso Braz, 579 conjuntos 72/74 Vila Nova Conceio So Paulo SP CEP 04511-011 Vice-Presidentes Hermelinda Cordeiro Pedrosa Luiz Alberto Andreotti Turatti Marcos Cauduro Troian Rosane Kupfer Ruy Lyra da Silva Filho Primeiro Secretrio Domingos Augusto Malerbi Segundo Secretrio Luiz Antonio de Araujo Tesoureiro Antonio Carlos Lerario Segundo Tesoureiro Edson Perrotti dos Santos Conselho fiscal Antonio Carlos Pires Levimar Rocha Arajo Denise Reis Franco Suplente Raimundo Sotero de Menezes Filho ORGANIZADORES Jos Egidio Paulo de Oliveira Srgio Vencio AUTORES Adolpho Milech Adriana Perez Angelucci Airton Golbert Alexandre Jos Faria Carrilho Ana Claudia Ramalho Ana Cristina Braccini de Aguiar Ana Maria Calabria Cardoso Anelena Soccal Seyffarth Anita Sachs Antonio Carlos Lerario Antonio Carlos Pires Antonio R. Ferreira Antonio Roberto Chacra Augusto Pimazoni Netto Balduino Tschiedel Belmiro Gonalves Pereira Bernardo Leo Wajchenberg Brenno Astiarraga Camila Barcia Carlos Antonio Negrato Carlos Eduardo Barra Couri Carlos Eduardo Virgini Magalhes Caroline Kaercher Kramer Celeste Elvira Viggiano Charles Andr Cludia Lcia Barros de Castro Claudia Mauricio Pieper Cludio Gil S. Arajo Cristiane Bauermann Leito Daniel Deluiz Daniel Laguna Neto Daniela de Almeida David Isaac Deise Regina Baptista Denise Reis Franco Durval Damiani Edgard Dvila Niclewicz Eduarda de Oliveira S Eduardo Vera Tibiri Elaine Christine Dantas Moiss Elza Muscelli Fabrcio Junqueira de Melo Fernando Csar Robles Gerson Canedo de Magalhes Gisele Rossi Goveia Graa Maria de Carvalho Camara Graziela Coelho Amato Spado Hermelinda Pedrosa Iracema Calderon de Andrade Ivan dos Santos Ferraz Kariane Aroeira Krinas Davison Joo Felipe Mota Joo Roberto de S Jorge Eduardo da Silva Soares Pinto Jorge Luiz Gross Jos Egidio Paulo de Oliveira Jos Petronio Loureno Dias Larcio Joel Franco Leo Zagury Leida Reny Borges Bressane Lenita Zajdenverg Levimar Rocha Arajo Lvia Ferreira da Costa Luciana Bruno Luciano Oliveira Luis Eduardo P. Calliari Luis Henrique Canani Marcia Camargo de Oliveira Marcia Nery Mrcia Puales Mrcio Correa Mancini Marcio Krakauer

5. VI Diretrizes SBD 2014-2015 Marco Andr Mezzasalma Marcos Antnio Tambascia Marcos vila Maria Goretti Burgos Maria Isabel Favaro Maria Regina Torloni Maria Tereza Zanella Marilia de Brito Gomes Mario Saad Marlene Merino Alvarez Mauricio Levy Neto Mauro Sancovski Mauro Scharf Melanie Rodack Milton Csar Foss Mirela Jobim de Azevedo Monica Gabbay Monica Oliveira Nanci Silva Nelson Rassi Paula M. Pascali Paulo Morales Raul Dias Santos Regina Clia Santiago Moiss Renan Montenegro Junior Renata Maria Noronha Renata Szundy Berardo Roberta Arnoldi Cobas Rosiane Mattar Ruy Lyra da Silva Filho Sandra Pinho Silveiro Saulo Cavalcanti Sergio Atala Dib Srgio Vencio Sharon Nina Admoni Silmara Leite Silvana Emilia Speggiorin Silvia Ramos Sonia Aurora Alves Grossi Sonia Fusaro Tadashi Akitani Toyoshima Valeria Diniz Duarte Piliakas Vieira Francisco Walter Jos Minicucci

6. 2014-2015 Diretrizes SBD Walter Jos Minicucci Presidente da SBD Gesto 2014-2015 Apresentao A Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) lana anualmente as Diretrizes com o objetivo de acompanhar os novos conhecimentos cientficos na rea de Diabetologia e entregar sociedade mdica o que h de mais atual no tema. Esse ano no foi diferente, escrito por profissionais com grande experincia clnica e conhecimento acadmico,sob coordenao editorial dos Drs. Jos Egidio Paulo de Oliveira e Srgio Ven- cio, a obra est se tornando uma ferramenta cada vez mais importante para discutir temas relacionados ao diabetes, tanto no meio acadmico como em hospitais e ambulatrios mdicos, econta com a difuso e o apoio da in- dstria,parceira nessa ao educativa. A cada ano, ao receber o reconheci- mento de mdicos e profissionais da sade quanto qualidade e atualidade da informao disponibilizada nas Diretrizes, ns, da SBD, temos certeza de estarmos contribuindo com os objetivos da Sociedade de trazer aperfeioamentoprofissional e assistncia mdica no tratamento do diabetes no Brasil.

7. 2014-2015 Diretrizes SBD Em razo da dificuldade em conseguir referncias bibliogrficas, a Sociedade Brasileira de Diabetes considerar nos trabalhos de seu Posicionamento o grau de recomendao, no sendo necessrio em todos os posicionamentos o nvel de evidncia. Grau de Recomendao A. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. B. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. C. Relatos de casos (estudos no controlados). D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. NVEL DE EVIDNCIA CIENTFICA POR TIPO DE ESTUDO Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (maio 2001) Projeto Diretrizes AMB-CFM Grau de recomendao Nvel de evidncia Tratamento/ preveno-etiologia Prognstico Diagnstico Diagnstico preferencial/ prevalncia de sintomas A 1A Reviso sistemtica (com homogeneidade) de ensaios clnicos controlados e randomizados. Reviso cientfica (com homogeneidade) de coortes desde o incio da doena. Critrio prognstico validado em diversas populaes. Reviso cientfica (com homogeneidade) de estudos diagnsticos nvel 1. Critrio diagnstico de estudo nvel 1B em diferentes centros clnicos. Reviso cientfica (com homogeneidade) de estudo de coorte (contempornea ou prospectiva). 1B Ensaio clnico controlado e randomizado com intervalo de confiana estreito. Coorte, desde o incio da doena, com perda < 20%. Critrio prognstico validado em uma nica populao. Coorte validada, com bom padro de referncia. Critrio diagnstico testado em um nico centro clnico. Estudo de coorte (contempornea ou prospectiva) com poucas perdas. 1C Resultados teraputicos do tipo tudo ou nada. Srie de casos do tipotudo ou nada. Sensibilidade e especificidade prximas de 100%. Srie de casos do tipotudo ou nada. Grau de recomendao e fora de evidncia (continua)

8. X Diretrizes SBD 2014-2015 Grau de recomendao Nvel de evidncia Tratamento/ preveno-etiologia Prognstico Diagnstico Diagnstico preferencial/ prevalncia de sintomas B 2A Reviso sistemtica (com homogeneidade) com estudos coorte. Reviso sistemtica (com homogeneidade) de coortes histricas (retrospectivas) ou de segmentos de casos no tratados de grupo de controle de ensaio clnico randomizado. Reviso sistemtica (com homogeneidade) de estudos de diagnsticos de nvel>2. Reviso sistemtica (com homogeneidade) de estudos sobre diagnstico diferencial de nvel maior ou igual2B. 2B Estudo de coorte (incluindo ensaio clnico randomizado de menor qualidade). Estudo de coorte histrica. Seguimento de pacientes no tratados de grupo de controle de ensaio clnico randomizado. Critrio prognstico derivado ou validado somente em amostras fragmentadas. Coorte exploratrio com bom padro de referncia. Critrio diagnstico derivado ou validado em amostras fragmentadas ou banco de dados. Estudo de coorte histrica (coorte retrospectiva) ou com seguimento casos comprometidos (nmero grande de perdas). 2C Observao de resultados teraputicos (outcomes research). Estudo ecolgico. Observao de evolues clnicas (outcomes research). Estudo ecolgico. 3A Reviso sistemtica (com homogeneidade) de estudos casos-controle. Reviso sistemtica (com homogeneidade) de estudos diagnsticos de nvel maior ou igual3B. Reviso sistemtica (com homogeneidade) de estudos de nvel maior ou igual 3B. 3B Estudo caso-controle. Seleo no consecutiva de casos, padro de referncia aplicado de forma pouco consistente. Coorte com seleo no consecutiva de casos, ou populao de estudo muito limitada. C 4 Relato de casos (incluindo coorte ou caso-controle de menor qualidade). Srie de casos (e coorte prognstica de menor qualidade). Estudo caso controle; ou padro de referncia pobre ou no independente. Srie de casos, ou padro de referncia superado. D 5 Opinio de especialista sem avaliao crtica ou baseada em matrias bsicas (estudo fisiolgico ou estudo com animais). NVEL DE EVIDNCIA CIENTFICA POR TIPO DE ESTUDO Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (maio 2001) Projeto Diretrizes AMB-CFM (continuao)

9. 2014-2015 Diretrizes SBD Sumrio Epidemiologia e preveno do diabetes mellitus.................................................................................................................................................1 Classificao etiolgica do diabetes mellitus.........................................................................................................................................................5 Mtodos e critrios para o diagnstico do diabetes mellitus...........................................................................................................................9 Anlise dos marcadores de resistncia insulina na clnica diria................................................................................................................12 Princpios para orientao nutricional no diabetes mellitus.............................................................................................................................19 Como prescrever o exerccio no tratamento do diabetes mellitus.................................................................................................................42 Medicamentos orais no tratamento do diabetes mellitus: como selecion-los de acordo com as caractersticas clnicas dos pacientes....................................................................................................................................................................48 Uso da insulina no tratamento do diabetes mellitus tipo 2..............................................................................................................................57 Tratamento combinado: drogas orais e insulina no diabetes mellitus tipo 2.............................................................................................64 Diabetes mellitus tipo 2 no jovem..............................................................................................................................................................................71 Uso da insulina no tratamento do diabetes mellitus tipo 1..............................................................................................................................80 Tratamento de crianas e adolescentes com diabetes mellitus tipo 1..........................................................................................................89 Alvos no controle clnico e metablico de crianas e adolescentes com diabetes mellitus tipo 1.....................................................102 Mtodos para avaliao do controle glicmico....................................................................................................................................................110 Tratamento da hipertenso arterial no diabetes mellitus..................................................................................................................................120 Tratamento de dislipidemia associada ao diabetes mellitus............................................................................................................................127 Uso de antiagregantes plaquetrios no tratamento do diabetes mellitus..................................................................................................136 Prevenes primria e secundria da doena macrovascular no paciente com diabetes....................................................................142 Diagnstico da doena coronariana silenciosa no paciente diabtico........................................................................................................145 Retinopatia diabtica......................................................................................................................................................................................................149 Doena renal do diabetes.............................................................................................................................................................................................154 Neuropatia diabtica......................................................................................................................................................................................................174 Diagnstico precoce do p diabtico.......................................................................................................................................................................179 Diabetes mellitus gestacional: diagnstico, tratamento e acompanhamento ps-gestao..............................................................192 Tratamento de pacientes idosos com diabetes.....................................................................................................................................................198 Crises hiperglicmicas agudas no diabetes mellitus...........................................................................................................................................206 Avaliao da funo endotelial e marcadores laboratoriais de estresse oxidativo no diabetes.........................................................213 Aplicao de insulina: dispositivos e tcnica de aplicao...............................................................................................................................219 Tratamento com insulina em pacientes internados............................................................................................................................................235

10. XII Diretrizes SBD 2014-2015 Preparo pr e ps-operatrio do paciente com diabetes mellitus.................................................................................................................238 Cirurgia baritrica em pacientes diabticos...........................................................................................................................................................242 Transplante de pncreas................................................................................................................................................................................................248 Indicaes e uso da bomba de infuso de insulina.............................................................................................................................................251 Diretrizes para educao do paciente com diabetes mellitus..........................................................................................................................257 Transtornos alimentares no paciente com diabetes: diagnstico e conduta............................................................................................264 Avaliao do controle glicmico.................................................................................................................................................................................271 Gerenciamento eletrnico do diabetes: usando a tecnologia para melhor controle metablico do diabetes.............................278 Diabetes e drogas antipsicticas................................................................................................................................................................................290 Doena arterial obstrutiva perifrica no paciente diabtico: avaliao e conduta..................................................................................296 Diabetes mellitus ps-transplante..............................................................................................................................................................................304 Manifestaes reumatolgicas do diabetes...........................................................................................................................................................308 Diabetes e doena periodontal...................................................................................................................................................................................315 Diabetes na gestao: recomendaes para o preparo e o acompanhamento da mulher com diabetes durante a gravidez...........................................................................................................................................................................323 Indicao de vacinas em pacientes diabticos.....................................................................................................................................................334 Sndrome metablica em crianas e adolescentes..............................................................................................................................................337 HIV, diabetes e lipodistrofia..........................................................................................................................................................................................342 Depresso no paciente diabtico: diagnstico e conduta................................................................................................................................349 Degenerao vascular cerebral, Alzheimer e diabetes: avaliao e conduta.............................................................................................357 Atualizao sobre hemoglobina glicada: manifestaes clnicas...................................................................................................................361 Transplante de clulas-tronco no diabetes mellitus............................................................................................................................................370

11. 1 2014-2015 Diretrizes SBD MAGNITUDE DO PROBLEMA Uma epidemia de diabetes mellitus (DM) est em curso. Atualmente, estima-se que a populao mundial com diabetes da ordem de 382 milhes de pessoas e que dever atingir 471 milhes em 2035. Cerca de 80% desses indivduos com DM vivem em pases em desenvolvimento, onde a epidemia tem maior intensidade, com crescente proporo de pessoas afetadas em grupos etrios mais jovens, coexistin- do com o problema que as doenas infecciosas ainda representam (B).1 O nmero de indivduos diabticos est aumentando em virtude do crescimento e do envelhecimento populacio- nal, da maior urbanizao, da crescente prevalncia de obesidade e sedentarismo, bem como da maior sobrevida de pacientes com DM. Quantificar a prevalncia atual de DM e estimar o nmero de pessoas com diabetes no futuro importante, pois permite planejar e alo- car recursos de forma racional (D).2 No Brasil, no final da dcada de 1980,estimou-seaprevalnciadeDMna populao adulta em 7,6% (A); 3 dados mais recentes apontam para taxas mais elevadas, como 13,5% em So Carlos-SP (A)4 e de 15% em Ribeiro Preto-SP (A).5 Em 2013, estimou-se que existiriam 11.933.580 pessoas, na faixa etria de 20 a 79 anos, com diabetes no Brasil (B).1 O Estudo Multicntrico sobre a Prevalncia do Diabetes no Brasil evidenciou a influncia da idade na prevalncia de DM e observou incremento de 2,7% na faixa etria de 30 a 59 anos para 17,4% na de 60 a 69 anos, ou seja, um aumento de 6,4 vezes (A).3 H marcantes diferenas na prevalncia de DM entre diversos pases e grupos tnicos. Descreveram-se taxas mais elevadas para Nauru, na Oceania, e para os ndios Pima, no Arizona, nos Estados Unidos, onde praticamente metade da populao adulta apresenta DM (B).6 No Brasil j tem sido descrita uma elevada prevalncia de diabetes entre os ndios Xavante: de 28,2% em ambos os sexos, de 18,4% em homens e de 40,6% em mulheres, o que evidencia que este um grupo particularmente vulnervel e necessita ateno especial (A).7 Outros aspectos a destacar so as repercusses de mudanas no estilo de vida, em curto perodo de tempo, em grupos de migrantes. No Brasil, um estudo realizado na comunidade ni- po-brasileira mostrou aumento vertigi- noso na prevalncia de DM, cuja taxa passou de 18,3%, em 1993, para 34,9%, em 2000, evidenciando o impacto de alteraes no estilo de vida, em particular do padro alimentar, interagindo com provvel suscetibilidade gentica (A).8 difcil conhecer a incidncia de DM tipo 2 (DM2) em grandes populaes, pois envolve seguimento durante alguns anos, com medies peridicas de glicemia. Os estudos de incidncia so geralmente restritos ao DM tipo 1 (DM1), pois suas manifestaes iniciais tendem a ser bem caractersticas. A incidncia de DM1 mostra acentuada variao geogrfica, apresentando taxas por 100 mil indivduos com menos de 15 anos de idade: 38,4 na Finlndia, 7,6 no Brasil e 0,5 na Coreia, por exemplo (B).9 Atualmente, sabe-se que a incidncia de DM1 vem aumentando, particularmente na populao infantil com menos de 5 anos de idade (B).10 Frequentemente, na declarao de bito no se menciona DM pelo fato de serem suas complicaes, particularmente as cardiovasculares e cerebrovasculares, as causas da morte. No incio do sculo XXI, estimou-se que se atriburam 5,2% de todos os bitos no mundo ao diabetes, o que torna essa doena a quinta principal causa de morte. Parcela importante desses bitos prematura, ocorrendo quando ainda os indivduos contribuem economicamente para a sociedade (D).11 Dados brasileiros de 2011 mostram que as taxas de mortalidade por DM (por 100 mil habitantes) so de 30,1 para a populao geral, 27,2 nos homens e 32,9 nas mulheres, com acentuado aumento com o progredir da idade, que varia de 0,50 para a faixa etria de 0 a 29 anos a 223,8 para a de 60 anos ou mais, ou seja, um gradiente de 448 vezes (B).12 Na maioria dos pases desenvolvidos, quando se analisa apenas a causa bsica do bito, verifica-se que o DM, entre as principais, fi- Epidemiologia e preveno do diabetes mellitus

12. 2 Diretrizes SBD 2014-2015 gura entre a quarta e a oitava posio. Estudos brasileiros sobre mortalidade por DM, analisando as causas mltiplas de morte, ou seja, quando se menciona DM na declarao de bito, mostram que a taxa de mortalidade por essa enfermidade aumenta at 6,4 vezes (B).13 Ao analisar a importncia do DM como carga de doena, ou seja, o impac- to da mortalidade e dos problemas de sadequeafetamaqualidadedevidade seus portadores, por meio do Disability Adjusted Life of Years (DALY), verifica-se que em 1999 o DM apresentava taxa de 12 por mil habitantes, ocupando a oitava posio, sendo superado pelo grupo das doenas infecciosas e parasitrias, neu- ropsiquitricas,cardiovasculares, respi- ratrias crnicas, do aparelho digestivo, neoplasias malignas e doenas muscu- loesquelticas (C).14 Nessa comparao, deve-se considerar que o DM, como nica entidade, est sendo comparado a grupos de doenas e, mesmo assim, pode-se notar sua importncia. Sua natureza crnica, a gravidade das complicaes e os meios necessrios para control-las tornam o DM uma doena muito onerosa no apenas para os indivduos afetados e suas famlias, mas tambm para o sistema de sade (D).15 Nos Estados Unidos, estimou-se que os custos dos cuidados de sade para um indivduo com diabetes eram duas ou trs vezes maiores do que os para um sem a doena (C).16 Os custos do DM afetam o indivduo, a famlia e a sociedade, porm no so apenas econmicos. Os custos intangveis (p. ex., dor, ansiedade, incon- venincia e perda de qualidade de vida) tambm apresentam grande impacto na vida das pessoas com diabetes e seus familiares, o que difcil de quantificar. Os custos diretos com DM variam entre 2,5 e 15% do oramento anual da sade de um pas, dependendo de sua prevalncia e do grau de complexidade dotratamentodisponvel.Estimativasdo custo direto para o Brasil oscilam em torno de 3,9 bilhes de dlares americanos, em comparao com 0,8 bilho para a Argentina e 2 bilhes para o Mxico (C).17 Estimativas recentes dos custos do tratamento ambulatorial dos pacientes com diabetes pelo Sistema nico de Sade brasileiro so da ordem de US$ 2.108,00 por paciente, dos quais US$ 1.335,00 so relativos a custos diretos (B).16 Muitos indivduos com diabetes so incapazes de continuar a trabalhar em decorrncia de complicaes crnicas ou permanecem com alguma limitao no seu desempenho profissional. Estimar o custo social dessa perda de produtividade no fcil. Entretanto, em algumas situaes nas quais se tem feito essa estimativa, tais custos representam uma importante parcela do total dos custos. Por exemplo, em 2012, as estimativas para os Estados Unidos dos custos diretos para o tratamento de DM foram de 176 bilhes de dlares em comparao com 69 bilhes de dlares para os custos decorrentes da perda de produtividade (C).17 Combinando as estimativas para 25 pases latino-americanos, calcula- se que os custos decorrentes da perda de produo pela presena de DM podem ser cinco vezes maiores que os diretos. Esse fato se deveria ao acesso limitado boa assistncia sade, com consequente elevada incidncia de complicaes, incapacitaes e morte prematura (D).18 PREVENO Preveno efetiva tambm significa mais ateno sade de forma eficaz. Isso pode ocorrer mediante preveno do incio do DM (preveno primria) ou de suas complicaes agudas ou crnicas (preveno secundria). Aprevenoprimriaprotegeindivduos suscetveis de desenvolver DM, tendo impacto por reduzir ou retardar tanto a necessidade de ateno sade como a de tratar as complicaes da doena. Atualmente, a preveno primria de DM1 no tem uma base racional que se possa aplicar a toda populao. As intervenes populacionais ainda so tericas, necessitando de estudos que as confirmem. As proposies mais aceitveis baseiam-se no estmulo do aleitamento materno e em evitar a administrao do leite de vaca nos primeiros 3 meses de vida. Entre- tanto, o recrutamento de indivduos de maior risco para participar de ensaios clnicos justificvel. As intervenes propostas tm se baseado em imuno- modulao ou imunossupresso (B).2,6 Quanto ao DM2, condio na qual a maioria dos indivduos tambm apresenta obesidade, hipertenso arterial e dislipidemia, as intervenes devem abranger essas mltiplas anormalidades metablicas, o que, alm de prevenir o surgimentodediabetes,estariatambm evitando doenas cardiovasculares e reduzindo a mortalidade (A).2 H evidncias de que alteraes no estilo de vida, com nfase na alimentao e na reduo da atividade fsica, associam-se a acentuado incremento na prevalncia de DM2. Os programas de preveno primria do DM2 baseiam- se em intervenes na dieta e na prtica de atividades fsicas, visando a combater o excesso de peso em indivduos com maior risco de desenvolver diabetes, particularmente nos com tolerncia glicose diminuda. O Finnish Diabetes Prevention Study (DPS)18 mostrou que a reduo de 3 a 4 kg no peso, em quatro anos, diminuiu a incidncia de DM em 58% (A).19 Os resultados do Diabetes Prevention Program (DPP) mostraram reduo de 58% na incidncia de casos

13. 3 2014-2015 Diretrizes SBD de DM mediante o estmulo a uma dieta saudvel e prtica de atividades fsicas, sendo essa interveno mais efetiva que o uso de metformina (A).20 Em um estudo longitudinal com 84.941 enfermeiras e seguimento de 16 anos, o controle de fatores de risco modificveis, como dieta habitual, atividade fsica, tabagismo e excesso de peso, associou-se reduo de91%naincidnciadeDMede88%nos casos com histria familiar de DM (A).21 Quanto preveno secundria, h evidncias de que o controle metablico estrito tem papel importante na preven- o do surgimento ou da progresso de suas complicaes crnicas, conforme evidenciou o Diabetes Control and Com- plicationsTrial (DCCT ) (A)22 para o DM1 e QUADRO 1 Recomendaes e concluses finais RECOMENDAO OU CONCLUSO GRAU DE RECOMENDAO A frequncia do diabetes mellitus est assumindo propores epidmicas na maioria dos pases A Na maioria dos pases em desenvolvimento, o aumento da incidncia do diabetes mellitus ocorre com maior intensidade nos grupos etrios mais jovens B A incidncia do diabetes tipo 1 est aumentando, particularmente na populao infantil com menos de cinco anos de idade B As estatsticas de mortalidade e de hospitalizaes por diabetes subestimam sua real contribuio B As doenas cardiovasculares e cerebrovasculares so as principais causas de bito de portadores de diabetes B A parcela importante de bitos em indivduos com diabetes prematura, ocorrendo quando ainda contribuem economicamente para a sociedade D Na atualidade, a preveno primria do diabetes tipo 1 no tem uma base racional que se possa aplicar populao geral B Intervenes no estilo de vida, com nfase em alimentao saudvel e prtica regular de atividade fsica, reduzem a incidncia de diabetes tipo 2 A Intervenes no controle da obesidade, hipertenso arterial, dislipidemia e sedentarismo, alm de prevenir o surgimento do diabetes, tambm previnem doenas cardiovasculares A O bom controle metablico do diabetes previne o surgimento ou retarda a progresso de suas complicaes crnicas, particularmente as microangiopticas A Medidas de combate ao tabagismo auxiliam no controle do diabetes e na preveno da hipertenso arterial e de doena cardiovascular B (A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistncia; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistncia; (C) Relatos de casos estudos no controlados; (D) Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consenso, estudos fisiolgicos ou modelos animais. o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) para o DM2 (A).23 Outras medidas importantes na preveno secundria so: Tratamento da hipertenso arterial e dislipidemia, o que reduz subs- tancialmente o risco de complicaes do DM (A).2 Preveno de ulceraes nos ps e de amputaes de membros inferiores por meio de cuidados especficos que podem reduzir tanto a frequncia e a durao de hospitalizaes quanto a incidncia de amputaes em 50% (A).2 Rastreamento para diagnstico e tratamento precoce da retinopatia, que apresenta grande vantagem do ponto de vista de custo-efetivi- dade, dada a importante repercus- so nos custos diretos, indiretos e intangveis da cegueira (B).2 Rastreamentoparamicroalbuminria um procedimento recomendvel para prevenir ou retardar a progresso da insuficincia renal, permitindo intervir mais precocemente no curso naturaldadoenarenal(B).2 Medidas para reduzir o consumo de cigarro auxiliam no controle do DM, visto que o tabagismo se associa ao mau controle do diabetes e causalmente hipertenso e doena cardiovascular em pessoas com ou sem DM (B).2

14. 4 Diretrizes SBD 2014-2015 REFERNCIAS 1. International Diabetes Federa- tion. IDF Diabetes Atlas. Bel- gium: IDF. 2013. 2. World Health Organization. The World Health Organization Re- port 2002: reducing risks, pro- moting healthy life. Geneve: WHO, 2002. 3. Malerbi D, Franco LJ; the Brazil- ian Cooperative Group on the Study of Diabetes Prevalence. Multicenter study of the prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in the urban Brazilian population aged 30 a 69 years. Diabetes Care. 1992;15(11):1509-16. 4. Bosi PL, Carvalho AM, Contrera D, Casale G, Pereira MA, Gronner M, et al. Prevalncia de diabetes mellitus e tolerncia glicose diminuda na populao urbana de 30 a 79 anos da cidade de So Carlos, So Paulo. Arq Bras Endo- crinol Metab. 2009;53(6):726-32. 5. Moraes AS de, Freitas ICM de, Gi- meno SGA e Mondini L. Prevaln- cia de diabetes mellitus e identificao de fatores associados em adultos residentes em rea urbana de Ribeiro Preto, So Paulo, Brasil 2006: Projeto OBEDIARP. Cad Sade Pblica. 2010;26(5):929-41. 6. Eko JM, Rewers M, Williams R, Zimmet P (eds.). The epidemiol- ogy of diabetes mellitus. 2. ed. Oxford: Wiley-Blackwell, 2008. 7. Dal Fabbro AL, Franco LJ, da Sil- va A, Sartorelli DS, Soares LP, Franco LF et al. High prevalence of type 2 diabetes mellitus in Xa- vante Indians from Mato Grosso. Ethn Dis. 2013;24(1):35-40. 8. Gimeno SGA, Ferreira SRG, Cardo- so MA, Franco LJ, Iunes M; the Japanese-Brazilian Diabetes Study Group. Weight gain in adulthood and risk of developing glucose disturbance A study of a Japa- nese-Brazilian population. J Epi- demiol. 2000;10(2):103-10. 9. Onkamo P, Vnnen S, Karvonen M, Tuomilehto J. Worldwide in- crease in incidence of type 1 diabetes: the analysis of the data on published incidence trends. Dia- betologia. 1999;42(12):1395-403. 10. Karvonen M, Viik-Kajander M, Moltchanova E, Libman I, La- Porte R, Tuomilehto J for the Dia- betes Mondiale (DiaMond) Proj- ect Group. Incidence of the childhood type 1 diabetes worldwide. Diabetes Care. 2000;23:1516-26. 11. Roglic G, Unwin N, Bennett PH, Mathers C, Tuomilehto J, Nag S et al. The burden of mortality at- tributable to diabetes: realistic estimates for the year 2000. Dia- betes Care. 2005;28(9):2130-5. 12. Brasil. Ministrio da Sade. Sec- retaria de Vigilncia em Sade. Sistema de Informaes sobre Mortalidade. Disponvel em: http:// www.datasus. gov.br. Acessado em: 18 jun. 2014. 13. Franco LJ. Um problema de sade pblica. Epidemiologia. In: Oliveira JEP, Milech A (eds.). Diabetes mellitus: clnica, diagnstico, tratamento multidisci- plinar. So Paulo: Atheneu, 2004. p. 19-32. 14. Schramm JMA, Oliveira AF, Leite IC, Valente JG, Gadelha AMJ, Por- tela MC et al. Transio epidemi- olgica e o estudo de carga de doena no Brasil. Cincia & Sade Coletiva. 2004;9(4):897-908. 15. World Health Organization. Dia- betes: the cost of diabetes. WHO fact sheet. September 2002, n. 236. 16. Bahia LR, Araujo DV, Schaan BD, Dib SA, Negrato CA, Leo MPS et al. The costs of type 2 diabetes mellitus outpatient care in the Brazilian Public Health System. Value in Health. 2011;14:s137-40. 17. American Diabetes Association. Economic costs of diabetes in the USA in 2012. Diabetes Care. 2013;36:1033-46. 18. BarcelA,AedoC,RajpathakS,Robles S.The cost of diabetes in Latin Ameri- ca and the Caribean. Bull World Health Organ. 2003;81(1):19-27. 19. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriks- son JG, Valle TT, Hamalainen H, HanneParikka P et al.; for the Finnish Diabetes Prevention Pro- gram. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in life style among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001;344(18):1343-50. 20. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction of the incidence of type 2 diabetes with life style intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393-403. 21. Hu EB, Manson JE, Stamper MJ, Colditz G, Liu S, Solomon CG et al. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus in women. N Engl J Med. 2001;345(11):790-7. 22. The Diabetes Control and Complica- tions Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329(14):977-86. 23. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventio- nal treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet. 1999;354 (9178):602.

15. 5 2014-2015 Diretrizes SBD Diabetes mellitus (DM) no uma nica doena, mas um grupo heterogneo de distrbios metablicos que apresenta em comum a hiperglicemia, resultada de defeitos na ao da insulina, na secreo de insulina ou em ambas. A classificao atual do DM baseia-se na etiologia e no no tipo de tratamento, portanto, os termos "DM insulinodependente" e "DM insulinoindependente" devem ser eliminados dessa categoria classifi- catria. A classificao proposta pela Organizao Mundial da Sade (OMS)1 e pela Associao Americana de Diabetes (ADA)2 e aqui recomen- dada inclui quatro classes clnicas: DM tipo 1 (DM1), DM tipo 2 (DM2), outros tipos especficos de DM e DM gestacional (Quadro 1). Ainda h duas categorias, referidas como pr- diabetes, que so a glicemia de jejum alterada e a tolerncia glicose diminuda. Essas categorias no so enti- dades clnicas, mas fatores de risco para o desenvolvimento de DM e doenas cardiovasculares (DCVs). DIABETES MELLITUS TIPO 1 O DM1, forma presente em 5% a 10% dos casos, o resultado da destruio de clulas betapancreticas com consequente deficincia de insulina. Na maioria dos casos, essa destruio de clulas beta mediada por autoimunidade, porm existem casos em que no h evidncias de processo autoimune, sendo, portanto, referidos como forma idioptica de DM1. Os marcadores de autoimunidade so os autoanticorpos anti-insulina, antidescarboxilase do cido glutmico (GAD 65), antitirosina- fosfatases (IA2 e IA2B) e antitransporta- dor de zinco (Znt) (1A).3-7 Esses anticorpos podem estar presentes meses ou anos antes do diagnstico clnico, ou seja, na fase pr-clnica da doena, e em at 90% dos indivduos quando se detecta hiperglicemia. Alm do componente autoimune, o DM1 apresenta intensa associao a determinados genes do sistema antgeno leu- cocitrio humano (HLA), alelos que podem suscitar o desenvolvimento da doena ou proteger contra ela (1A).8,9 A taxa de destruio das clulas beta varivel, sendo, em geral, mais rpida entre as crianas. A forma lenta- mente progressiva ocorre em adultos, sendo referida como diabetes autoimune latente do adulto (LADA, acrnimo em ingls, de latent autoimmune diabetes in adults). O DM1 idioptico corresponde minoria dos casos e caracteriza-se pela ausncia de marcadores de autoimunidade contra as clulas beta e no associao a hapltipos do sistema HLA. Os indivduos com essa forma de DM podem desenvolver cetoacidose e apresentam graus variveis de deficincia de insulina. Como a avaliao dos autoanticorpos no se encontra disponvel em todos os centros, a classificao etiolgica do DM1 nas subcategorias autoimune e idioptica pode no ser sempre possvel. DIABETES MELLITUS TIPO 2 O DM2 a forma presente em 90% a 95% dos casos e caracteriza-se por defeitos na ao e secreo da insulina. Em geral, ambos os defeitos esto presentes quando a hiperglicemia se mani- festa, porm pode haver predomnio de um deles. A maioria dos pacientes com essa forma de DM apresenta sobrepeso ou obesidade, e cetoacidose raramente se desenvolve de modo espontneo, ocorrendo apenas quando se associa a outras condies, como infeces. O DM2 pode ocorrer em qualquer idade, mas geralmente diagnosticado aps os 40 anos. Os pacientes no dependem de insulina exgena para sobreviver, porm podem necessitar de tratamento com insulina para obter controle metablico adequado. Classificao etiolgica do diabetes mellitus QUADRO 1 Classificao etiolgica do DM DM1 Autoimune Idioptico DM2 Outros tipos especficos de DM DM gestacional

16. 6 Diretrizes SBD 2014-2015 Diferentemente do DM1 autoimune, nohindicadoresespecficosparaoDM2. H, provavelmente, diferentes de DM, e com a identificao futura de processos patognicos especficos ou defeitos genticos,onmerodepessoascomessaforma de DM ir diminuir custa de mudanas para uma classificao mais definitiva em outrostiposespecficosdeDM. OUTROS TIPOS ESPECFICOS DE DM Pertencem a essa classificao formas menos comuns de DM cujos defeitos ou processos causadores podem ser identificados. A apresentao clnica desse grupo bastante variada e depende da alterao de base. Esto includos nessa categoria defeitos genticos na funo das clulas beta, defeitos genticos na ao da insulina, doenas do pncreas excrino e outras condies listadas no Quadro 2. DIABETES MELLITUS GESTACIONAL Trata-se de qualquer intolerncia glicose, de magnitude varivel, com incio ou diagnstico durante a gestao. Entretanto, aquelas pacientes de alto risco e que na consulta inicial de pr-natal j preenchem os critrios para diabetes fora da gestao sero classificadas no como diabetes gestacional, mas como diabetes mellitus. Similar ao DM2, o DM gestacional associa-se tanto resistncia insulina quanto diminuio da fun- o das clulas beta (A).10-12 O DM gestacional ocorre em 1 a 14% de todas as gestaes, dependendo da populao estudada, e rela- ciona-se com aumento de morbidade e mortalidade perinatais.13-15 No Brasil, Defeitos genticos na funo das clulas beta MODY 1 (defeitos no gene HNF4A) MODY 2 (defeitos no gene GCK) MODY 3 (defeitos no gene HNF1A) MODY 4 (defeitos no gene IPF1) MODY 5 (defeitos no gene HNF1B) MODY 6 (defeitos no gene NEUROD1) Diabetes Neonatal Transitrio Diabetes Neonatal Permanente DM mitocondrial Outros Defeitos genticos na ao da insulina Resistncia insulina do tipo A Leprechaunismo Sndrome de Rabson-Mendenhall DM lipoatrfico Outros Doenas do pncreas excrino Pancreatite Pancreatectomia ou trauma Neoplasia Fibrose cstica Pancreatopatia fibrocalculosa Outros Endocrinopatias Acromegalia Sndrome de Cushing Endocrinopatias Glucagonoma Feocromocitoma Somatostinoma Aldosteronoma Outros Induzido por medicamentos ou agentes qumicos Determinadas toxinas Pentamidina cido nicotnico Glicocorticoides Hormnio tireoidiano Diazxido Agonistas beta-adrenrgicos Tiazdicos Interferon Outros Infeces Rubola congnita Citomegalovrus Outros Formas incomuns de DM autoimune Sndrome de Stiff-Man Anticorpos antirreceptores de insulina Outros Outras sndromes genticas por vezes associadas a DM Sndrome de Down Sndrome de Klinefelter Sndrome de Turner Sndrome de Wolfram Ataxia de Friedreich Coreia de Huntington Sndrome de Laurence-Moon-Biedl Distrofia miotnica Sndrome de Prader-Willi Outros QUADRO 2 Outros tipos especficos de DM MODY: maturity onset diabetes of the young. cerca de 7% das gestaes so compli- cadas pela hiperglicemia gestacional.16,17 Deve-se reavaliar pacientes com DM gestacional 4 a 6 semanas aps o parto e reclassific-las como apresentando DM, glicemia de jejum alterada, tolerncia glicose diminuda ou nor- moglicemia. Na maioria dos casos, h reverso para a tolerncia normal aps a gravidez, porm h de 10 a 63% de risco de desenvolver DM2 dentro de cinco a 16 anos aps o parto (B).18-20

17. 7 2014-2015 Diretrizes SBD CLASSES INTERMEDIRIAS NO GRAU DE TOLERNCIA GLICOSE Referem-se a estados intermedirios entre a homeostase normal da glicose e o DM. A categoria glicemia de jejum alterada refere-se s concentraes de glicemia de jejum inferiores ao critrio diagnstico para DM, porm mais elevadas que o valor de referncia normal. A tolerncia glicose diminuda representa uma anormalidade na regulao da glicose no estado ps-sobrecarga, diagnosticada por meio de teste oral de tolerncia glicose (TOTG), o qual inclui a determi- nao da glicemia de jejum e de 2 horas aps a sobrecarga com 75 g de glicose. A glicemia de jejum alterada e tolerncia glicose diminuda so categorias de risco aumentado para o desenvolvimento do DM e o termo "pr-diabetes" tambm utilizado para designar essas condies. QUADRO 3 Recomendaes e concluses finais Recomendao ou concluso Grau de recomendao Classificao atual baseada na etiologia e no no tipo de tratamento A Classes clnicas: DM tipo 1, DM tipo 2, DM gestacional e outros tipos especficos de DM D Classes intermedirias: glicemia de jejum alterada e tolerncia glicose diminuda D (A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistncia; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistncia; (C) Relatos de casos estudos no controlados; (D) Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consenso, estudos fisiolgicos ou modelos animais. REFERNCIAS 1. Alberti KGMM, Zimmet PZ, for the World Health Organization Consultation. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Report of a WHO Consultation. Geneva: WHO, 1999. 2. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2013; 36 (suppl. 1):S67-74. 3. Palmer JP, Asplin CM, Clemons P et al. Insulin antibodies in insulin-dependent diabetics before insulin treatment. Science. 1983;222:1337. 4. Baekkeskov S, Aanstoof H, Christ- gau S et al. Identification of the 64K autoantigen in insulindependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxi- lase. Nature. 1990;347:151. 5. Rabin DU, Pleasic SM, Shapiro JA et al. Islet cell antigen 512 is a diabetes-specific islet autoantigen related to protein tyrosine phos- phatases.JImmunol.1994;152:3183. 6. Gorus KF, Goubert P, Semakula C et al. IA-2-autoantibodies comple- ment GAD65-autoantibodies in new-onset IDDM patients and help predict impending diabetes in their siblings. The Belgian Diabetes Reg- istry. Diabetologia. 1997;40:95. 7. Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S et al. Identification of the 64K autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase. Nature. 1990;347:151. 8. Todd JA, Bell JI, McDevin HO. HLADQb gene contributes to susceptibility and resistance to insulindependent diabetes mellitus. Nature. 1987;329:599. 9. Erlich H, Valdes AM, Noble J et al. HLA DR-DQ haplotypes and genotypes and type 1 diabetes risk: analysis of the type 1 diabetes genetics consortium fami- lies. Diabetes. 2008; 57:1084. 10. Kuhl C. Insulin secretion and insulin resistance in pregnancy and GDM: implications for diagnosis and management. Diabe- tes. 1991;40:18. 11. Kaulzky-Willer A, Prager R, Wald- hausl W et al. Pronounced insulin resistance and inadequate betacell secretion characterize lean gestational diabetes during and after pregnancy. Diabetes Care. 1997;20:1717. 12. Buchanan TA, Meltzger BE, Frein- kel N, Bergman RN. Insulin sensitivity and B-cell responsiveness to glucose during late pregnancy in lean and moderately obese women with normal glucose tolerance or mild gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol. 1990;162:1008. 13. Coustan DR. Gestational diabetes. Diabetes in America. In: National Institutes of Diabetes and Diges- tive and Kidney Diseases. 2. ed. NIH Publicao n. 95-1468. Bethesda: NIDDK, 1995. p. 703-17. 14. Lawrence JM, Contreras R, Chen W, Sacks DA. Trends in the prevalence of preexisting diabetes and gestational diabetes mellitus among a racially/ethnically diverse population of pregnant women, 1999- 2005. Diabetes Care. 2008;31:899.

18. 8 Diretrizes SBD 2014-2015 15. Dornhorst A, Paterson CM, Nicholls J et al. High prevalence of gestational diabetes in women from ethnic minority groups. Diabet Med. 1992;9:820. 16. Schmidt MI, Duncan BB, Reichelt AJ et al. Gestational diabetes mellitus diag- nosed with a 2-h 75-g oral glucose tolerance test and adverse pregnancy outcomes.DiabetesCare.2001;24:1151. 17. Schmidt MI, Matos MC, Reichelt AJ, Forti AC, Lima L, Duncan BB. Preva- lence of gestacional diabetes mellitus do the newWHO criteria make a difference? Diabet Med. 2000; 17:376-80. 18. Kim C, Newton KM, Knoop RH. Ges- tational diabetes and the incidence of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002; 25:1862.. 19. Jarvela IY, Juutinen J, Koskela P et al. Gestational identifies women at risk for permanent type 1and type 2 diabetes in fertile age: Predictive role of autoantibodies. Diabetes Care. 2006;29:607. 20. HenryOA,BeischerN.Long-termimpli- cations of gestational diabetes for the mother. Baillieres Clinical Obstetrics andGynaecology.1991;5:461.

19. 9 2014-2015 Diretrizes SBD INTRODUO A evoluo para o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ocorre ao longo de um perodo de tempo varivel, passando por estgios intermedirios que recebem a denominao de glicemia de jejum alterada e tolerncia glicose diminuda. Tais estgios seriam decorrentes de uma combinao de resistncia ao insulnica e disfuno de clula beta. No diabetes mellitus tipo 1 (DM1), o incio geralmente abrupto, com sintomas indicando de maneira contun- dente a presena da enfermidade.1,2 O critrio diagnstico foi modifi- cado, em 1997, pela American Diabetes Association (ADA), posteriormente aceito pela Organizao Mundial da Sade (OMS) e pela Sociedade Brasi- leira de Diabetes (SBD).1,2 As modificaes foram realizadas com a finalidade de prevenir de maneira eficaz as complicaes micro e macrovasculares do DM.3-5 Atualmente so trs os critrios aceitos para o diagnstico de DM com utilizao da glicemia (Quadro 1): Sintomas de poliria, polidipsia e perda ponderal acrescidos de glicemia casual > 200 mg/dl. Compreende-se por glicemia casual aquela realizada a qualquer hora do dia, independentemente do horrio das refeies (A).1,2 Glicemia de jejum 126 mg/dl (7 mmol/l). Em caso de pequenas elevaes da glicemia, o diag- Mtodos e critrios para o diagnstico do diabetes mellitus QUADRO 1 Valores de glicose plasmtica (em mg/dl) para diagnstico de diabetes mellitus e seus estgios pr-clnicos Categoria Jejum* 2 h aps 75 g de glicose Casual** Glicemia normal < 100 < 140 Tolerncia glicose diminuda > 100 a < 126 140 a < 200 Diabetes mellitus 126 200 200 (com sintomas clssicos)*** *O jejum definido como a falta de ingesto calrica por no mnimo 8 horas; **Glicemia plasmtica casual aquela realizada a qualquer hora do dia, sem se observar o intervalo desde a ltima refeio; ***Os sintomas clssicos de DM incluem poliria, polidipsia e perda no explicada de peso. Nota: O diagnstico de DM deve sempre ser confirmado pela repetio do teste em outro dia, a menos que haja hiperglicemia inequvoca com descompensao metablica aguda ou sintomas bvios de DM. nstico deve ser confirmado pela repetio do teste em outro dia (A).1,2 Glicemia de 2 horas ps-sobrecarga de 75 g de glicose > 200 mg/dl (A).1,2 O teste de tolerncia glicose deve ser efetuado com os cuidados preconi- zados pela OMS, com coleta para dife- renciao de glicemia em jejum e 120 minutos aps a ingesto de glicose. reconhecido um grupo interme- dirio de indivduos nos quais os nveis de glicemia no preenchem os critrios para o diagnstico de DM. So, entretanto, muito elevados para serem considerados normais.7 Nesses casos foram consideradas as categorias de glicemia de jejum alterada e tolerncia glicose diminuda, cujos critrios so apresentados a seguir. GLICEMIA DE JEJUM ALTERADA Glicemia de jejum > 100 mg/dl e < 126 mg/dl. Esse critrio ainda no foi oficializado pela OMS, porm j existe uma recomendao da Federao Internacional de Diabetes (IDF) acatando o ponto de corte para 100 mg/dl. Tolerncia glicose diminuda. Ocorre quando, aps uma sobrecarga de 75 g de glicose, o valor de glicemia de 2 horas situa-se entre 140 e 199 mg/dl (B).2-6 O mtodo preferencial para deter- minao da glicemia sua aferio no plasma. O sangue deve ser coletado em um tubo com fluoreto de sdio, centrifugado, com separao do plasma, que dever ser congelado para posterior utilizao. Caso no se

20. 10 Diretrizes SBD 2014-2015 disponha desse reagente, a determi- nao da glicemia dever ser imediata ou o tubo mantido a 4o C por, no mximo, 2 horas.8 Para a realizao do teste de tolerncia glicose oral algumas conside- raes devem ser levadas em conta:8 Perododejejumentre10e16horas. Ingesto de pelo menos 150 g de glicdios nos trs dias anteriores realizao do teste. Atividade fsica normal. Comunicar a presena de infeces, ingesto de medicamentos ou inatividade. Utilizar 1,75 g de glicose por quilo- gramadepesoatomximode75g. As fitas com reagentes no so to precisas quanto as dosagens plas- mticas e no devem ser usadas para o diagnstico. Em julho de 20099 foi proposta a utilizao de hemoglobina glicada (HbA1c) como critrio de diagnstico para o DM. A alegao que a medida da HbA1c avalia o grau de exposio glicemia durante o tempo e os valores se mantm estveis aps a coleta. Em janeiro de 2010, a ADA modificou o critrio inicial. As recomendaes atuais so as seguintes:10 Diabetes HbA1c > 6,5% a ser confirmada em outra coleta. Dispensvel em caso de sintomas ou glicemia > 200 mg%. Indivduos com alto risco para o desenvolvimento de diabetes HbA1c entre 5,7 e 6,4%. O valor de 6,5% foi escolhido com base no ponto de inflexo para a prevalncia de retinopatia. O valor de 5,7 apresenta uma sensibilidade de 66% e uma especificidade de 88% para predizerodesenvolvimentodediabetes mellitus nos 6 anos subsequentes.1 Entretanto, existem alguns problemas para a aplicao desse parmetro como critrio diagnstico do DM, mesmo com a excluso de imperfeies na padronizao: hemoglobinopatias, anemias hemoltica e ferropriva. Outro ponto a considerar a discordncia entre os resultados da glicemia e da HbA1c quando, mesmo aps a repetio deles, somente um permanecer anormal. Nesse caso, a pessoa deve ser considerada diabtica. Recentemente11 foi levantada a questo da influncia das etnias. Os indivduos afrodescendentes possuem nveismaiselevadosdeHbA1cdoqueos caucasoides para valores iguais de glicemia em todas as categorias: tolerncia normal glicose, pr-diabetes e DM.UmestudonoReinoUnidodemons- trou que os asiticos tambm apresen- tavam nveis de HbA1c mais elevados quando comparados a caucasoides com nveis glicmicos semelhantes.12 A OMS, por outro lado, recomenda que HbA1c de 6,5% seja compatvel com o diagnstico de DM, porm considera indivduos com nveis entre 6 e 6,4% como possuindo alto risco de evoluir para DM.13 Por outro lado, estudo recente concluiu que a concentrao de HbA1c associada a incidncia de retinopatia mais baixa nos afrodescendentes do que nos caucasoides.14 As razes para essa discrepncia ainda no esto elucidadas. Em concluso, os critrios para diagnstico de DM por glicemia plasmtica possuem nvel A de evidncia. Para a hemoglobina glicada so necessrios mais estudos. REFERNCIAS 1. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2014;(supplement) 37:S81-90. 2. American Diabetes Association. Guide to diagnosis and classification ofdiabetesmellitusandoftercatego- ries of glucose intolerance. Diabetes Care. 1997; 20(Suppl):215-25. 3. Bennet PH. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and impaired glucose tole rance. In: Kahn CR, Weir GC (eds.). Joslins Diabetes Mellitus. 13. ed. EEUU: Editora Lea e Febiger Phila- delphia, 1994. p. 193-15. 4. Charles MA, Shipley MJ, Rose G et al. Risk factors for NIDDM in white population. Paris Prospective Study. Diabetes. 1991;40:796-9. 5. Decode Study Group. Glucose tole rance and mortality: Comparison of WHO and American Diabetes Asso- ciation diagnostic criteria. Lancet. 1999;354:617-21. 6. Engelgau MM Thompson TJ, Herman WH et al. Comparison of fasting and 2 hours glucose and HbA1c levels for diagnosing diabetes. Diagnostic criteria and performance revisited. Diabetes Care. 1997;20:785-91. 7. Fuller JM, Shipley MJ, Rose G et al. Coronary heart disease risk and impaired glucose: the Whitehall study. Lancet. 1980;1:1373-6. 8. Report of Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20:1183-97. 9. The Expert Committee on the Diag nosis and Classification of Diabetes Mellitus. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2003;26:3160-7. 10. The International Expert Committee. International expert committee report on the role of the A1c assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care. 2009;32(7):1327-34.

21. 11 2014-2015 Diretrizes SBD 11. Ziemer DC, Kolm P, Weintraub WS et al. Glucose-Independent, BlackWhite differences in hemoglobin A1c levels. Ann Intern Med. 2010;152:770-7. 12. John WG; UK Department of Health Advisory Committee on Diabetes. Use of HbA1c in the diagnosis of diabetes mellitus in the UK. The implementation of World Health Organization guidance 2011. Diabet Med. 2012;29(11):1350-7. 13. World Health Organization (WHO). Use of glycated haemoglobin (HbA1c) in the diagnosis of diabetes mellitus. Disponvel em: http://www. who.int/diabetes/publications/ report-hba1c_2011.pdf. Acesso em: 21 mai. 2013. 14. Tsugava Y, Mukamal KJ, Davis RB et al. Should the hemoglobin A(1c) diagnostic cutoff differ between blacksandwhites?:across-sectional study. Ann Intern Med. 2012; 157(3):153-9.

22. 12 Diretrizes SBD 2014-2015 Anlise dos marcadores de resistncia insulina na clnica diria INTRODUO ASPECTOS CLNICOS RELEVANTES O conceito de sensibilidade insulina foi introduzido por Sir Harold Himsworth, em 1939, ao estudar a resposta de pacientes diabticos ao estmulo glicmico e insulina.1 Pode-se definir resistncia insulina (RI) como uma perturbao das vias de sinaliza- o, mediadas pela insulina, em que as concentraes normais do hormnio produzem uma resposta biolgica subnormal.2 Um aumento da funo -celular pode compensar a RI, resul- tando em tolerncia normal glicose (NGT). Todavia, quando a RI excede a capacidade funcional e adaptativa das clulas , instaura-se a deteriora- o da tolerncia glicose, que pode culminar com o diabetes mellitus de tipo 2 (DM2).2,3 Quando ocorre a descompensao da funo -celular, a insulinemia deixa de ser um bom parmetro para estimar a RI. A insulina influencia ou controla um grande nmero de processos fisiolgicos embora seja conhecida, sobretudo,porsuasaesnahomeostaseda glicose. Em resposta elevao da glicemia, a secreo de insulina aumenta estimulando a captao de glicose, a sntese de glicognio e a inibio da glicogenlise e da gliconeognese3 . Alm disso, a insulina apresenta outros efeitos metablicos, tais como: regulao da expresso de genes, metabolismo dos lipdeos no msculo e no tecido adiposo, crescimento, desenvolvimento e sobrevivncia celular. A resistncia s aes hormonais um fenmeno relativamente comum em endocrinologia. Entretanto, sur- preendentequantoaRIprevalentena populao (25 a 30%),4 sendo componente de condies fisiolgicas como puberdade e gravidez, e de condies patolgicas como DM2 (em mais de 90% dos pacientes), obesidade, hipertenso arterial,5 sndrome metablica,6 alteraes do metabolismo da glicose,2,3 dislipidemia, sndrome do ov- rio policstico, esteato-hepatite no alcolica (NASH), entre outras. Nesses casos, a RI uma alterao fisiopatol- gica de base, precedendo (mesmo por vrios anos) e/ou contribuindo para o surgimento da respectiva condio patolgica. Em 1988, Reaven7 props a denominao de sndrome X, que origi- nou as atuais definies de sndrome metablica ou sndrome da resistncia insulina,4 para alteraes que englo- bam simultaneamente a deteriorao dometabolismodaglicose,oaumento das VLDL, a diminuio do HDL, altera- o de fatores hemodinmicos, obesi- dadeehipertensoarterial.Aproposta incluiu a RI como fator essencial na gnese e no aumento do risco cardiovascular.Portanto,aavaliao,oacom- panhamento e o tratamento da RI so importantes na prtica clnica. Os efeitos da insulina so media- dospormeiodereceptoreslocalizados na membrana plasmtica das clulas-alvo, altamente conservados em mamferos.4 Aligaoaoreceptorativa a cascata de sinalizao intracelular que induz translocao dos trans- portadoresdeglicose(GLUT1-4)paraa membrana celular e/ou a modificao de diversos processos metablicos. Os mecanismosenvolvidosnareduoda funo insulnica incluem a presena de antagonistas extracelulares ou, principalmente, os defeitos presentes nas clulas-alvo ao nvel dos receptores insulnicos ou da cascata de even- tos ps-receptores. A homeostase da glicose resultado da interao entre a secreo de insulina por parte das clulas -pancreticas e da captao de glicose por parte dos tecidos peri- fricos sensveis insulina. O aumento da glicemia estimula a secreo de insulina, que por sua vez diminui a concentrao de glicose dose-tempo dependente.8 Sabe-sequeahiperinsu- linemia sustentada inibe tanto a secre- o como a ao da insulina.8,9 Por sua vez, a hiperglicemia crnica capaz de inibir tanto a secreo de insulina induzida por glicose9,10 quanto a sensibilidade celular insulina.10 A deteriorao da funo da clula e da ao insulnica inicia-se anos antes do diagnstico do diabetes, e comumente, a hiperglicemia crnica est associada secreo insulnica deficiente e RI.11 A obesidade, especialmente a visceral, um dos fatores mais importantes para o desenvolvimento

23. 13 2014-2015 Diretrizes SBD do diabetes, por meio de diversos mecanismos, como aumento dos cidos graxos livres circulantes (FFAs), diminuio da adiponectina e secre- o pelo tecido adiposo de citocinas (como o fator de necrose tumoral alfa [TNF-] e a interleucina-6) que em ltima anlise exacerbam a RI.12 O acmulo de gordura em outros tecidos, como os do fgado, do msculo e do pncreas, reduz a capacidade do fgado e do msculo em metabolizar a glicose, sendo a infiltrao gordurosa hepticaparticularmenterelacionada RI. No pncreas endcrino, contribui para a disfuno da clula , e sua destruio pela apoptose e pelo estresse oxidativo, quadro denominado lipo- toxicidade. Uma vez instalada a hiperglicemia, os seus efeitos adversos nos tecidos constituem a glicotoxicidade: no msculo esqueltico, a hiperglicemia interfere com a ao da insulina por uma variedade de mecanismos; no pncreas, aumenta o estresse oxidativo, reduzindo ulteriormente a secreo de insulina. A glicotoxicidade altera o equilbrio do ciclo apoptose-regenerao da clula aumentando a perda de massa celular.2,10 MTODOS DE AVALIAO A RI pode ser acessada diretamente utilizando-se testes de diagnstico laboratorial que avaliam sua presena e magnitude. A avaliao direta, considerada padro-ouro, pressupe a medida da ao da insulina exgena, como no clamp euglicmico hiperinsulinmico (EHC); ou da insulina endgena liberada a partir de um estmulo: glicose endovenosa, como no IVGTT minimal model de Bergman13 e no clamp hiperglicmico; ou aps estmulos por via oral com glicose (teste oral de tolerncia glicose, TOTG) ou com alimentos como o mixed meal tolerance test com composio estandardizada e predeterminada (MTT). O EHC inter- rompe o mecanismo de feedback fisiolgico existente entre a glicemia e a secreo de insulina enquanto que, nos demais testes, o feedback fisiolgico no interrompido e, outros fatores envolvidos tais como a funo -celular, o efeito dos hormnios incretnicos e a produo heptica de glicose (EGP) devem se considerados na avaliao final da sensibilidade insulina. Entretanto, alguns destes mtodos no so de uso comum na prtica clnica pelo alto custo, dificuldade tcnica e tempo longo de execuo. Dessa forma, vrios autores buscam marcadores laboratoriais ou clnicos mais acessveis para a prtica clnica. Marcadores, como o HOMA-R, so usa- dos corriqueiramente e apresentam, sobretudo, a vantagem de serem cal- culados a partir de uma nica amostra de sangue obtida em jejum. CLAMP EUGLICMICO HIPERINSULINMICO Tcnica considerada padro ouro14 e refernciaparaoutrostestes.Foidesen- volvida inicialmente por Andres et al.15 que, em 1966, fizeram uma analogia com o mtodo do clamp de voltagem, utilizado em estudos de neurocincia. As medidas so altamente reprodut- veis,poissoobtidasemumestadoque se aproxima do equilbrio, havendo um coeficiente de variao intraindividual emtornode10%.Oclamppodeserrea- lizado mesmo em pacientes com grave disfunodaclula,poisnodepende da secreo hormonal. A tcnica prev a infuso de insulina regular humana, na forma de um bolus seguido de infuso contnua por todo o estudo, com o objetivo de obter uma insulinemia que reproduzaosnveisnormaisdoperodo ps-prandial. A glicemia mantida estvel, nos nveis do jejum (isoglic- mico) ou, em nveis predeterminados 100 mg/d (euglicmico) por meio da infuso simultnea de uma soluo de glicose hipertnica, em velocidade varivel. Alcanada a condio de equilbrio steady state, as taxas de infuso de glicose sero iguais s taxas da captao pelos tecidos sensveis insulina (taxa metablica ou Mvalue) desde que ocorra supresso total da produo endgena de glicose (EGP). Nos casos emqueaEGPnocompletamenteini- bida pela hiperinsulinemia, a captao de glicose ser igual soma da taxa de infuso de glicose e da EGP. Para avaliar adequadamente a EGP necessrio associar glicose marcada com istopos estveis ou radioativos, o que complica ulteriormente o mtodo. Deve-se res- saltar, porm, que a EGP parcialmente inibida, mesmo em pacientes diabticos,16 validando o Mvaluedo clampsem amedidaconcomitantedaEGP.Pode-se realizar qualquer combinao entre glicose e insulina, permitindo investigar diferentes situaes, p. ex., a secreo de hormnios contrarreguladores da hipoglicemia. O clamp pode ser combinado com outros procedimentos para avaliar aes especficas da insulina: com glicose marcada avalia o efeito na EGP; com cidos graxos e aminocidos marcados, avalia a liplise e a degrada- o proteica; com a calorimetria indi- reta, a termognese e a oxidao de substratos; com o PETScan com glicose marcada avalia a captao regional de glicose estimulada pela insulina. O ponto de corte RI/sensibilidade normal para o M value foi avaliado em 28 mol/min/kg de massa magra mediante anlise dos resultados de um grandenmerodepessoassubmetidas ao clamp com infuso de insulina a 40 mU/m2 /min,17 emboradiferenaspopu- lacionais tenham sido descritas.

24. 14 Diretrizes SBD 2014-2015 O clamp, em sua verso mais simples, avalia a ao insulnica nas condies experimentais em que se realiza, ou seja, com o paciente em repouso e em jejum, mas com insulinemia e glicemia determinadas pelo experimen- tador. A sensibilidade insulina estimada pode no se correlacionar com a sensibilidade em jejum, quando a produo endgena de glicose, predo- minantemente heptica, e a utilizao de glicose no dependente de insulina coordenam a homeostase. O clamp tambm no simula o feedback entre glicose e insulina durante as modificaes fisiolgicas destes. Apesar dessas limitaes, vem sendo adotado em in- meros estudos experimentais, em pou- cos estudos populacionais, como nos ndios Pima18 e no EGIR-RISC Study,19 e, em alguns estudos clnicos. IVGTT INTRAVENOUS GLUCOSE TOLERANCE TEST E MINIMAL MODEL DE BERGMAN (FSIVGTT) Proposto por Bergman et al.,13 trata-se de coleta frequente de amostras, associado a modelo matemtico que representa a cintica da glicose em distribuio mono-compartimental. O teste avalia a captao de glicose, um ndice de sensibilidade insulina (SI) que estima o clearance fracional de glicose pelos tecidos com insulinemia basal. Avaliaaindaaprimeiraeasegundafase desecreodeinsulina(1e2)eaglu- coseeffectiveness(SG). A SI calculada a partir da inclinao da curva (slope) de decaimentodaglicoseplasmticaeno considera a insulinemia. Logo, o ndice no pode discernir entre captao de glicose promovida pela insulina, inibi- odaEGPeacaptaopromovidapela prpria concentrao de glicose. Esse mtodo e o clamp hiperglicmico, tambm considerados como padro-ouro, so utilizados menos frequentemente que o clamp euglicmico, e para avaliar a RI dependem de secreo insulnica bastante preservada, no sendo acon- selhados em indivduos com funo -celularmuitoreduzida.14 Outroincon- venientedoFSIVGTTanecessidadede clculos computacionais complexos e poucoacessveisapartirdasconcentra- es obtidas. CLAMP HIPERGLICMICO Utilizado principalmente para avaliar a secreo de insulina, avalia tambm a sensibilidade insulina. Apresenta boa correlao de resultados com o clamp euglicmico. A glicose infun- dida inicialmente em bolus e depois em velocidade varivel para alcanar e manter uma hiperglicemia constante, induzindo assim uma fase rpida e uma fase lenta de secreo hormonal. A RI pode ser estimada por meio da relao entre a insulinemia alcanada e a taxa de infuso de glicose exgena, que proporcional ao insulnica.14 MARCADORESDA RESISTNCIA INSULNICA JEJUM Marcadores, markers ou ndices simples de sensibilidade insulina podem ser obtidos a partir de amostras de sangue em jejum ou a partir de testes menosinvasivos,comooTOTGouMTT. Esses marcadores so as ferramentas mais usadas para a avaliao da RI pelo baixo custo, fcil execuo e aceitao por parte dos pacientes. Uma de suas limitaes a dificuldade de interpre- tao de certos ndices, como a razo glicose/insulina em indivduos diabticos que apresentam hiperglicemia em jejum, ou ainda hiperinsulinemia acompanhada de hiperglicemia em jejum. A insulinemia de jejum apresenta, em algumas condies, boa correlao com os mtodos diretos de avaliao da RI, mas menos precisa em indivduos diabticos, obesos e idosos. Variaes biolgicas dos nveis plasmticos de insulina podem alterar os ndices de RI obtidos. Alguns autores sugerem a coleta de trs amostras desangueemjejum(comintervalosde cinco minutos entre elas) para reduzir as discrepncias relacionadas s variaes pulsteis da secreo de insulina; presentes sobretudo em indivduos saudveis e em menor intensidade em pacientes intolerantes glicose (IGT) e portadores de T2DM.20 No Quadro 1 so apresentados alguns dos marcadores para o diagnstico da RI. Mtodos como o HOMA-IR21 e o QUICKI,22 e o revised QUICKI23 que medem a insulinemia em relao glicemia, so mais precisos que a insulinemia isoladamente (Quadro 1). A associao desses ndices a critrios clnicos melhora o diagnstico da RI, como demonstrado por Stern et al.,17 que obtiveram especificidade e sensibilidade de 78,7% e 84,9% para HOMA-IR > 4,65 ou ndice de massa corporal (IMC) > 28,9 kg/m2 ou HOMA-IR > 3,60 e IMC > 27,5 kg/m2 quando comparados ao clamp. O revised QUICKI apresentou as melhores correlaescomasmedidasdoclamp, prximas aos ndices derivados do OGTT (Stumvoll MCR, OGIS, Stumvoll ISI e GUT index), em extensa meta -anlise24 . Aps o revised QUICKI, as melhores correlaes em jejum foram obtidas pelo QUICKI, log HOMA-IR e HOMA2- S.24 Novos resultados trouxeram luz diferenas na IR e na secreo de insulina relacionadas s origens tnicas de uma populao.25 Essas diferenas so relacionadas aos tecidos perifri- cos (msculo e adiposo) e ao fgado.26 No Brasil, com uma populao misci- genada de diferentes origens tnicas,

25. 15 2014-2015 Diretrizes SBD Quadro 1 Principais marcadores para estimar a sensibilidade/RI na prtica clnica Marcador Amostra/ Teste Frmula Comentrios Ref. HOMA-IR Insulinemia (FPI) e glicemia (FPG) em jejum [(FPI U/ml* FPG mmol/l) / 22,5] Valores de resistncia descritos como porcentagem da populao de referncia. Derivado de modelo matemtico; correlaciona bem com a RI heptica HOMA2-S: www.dtu.ox.ac.uk/ homacalculator/index.php 21 Critrio clnico + HOMA (modelos 1, 2 e 3 de Stern) ndice de massa corporal e HOMA-IR HOMA-IR > 4,65 ou IMC > 28,9 kg/m2 ou HOMA-IR > 3,60 e IMC > 27,5 kg/m2 Critrios obtidos a partir da anlise de 2.138 clamps em pessoas no diabticas de origem multitnica; altas especificidade e sensibilidade 17 QUICKI revised QUICKI* Insulinemia, glicemia e FFA* em jejum [1/l (log FPI U/ml+ log FPG mg/dl)] [1/l (log FPI U/ml + log FPG mg/dl + log (FFAmmol/l)] ndice quantitativo de sensibilidade insulnica, com resoluo semelhante ao HOMA-IR. A adio dos FFAs formula original (revised) aumenta sua correlao ao Clamp. 22 23 TyG index Glicemia e triglicerdeos (TG) em jejum [Ln TG mg/dl x FPG mg/dl/2] Comparado ao clamp euglicmico em pacientes com diferentes graus de tolerncia glicose: boa especificidade e sensibilidade 37 ISI composite Glicemia e insulinemia em jejum e mdias de um TOTG standard 10.000/l FPG*FPI*Glic mdia*Ins mdia Criado por Matsuda e DeFronzo apresenta boa correlao com o clamp euglicmico 29 ISI Stumvol Glicemia e insulinemia em jejum e mdias de um TOTG standard MCR = 13 0,0042*Ins120 0,384 x Glic 90 0,0209*FPI ISI = 0,157 4,576*10-5 x Ins120 0,00519*Glic 90 0,0002999*FPI Outras duas frmulas incluem o ndice de massa corporal. Clearance metablico da insulina (MCR) e Sensibilidade insulina (SI) 38 KITT Glicemia em jejum e aps estmulo com insulina (KITT = (0,693/t1/2)*100) Bolus de insulina endovenosa; relao entre o tempo e grau de reduo da glicemia estima a sensibilidade. Ao contrrio do clamp e do FSIVGTT que so muito seguros, o ITT, de fcil e rpida realizao, pode induzir hipoglicemia 14 no possumos um valor de referncia. Como consequncia, utilizamos valores obtidos, sobretudo, na populao europeia. Um estudo brasileiro suge- riu 2.71 como ponto de corte para RI no HOMA-IR,27 mas novos estudos so necessrios para confirmao. Salientamos aqui a importncia da obesidade e da obesidade central como fatores preditivos de RI. De fato, o IMC e a medida da cintura se corre- lacionam muito bem com os resultados do clamp euglicmico. A circunferncia do pescoo tambm tem sido associada resistncia insulina. Um estudo isolado determinou pontes de corte para a circunferncia do pescoo na populao brasileira: maior que 39,6 cm no homem e > que 36,1 cm na mulher so associados a uma maior probabilidade de resistncia insulina e sndrome metablica.27 Recentemente foi identificada, por meio da metabolmica, uma forte associao entre -hidroxibutirato (um produto da degradao de aminocidos) e RI.28 A partir de amostra de sangue em jejum e usando a populao do estudo RISC foi desenvolvido um teste contendo uma combinao de

26. 16 Diretrizes SBD 2014-2015 metablitos QuantoseTM . Este teste apresentouvalorpreditivoparaadete- riorao de NGT a IGT em follow-up de 3 anos,29 mas dever ser aplicado em outros estudos populacionais para a sua validao como medida e fator preditivo da RI. NDICES DE SENSIBILIDADE INSULINA ESTMULO COM GLICOSE VIA ORAL E OU ALIMENTOS O TOTG utilizado, sobretudo, como ferramenta para classificar a tolerncia aos carboidratos. A resposta glicmica e insulinmica durante o teste refletem a relao entre a funo da clula em produzir e secretar insulina e a ao insulnica nos tecidos sensveis. O MTT verifica a resposta no s glicose, mas tambm s protenas e lipdios. Asensibilidadeinsulinadurante oTOTG e durante o MTT pode ser estimada pelo clearance de glicose com o uso de glicose marcada (mtodo padro-ouro nesta condio, mas dispendioso e que necessita exper- tise) ou por diversos ndices, como o insulin sensitivity from oral glucose (OGIS)30 eoMatsuda.31 OOGISequivale ao clamp euglicmico no clculo da captao de glicose, pois tem como caracterstica estimar o clearance da glicose. Trata-se de ndice derivado de um modelo matemtico e validado com as medidas obtidas com o clamp. Pode ser calculado online: . O seu uso foi estendido ao MTT, obtendo-se boa discriminao entre pacientes portadores de DM2 e voluntrios com NGT ou IGT.32 Vrios marcadores de resistncia/ sensibilidade insulina se correlacio- nam com os resultados do clamp euglicmico, com um ndice de correlao em torno de 0,50 a 0,70, demonstrando a utilidade, mas tambm a limitao, dessas medidas e estimativas.33,34 AVALIAO DA AO DA INSULINA SOBRE A PRODUO ENDGENA DE GLICOSE (EGP) Essaavaliao,particularmentecompli- cada, envolve o uso de glicose marcada (mtodopadro-ouro),preferivelmente comistoposestveiscomoodeutrio, concomitantementeaoclamp,aoTOTG ou ao MTT e anlise com modelos de cintica da distribuio da glicose. A resistncia heptica insulina ento calculada como o produto da EGP e da insulinemia basal35 e correlacionada com a resistncia perifrica insulina. Recentemente, a EGP foi avaliada noestudoRISCduranteumclampeugli- cmico. A seguir, obteve-se um ndice para estimar a EGP, com boa correlao medida padro, usando parmetros mais simples: Liver IR index = -0,091 + (log ins AUC0-120 min *0,400) + (log fat mass % *0,346) (log HDL cholesterol *0,408) + log BMI *0,435), onde AUC = rea sob a curva de insulina no TOTG, BMI=bodymassindex,eafatmass%foi avaliada por impedanciometria.36 Esse ndice foi sucessivamente correlacio- nado com fatores de risco cardiovascu- larem8.750homensnodiabticosem estudo sobre sndrome metablica.37 A correlao com alguns fatores de risco, tais como colesterol total, triglicerdeos e protena C reativa foi maior do que a observada com o SI de Matsuda, suge- rindo validade do ndice. MONITORIZAO LABORA- TORIAL DA RESISTNCIA INSULINA Idealmente, a RI deveria ser avaliada usando-se o clamp euglicmico hiperinsulinmico. O fato deste procedimento no ser possvel na prtica clnica no diminui a importncia de avaliar e, em determinados casos, tratar a RI. O uso de marcadores substitutivos muito til, desde que se considerem os pontos positivos e negativos inerentes a cada mtodo. Alguns cuidados bsicos no acompanhamento de um paciente quanto avaliao de sua RI so a escolha do mtodo ou marcadores e a sua reprodutibilidade. No h protocolo standard definido e nem uma frequncia estabelecida para a reavaliao. Estabelecer pontos de corte para a normalidade dos diversos marcadores particularmente difcil, devido s diferenas populacionais e carncia de padronizao dos ensaios de dosagem da insulina, primordial para a maioria das medidas e marcadores. Esses parmetros no tm valor isoladamente, por isso deveriam ser utilizados comparando os resultados aos de indivduos normais da mesma populao ou, comparando-os antes e aps interveno clnica ou cirrgica. Estudos experimentais e observacionais de melhor consistncia; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistncia; (C) Relatos de casos estudos no controlados; (D) Opiniodesprovidadeavaliaocrtica, baseada em consenso, estudos fisiolgicos ou modelos animais. PERSPECTIVAS FUTURAS, NOVOS EXAMES E SUAS APLICAES NA PRTICA CLNICA Existe um interesse muito grande em obter marcadores para a sensibilidade insulina,queidealmentedeveriamser desimplesobteno,baixocusto,capa- zes de identificar a RI e as suas mudanas e ter valor preditivo.

27. 17 2014-2015 Diretrizes SBD Quadro 2 Recomendaes e concluses finais RECOMENDAO OU CONCLUSO Grau de recomendao Em resumo, podemos definir, na prtica clnica, que um paciente tem RI quando ele se enquadra nos critrios dos modelos 1, 2 ou 3 propostos por Stern et al.17 A A escolha do ndice de sensibilidade insulina depende de fatores tais como o nmero de indivduos estudados e, possibilidades relacionadas s coletas de sangue e dosagens de glicose, insulina ou outros metablitos (Otten et al.24 ) A (A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistncia; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistncia; (C) Relatos de casos estudos no controlados; (D) Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consenso, estudos fisiolgicos ou modelos animais. Marcadores eficientes seriam uma nova ferramenta para o tratamento especfico dos defeitos fisio- patolgicos envolvidos, utilizando uma abordagem mltipla quando necessrio. Os objetivos no seriam apenas o controle glicmico uma vez estabelecido o diabetes, mas sim o screening rotineiro e o tratamento da RI antes do aparecimento do diabetes, da doena cardiovascular etc., embora os reais benefcios do tratamento da RI em pessoas no diabticas devam ser melhor documentados por novos trials clnicos. Frmacos que induzem RI podero ser evitados, uma vez caracterizados. Esses marcadores ideais permitiriam ainda monitorar a resposta teraputica e poderiam ser empregados em estudos epidemiolgicos. REFERNCIAS 1. Himsworth HP, Kerr RB. Insulin- sensitive and insulin-insensitive types of diabetes mellitus. Clin Sci. 1939;4:119-52. 2. Taylor SI, Accili D, ImaiY. Insulin resistance or insulin deficiency. Which is the primary cause of NIDDM? Diabetes. 1994;43:735-40. 3. DeFronzo RA. From theTriumvirate to the Ominous Octet: a new para- digm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009; 58:773-95. 4. Ferrannini E. The insulin resistance syndrome. Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 1992;1:291-8. 5. Hanley AJ, Williams K, Stern MP, Haffner SM. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease: the San Antonio Heart Study. Diabetes Care. 2002; 25:1177-84. 6. Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J. The metabolic syndrome and cardiovascular risk. Curr Diabetes Rev. 2005; 1:137-43. 7. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988;37:1595-607. 8. DeFronzo RA, Binder C, Wahren J, Felig P, Ferrannini E, Faber O. Sensitivity of insulin secretion to feedback inhibition by hyperinsu- linemia. Acta Endocrinol (Copenh). 1981;98:81-4. 9. Del Prato S, Leonetti F, Simonson DC, Sheehan P, Matsuda M, DeFronzo RA. Effect of sustained physiologic hyperinsulinaemia and hyperglycaemia on insulin secretion and insulin sensitivity in man. Diabetologia. 1994; 37:1025-35. 10. UngerRH,GrundyS.Hyperglycaemia as an inducer as well as a conse- quence of impaired islet cell func- tionand insulin resistance: implications for the management of diabetes. Diabetologia. 1985;28:119-25. 11. FerranniniE.InsulinResistanceversus Insulin Deficiency in Non-Insulin- Dependent Diabetes Mellitus: pro- blems and prospects. Endocrine Reviews. 1998;19:477-90. 12. Ravussin E, Smith SR. Increased fat intake, impaired fat oxidation, and failure of fat cell proliferation result in ectopic fat storage, insulin resistance, and type 2 diabetes mellitus. Ann N Y Acad Sci. 2002;967:363-7. 13. Bergman RN, Phillips LS, Cobelli C. Physiologic evaluation of factors controlling glucose tolerance in man: measurement of insulin sensitivity and beta-cell glucose sensitivity from the response to intravenous glucose. J Clin Invest. 1981; 68:1456-67. 14. FerranniniE,MariA.Howtomeasure insulin sensitivity. J Hypertens. 1998; 16:895-906. 15. Andres R, Swerdloff R, Pozefsky T, ColemanD.Manualfeedbacktechni- que for the control of blood glucose concentration. In: Skeggs LT Jr (ed.): Automation in analytical chemistry. NewYork: Mediad. 1966;486-91. 16. Bonadonna RC, Groop L, Kraemer N, Ferrannini E, Del Prato S, DeFronzo RA. Obesity and insulin resistance in humans: a dose-response study. Metabolism. 1990;39:452-9. 17. Stern SE, Williams K, Ferrannini E, DeFronzo RA, Bogardus C, Stern MP. Identificationofindividualswithinsulin resistanceusingroutineclinicalmeasu- rements. Diabetes. 2005;54:333-9. 18. Lillioja S, Mott DM, Spraul M, Ferraro R, Foley JE, Ravussin E, Knowler WC,

28. 18 Diretrizes SBD 2014-2015 Bennett PH, Bogardus C. Insulin resis- tanceandinsulinsecretorydysfunction asprecursorsofnon-insulindependent diabetes mellitus. Prospective studies of Pima Indians. N Engl J Med. 1993; 329:1988-92. 19. Ferrannini E, Natali A, Muscelli E, Nilsson PM, Golay A, Laakso M et al. Natural history and physiolo- gical determinants of changes in glucose tolerance in a non-dia- betic population: the RISC Study. Diabetologia. 2011; 54:1507-16. 20. PolonskyKS,GivenBD,HirschLJ,Tillil H,ShapiroET,BeebeC,etal.Abnormal patterns of insulin secretion in non- insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med.1988;318:1231-9. 21. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and betacell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985;28:412-9 22. Katz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G, Michael J. Quon MJ. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2402-10. 23. PerseghinG,CaumoA,CaloniM,Testolin G, Luzi L. Incorporation of the Fasting PlasmaFFAConcentrationintoQUICKI Improves Its Association with Insulin Sensitivity in Nonobese Individuals. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2001;86:477681. 24. OttenJ,AhrnB.,OlssonT.Surrogate measures of insulin sensitivity vs the hyperinsulinaemic-euglycae- mic clamp: a meta-analysis. Diabetologia. 2014; [e-Pub DOI 10.1007/s00125-014-3285-x]. 25. KomadaK,TojjarD,YamadaS,TodaK, Patel CJ, Butte AJ. Ethnic differences in the relationship between insulin sensitivity and insulin response. Diabetes Care. 2013;36:1789-96. 26. Ellis AC, Alvarez JA, Granger WM, OvalleF,GowerBA.Ethnicdifferences in glucose disposal, hepatic insulin sensitivity, and endogenous glucose productionamongAfricanAmerican and European American women. Metabolism. 2012;61:634-640. 27. Stabe C, Vasques ACJ, Lima MMO, Tambascia MA, Pareja JC,Yamanaka, Geloneze B. Neck circumference as a simple tool for identifying the metabolic syndrome and insulin resistance: results from the Brazilian Metabolic Syndrome Study. Clinical Endocrinology. 2013;78,874-81. 28. Gall WE, Beebe K, Lawton KA, Adam KP,MitchellMW,NakhlePJetal.Alpha- hydroxybutyrateisanearlybiomarker ofinsulinresistanceandglucoseinto- lerance in a nondiabetic population. PLoS One. 2010;5:e10883. 29. Cobb J, Gall W, Adam KP, Nakhle P, Button E, Hathorn J, et al. A novel fasting blood test for insulin resistance and prediabetes. J Diabetes Sci Technol. 2013;7:100-10. 30. Mari A, Pacini G, Murphy E, Ludvik B, NolanJJ.Amodel-basedmethodfor assessing insulin sensitivity from the oralglucosetolerancetest.Diabetes Care. 2001;24:539-48. 31. Matsuda M, DeFronzo RA. Insulin sensitivityndicesobtainedfromoral glucose tolerance testing. Diabetes Care. 1999;22:1462-70. 32. Muscelli E, Casolaro A, Gastaldelli A, Mari A, Seghieri G, Astiarraga B, Mechanisms for the Antihyperglycemic Effect of Sitagliptin in Patients with Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2012. 33. Muscelli E, Lazarin MACT, Souza ICP, Astiarraga BD, Pereira JA. Comparison of insulin sensitivity measured by euglicemic hyperinsu- linemicclampandindexesobtained from oral glucose tolerance test in lean and obese patients. Int J Obes. 2002;26:21. 34. Mari A, Pacini G, Brazzale AR, Ahrn B. Comparative evaluation of simple insulin sensitivity methods based on the oral glucose tolerance test. Diabetologia. 2005;48:748-51. 35. Gastaldelli A, Casolaro A, Pettiti M, Nannipieri M, Ciociaro D, Frascerra S, et al. Effect of pioglitazone on the metabolic and hormonal response to a mixed meal in type II diabetes. Clin Pharmacol Ther. 2007;81:205-12. 36. Vangipurapu J, Stankov A, Kuulasmaa T, Paananen J, Kuusisto J, EGIR-RISC Study Group, et al. A novel surrogate index for hepatic insulin resistance. Diabetologia. 2011;54:540-3. 37. Vangipurapu J, Stankov A, Kuulasmaa T, Soininen P, Kangas AJ, AlaKorpela M et al. Association between liver insulin resistance and cardiovascular risk factors. J Intern Med. 2012;272:402-8. 38. Stumvoll M, Mitrakou A, Pimenta W, Jessen T, Yki-Jrvinen H, Van Haeften T, et al. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity. Diabetes Care. 2000;23:295-301.

29. 19 2014-2015 Diretrizes SBD Princpios para orientao nutricional no diabetes mellitus TERAPIA NUTRICIONAL PRINCPIOS BSICOS A cincia tem evidenciado que a terapia nutricional fundamental na preveno, tratamento e gerenciamento do diabetes mellitus (DM).1 A terapia nutricional em diabetes tem como alvo o bom estado nutricional, sade fisiolgica e qualidade de vida do indivduo, bem como prevenir e tratar complicaes a curto e em longo prazo e comorbi- dades associadas.1 Tem sido bem documentado que o acompanhamento nutricional, realizado por nutricionista especialista favorece o controle glicmico promo- vendo reduo de 1% a 2% nos nveis de hemoglobina glicada, independentemente do tipo de diabetes e tempo de diagnstico.2, 3 Sabe-se tambm que quando associado a outros componen- tes do cuidado em diabetes, o acompanhamento nutricional pode melhorar ainda mais os parmetros clnicos e metablicos dessa doena. 3,4,5 Embora o aparecimento do diabetes tipo 1 no seja evitvel, o diabetes tipo 2 pode ser retardado ou prevenido, por meio de modificaes de estilo de vida, que incluem dieta e atividade fsica. Com base na reviso de estudos em que a terapia nutricional foi aplicada e estudos que imple- mentaram as intervenes de estilo de vida, incluindo terapia intensiva e acompanhamento nutricional, a American Dietetic Association (ADA) concluiu que a terapia nutricional eficaz em reduzir a incidncia de diabetes tipo 2.4 O alerta mundial para a preven- o do diabetes tipo 2 reforado pelo substancial aumento na prevalncia dessa doena nas ltimas dcadas. Apesar de a suscetibilidade gentica parecer desempe- nhar um pa

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