ESHRE 2014: highlightsRenato Tomioka, M.D.

São Paulo, 10 de julho de 2014

Interpreting follicular phase progesteroneErnesto Bosch

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O que sabemos: Elevação da P4: menores taxas de sucesso Elevação da P4: associada a altas doses de FSH na estimulação ovariana

O que não sabemos: Relação causa-efeito? Mecanismos envolvidos Elevação da P4: redução da taxa de sucesso em todos pacientes?

Manejo clínico: Conseguimos prevenir a elevação da P4? O que fazer se P4 elevar?

Introdução

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Bosch E, Human Reprod 2010 Ciclos de antagonista e agonista: P4 > 1,5 ng/mL Taxa de gestação reduz pela metade

Venetis CA, Human Update 2013 63 estudos: 55.199 ciclos frescos FIV P4 > 0,8 ng/mL: taxa de gestação reduz

Elevação da P4 no dia do hCG: menores taxas de gestação

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Filicori M, Human Reprod 2002

Altas doses de FSH: aumento da P4

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Fleming R, Reprod Biomed Online 2010

Altas doses de FSH: aumento da P4

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Adonakis GL, Fertil Steril 1998 FSH alto + LH baixo + > 5 folículos: P4 passa 1,5 ng/mL 3 a 4 dias antes do hCG FSH alto + LH baixo: P4 passa 1,5 ng/mL 3 dias antes do hCG FSH alto + LH normal: P4 passa 1,5 ng/mL 1 a 2 dias antes do hCG FSH normal + LH baixo: P4 se mantém baixa, mas acima de 1,0 ng/mL FSH normal + LH normal: P4 se mantém baixa

Timing da elevação da P4 associado ao número de folículos, dose de FSH e níveis de LH

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Timing da elevação da P4 associado ao número de folículos, dose de FSH e níveis de LH

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Melo MA, Human Reprod 2006 GnRH agonist egg donation cycles

Elevação precoce da P4: sem efeito sobre qualidade oocitária

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Andersen NA, Human Reprod 2006 Agonista longo hMG x rFSH (225 UI) Número de oócitos: 10,0 x 11,8 P4 no dia do hCG (ng/mL): 0,82 x 1,1

Bosch E, Human Reprod 2008 Antagonista hMG x rFSH (225 UI) Número de oócitos: 11,3 x 14,4 P4 no dia do hCG (ng/mL): 0,73 x 0,99

Devroey P, Fertil Steril 2012 Antagonista hMG x rFSH (150 UI) Número de oócitos: 9,1 x 10,7 P4 no dia do hCG (ng/mL): 0,97 x 0,97

Altos níveis de P4: altas doses de rFSH

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Atividade LH reduz a subida da P4 induzida pelo FSH

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Atividade LH reduz a subida da P4 induzida pelo FSH

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Lee VC, Fertil Steril 2014 Ciclos naturais de FET Taxa de gestação clínica e ongoing de acordo com dias de elevação de P4 antes do pico de LH Taxa menor quando elevação da P4 (>1,44 ng/mL = 5 nmol/L) ocorre 2 dias antes do pico de LH

P4 deve ser monitorizada mesmo em FET

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Elevação da P4 reduz taxa de gestação devido ao comprometimento da receptividade endometrial

Todos pacientes podem ser afetados, apesar de existirem diferentes níveis de acordo com resposta ovariana e tipo de gonadotrofina

Elevação da P4 pode ser reduzida: menores doses de rFSH e adicionar atividade LH (hCG ou rLH) Freeze all embryos: solução quando ocorre elevação prematura da P4 Cuidados: kits de P4 diferentes Para pensar:1) Dosar P4 em todas as FET2) Adicionar LH e usar menos rFSH em todas com risco de alta resposta (CFA > 20). 3) Adotar apenas um laboratório de análise durante ciclo

Conclusão

AMH to guide ovarian stimulationScott Nelson

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DSL x Gen II assay: níveis de AMH diferentes Classificaram muitas mulheres como “baixa reserva” Problema: complemento interfere no ELISA. Liga-se ao receptor e altera os níveis de AMH Opções atuais: AnshLabs picoAMH, AnshLabs Ultrasensitive, Immunotech AMH (Beckman

Coulter), Gen II ELISA AMH (Beckman Coulter) Ansh Labs Ultrasensitive x Gen II: 57,7 pmol/L = 40 pmol/L (1,7 + 1,4x) Futuro breve: ensaio automatizado da Roche -> Elecsys/cobas (20% menor que GenII, 30% menor

que AnshLabs). 18 min!

Problemas com os kits

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Dewailly, Human Reprod 2011 Evolução do USG: frequência de 6 a 12 Hz -> melhora da CFA

CFA

2001 2009

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Deb, Ultrasound Obstet Gynecol 2009 Variabilidade intra e interobservador em 2 contagens

Variabilidade da CFA

Variação intraobservador Variação interobservador

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Arce JC, Fertil Steril 2013 Predição da resposta ovariana em ciclos de antagonista Apenas AMH prediz o número de oócitos coletados

CFA e AMH são equivalentes?

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CFA e AMH são equivalentes?

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Sunkara SK, Human Reprod 2011 Número de oócitos ideal: 8 a 14 Platô: 15 a 20 Redução: acima de 20

Individualização da estimulação com AMH

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Sunkara SK, Human Reprod 2011 Número de oócitos ideal: 8 a 14 Platô: 15 a 20 Redução: acima de 20

Individualização da estimulação com AMH

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Kissell, Human Reprod 2014

AMH no ciclo menstrual

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Atividade LH induzida pelo hCG pode reduzir a elevação da P4 na fase folicular decorrente dos altos níveis de FSH agindo sobre os vários folículos

AMH pode guiar a escolha da melhor estimulação

Pensar: AMH para pacientes com CFA difícil Dosar sempre na fase folicular. Evitar primeiros dias pós ovulação

Conclusões

Measurement of endogenous LH surge after GnRH agonist trigger in GnRH antagonist cycles

to predict trigger failure Jean Paul Rouleau

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ESHRE 2013 Falha de trigger com GnRH agonist: 1,4% (11/766) Não existem guidelines

Objetivos Determinar fatores de risco para falha Características do pico de LH após agonist trigger % falha

Materiais e métodos Dosagem de LH e P4 10h após aplicação do agonista Subgrupo de 94 doadoras, dosagens em 5 pontos: antes, 1, 10, 11 e 35h após aplicação

Introdução

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Desenho Prospectivo observacional 70 pacientes 198 doadoras Centro único 01/11/11 a 01/01/14 Ciclos de antagonista com trigger de 2 bolus de leuprorrelina 2mg, 36 e 26h antes da aspiração

folicular Teste: VIDAS, Biomérieux

Estudo

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População

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Curva de LH

Semelhante ao ciclo natural

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Curva de P4

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Resultados

Falha: 1,5% (4/268) SHO: zero Pacientes com falha: aspirou todos folículos de 1 ovário + hCG + aspiração após 35h

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Falhas

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Falhas hCG 5.000 UI após aspirar 1 ovário completo

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Falhas

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Níveis mais baixos que geraram oócitos coletados

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Níveis mais altos associados a falha

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Curva ROC: LH melhor preditor que P4

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Cutpoint após 10h

LH > 6,4 UI/L Especificidade 100%. Sensibilidade 99,62% Não houve falhas com LH > 6,4 UI/L 1 coleta bem sucedida com LH = 4,9 UI/L

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Número de oócitos e maturidade x níveis de LH

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Resultados

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Conclusões

Trigger com agonista é seguro LH menor que 6,4 UI/L 10h após aplicação: alerta para falha LH é melhor que P4 para predizer falha de trigger

Pensar: Dosar LH 10h após aplicação do Gonapeptyl Melhor: LH > 12 UI/L Se LH < 6,4 UI/L: avaliar risco de SHO. Alto risco: aspirar 1 ovário e, se não houver oócitos, aplicar hCG 5.000 UI + captação

35 h após. Baixo risco: Ovidrel Maior risco de falha: pacientes obesas. Atenção com IMC.

Antral follicle priming prior to ICSI in confirmed low responders: a RCT (FOLLPRIM)

A. Marzal

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Preparo de folículos antrais

Androgênios Testosterona (Massin 2006, Fábregues 2009, Kim 2011) DHEA (Barad 2009, Wiser 2010) Letrozol (Goswami 2004, Garcia-Velasco 2005)

Estrogênios 17 beta estradiol (Fanchin 2003, 2005, Frattarelli 2008, Hills 2009)

ACO com ou sem estrogênios ACO (Kim 2009, Duvan 2008) ACO + E2 (Teramoto 2007)

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Objetivos

Determinar qual estratégia é melhor para Poor responders:1) Testosterona2) Estrogênio3) ACO + estrogênio

Investigar os mecanismos intrafoliculares induzidos pelos esteroides

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Desenho

Único centro, Randomizado, Paralelo, Controlado em 2 fases

Fase 1: 1º ciclo ICSI (identificação da poor responder)Critérios de inclusão: > 38 anos FSH > 10 UI/L AMH < 5 pmol/L CFA < 6 Fase 2: Randomização (T, E, EOCP)Critérios de inclusão < 4 folículos > 16 mm E2 < 500 pg/mL < 4 oócitos MII

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Fase 1

Ciclo antagonista Dose fixa: 300 UI rFSH Antagonista: folículo 14 mm Trigger com agonista: folículo 17 mm Aspiração folicular: 36h

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Fase 2: Braço 1 Testosterona

Testosterona transdérmica: 20 mcg/kg/dia Início: fase lútea

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Fase 2: Braço 2 Estrogênio

17 beta estradiol patch transdérmico: 200 mcg/4 dias Início: fase lútea

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Fase 2: Braço 3 ACO + Estrogênio

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Resultados: Preparo x Não preparo

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Estradiol

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ACO + Estrogênio

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Taxa de gestação clínica

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Taxa de nascido vivo

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Taxa de nascido vivo

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Conclusões

Não houve resultado melhor com um ou outro Estradiol na fase lútea teve mais oócito MII se comparado com ciclos não preparados