OBESIDADE E O FÍGADO: O FÍGADO SOFRE INFILTRAÇÃO DE NEUTRÓFILOS PELA AÇÃO QUIMIOTRACTORA DA

INTERLEUCINA-8 (IL-8) E O FATOR DE CRESCIMENTO TRANSFORMANTE-BETA (TGF-BETA) É CONHECIDO POR

PROMOVER A FIBROSE HEPÁTICA ATRAVÉS DA INDUÇÃO DA PRODUÇÃO DE COLÁGENO

A perda de repressão mediada por insulina da gliconeogênese (levando a um aumento da produção de glicose hepática) é devido à incapacidade do fator de transcrição, como se fosse numa encruzilhada contendo proteína S subfamília-1 (FOXO1), sendo feita a partir de cima pelo núcleo. Proteína S subfamília-1 (FOXO1) regula a expressão da subunidade catalítica de glicose-6-fosfatase (G6PC) e fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK). A ativação destes genes por gliconeogênesis da proteína S subfamília-1 (FOXO1) requer uma associação ativada por proliferadores de receptor peroxissoma gama de co-ativador 1 alfa (PGC-1α) e possivelmente também com CAAAT/potencializador de ligação proteína-alfa (C/EBPα). Normalmente, a expressão de proteína alfa C/EBPα é regulada por insulina através da indução da isoforma de inibidor de fígado enriquecido em proteína inibidora da transcrição. A lipogênese alterada e a resistência periférica à insulina (RI) também contribuem para o desenvolvimento da esteatose hepática. Os principais reguladores da lipogênese hepática incluem esteróis regulados por proteína elemento de ligação protein-1c (SREBP-1c), resposta de carboidratos à proteína elemento de ligação (ChREBP), e receptor peroxissome gama proliferador ativado (PPAR) . Como indicado acima, a resistência hepática à insulina resulta em aumento da expressão de SPE-3, que por sua vez resulta numa significante sobre-regulação da expressão de proteína elemento de ligação protein-1c (SREBP-1c). 

Dr. João Santos Caio Jr - CRM 20.611 Neuro-Endocrinologista Clínico

Dra. Henriqueta V Caio - CRM 28.960 Endocrinologista Clínico

Os níveis aumentados de proteína elemento de ligação protein-1c (SREBP-1c) ativa acetil-CoA carboxilase-2 (ACC2), que é a isoforma da ACC, que produz a malonil-CoA na membrana mitocondrial. O aumento da malonil-CoA na membrana mitocondrial causa uma inibição da carnitina-palmitoil-transferase 1 (CPT-1), que transporta os ácidos gordos na mitocôndria por oxidação. Deste modo, inibe a carnitina-palmitoil-transferase 1 (CPT-1) resultando em diminuição da oxidação dos ácidos gordos aumentando ainda mais o conjunto de fat free acids (FFAs) do hepatócito. O aumento da atividade de proteína elemento de ligação protein-1c (SREBP-1c) resulta no aumento da expressão de PPARy, devido à produção de uma ligação de ativação para esse fator de transcrição. Os genes regulados pelo PPARy que estão envolvidos no metabolismo de lipídeos ou homeostase da glicose, incluem a lipoproteína lipase (LPL), acetil-CoA sintetase (ACS), acetil-CoA-acetiltransferase (ACAT), várias A (PLA), fosfolipase genes PEPCK e glicerol-3 -fosfato desidrogenase (GPDH). O aumento da produção hepática de glicose resulta na ativação de carboidratos à proteína elemento de ligação (ChREBP) e consequente ativação de seus genes-alvo, que inclui acetil-CoA carboxilase (ACC), ácido graxo sintase (FAS) e do piruvato quinase tipo fígado (L-PK). A ativação destes genes conduz a um aumento de nova síntese de ácidos gordos. O piruvato quinase tipo fígado (L-PK) resulta da ativação de desvio de uma parte do excesso de glicose em piruvato e, finalmente, a acetil-CoA através do piruvato desidrogenase, e esta acetil-CoA está em excesso da capacidade de mitocôndrias do fígado de oxidar no ciclo do TCA, aumentando assim o substrato para a síntese dos ácidos gordos. Além disso, a proteína elemento de ligação à carboidratos (ChREBP) regula a expressão de glicerol-3-fosfato aciltransferase (GPAT). 

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O glicerol-3-fosfato aciltransferase (GPAT) é a enzima que esterifica o glicerol-3-fosfato-gerado de ácido lisofosfatídico, que é o primeiro passo na síntese de triacilglicerol (TAG). Considerando-se que a resistência à insulina (RI) é a primeira disfunção que ocorre no desenvolvimento de insuficiência hepática e é a primeira disfunção a contribuir para a progressão para a esteatose hepática, através da contribuição de ácido gordo e do metabolismo lipídico complexo deficiente formam o stress oxidativo, que é induzido. Sob as condições de acúmulo de excesso de gordura existe um aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) no fígado. O aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) é devido a uma combinação de oxidação lipídica mitocondrial e peroxissomal. Além de participar de mecanismos envolvendo o citocromo P450, a nicotinamida adenina dinucleotídeo oxidase, ciclooxigenase, lipoxigenase e no aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e síntese reduzida de antioxidante hepático. Um mecanismo, resultando em diminuição da produção hepática é um defeito na captação mitocondrial de glutationa (GSH). Aumento do teor de lipídios dos hepatócitos leva ao aumento reações de peroxidação lipídica que pode resultar em alterações morfológicas graves nas mitocôndrias e em um comprometimento associado de transporte de elétrons. Estas alterações resultam numa maior expressão de fator de necrose tumoral α (TNF-alfa), que leva ao aumento da peroxidação lipídica, que, em seguida, exacerba a disfunção mitocondrial. 

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Além do aumento da produção de fator de necrose tumoral α (TNF-alfa), a peroxidação lipídica induz à expressão de outras citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-8 e o fator de crescimento transformante-β (TGF-β). A IL-8 é um quimioatractor que promove a infiltração de neutrófilos no fígado e o fator de crescimento transformante-β (TGF-β) é conhecido por promover a fibrose hepática através da indução da produção de colágeno.

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Dra. Henriqueta V. Caio Endocrinologista – Medicina Interna CRM 28930

Como Saber Mais:

1. A gordura visceral (ou seja, intra-abdominal do tecido adiposo) e gordura subcutânea abdominal são dois compartimentos discretos de gordura que têm sido estudadas em associação com os

resultados de saúde ... http:/obesidadecontrolada1.blogspot.com

2. Em crianças, a gordura visceral tem se mostrado positivamente relacionados a uma ampla gama de indicadores de saúde, incluindo colesterol total, colesterol de baixa densidade da lipoproteína, triacilglicerol, áreas de insulina após um teste oral de glicose, a

secreção de insulina basal, e secreção de insulina estimulada...http:/obesidadeinfanto.wordpress.com

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3 . Além disso, a gordura visceral parece ter uma relação negativa com a sensibilidade à insulina e lipoproteína de alta densidade colesterol...http:/obesidadeleve.wordpress.com

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Referências Bibliográficas:Prof. Dr. João Santos Caio Jr, Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Dra. Henriqueta Verlangieri Caio, Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Tanumihardjo SA, Anderson C, Kaufer-Horwitz M, L Bode, Emenaker NJ, Ha AM, Satia JA, Prata HJ, Stadler DD. . Pobreza, obesidade e desnutrição: uma perspectiva internacional reconhecer o paradoxo J Am Diet Assoc . 2.007 ;107 : 1966 -1972; Despres JP. A doença cardiovascular, sob a influência do excesso de gordura visceral. Crítico Pathw Cardiol . 2.007 ; 6 : 51 -59; Despres JP. . Obesidade intra-abdominal: um fator de risco sem tratamento para a diabetes tipo 2 e doença cardiovascular J Endocrinol Invest . 2.006 , 29(suppl 3): 77 -82; Mauriege P, Despres JP, Moorjani S, Prud'homme D, Lamarche B, C Bouchard, Nadeau A, Tremblay A, Lupien PJ. Lipólise abdominal e femoral tecido adiposo e fatores de risco para doenças cardiovasculares em homens.Eur J Clin Invest . 1.993 ; 23 : 729 -740; Jensen MD. É gordura visceral envolvidos na patogênese da síndrome metabólica? Modelo humano. Obesidade . 2.006, 14 (suppl 1): 20S -24S; Despres JP, Lemieux I. A obesidade abdominal e síndrome metabólica .Nature . 2.006 ; 444 : 881-887; Arsenault BJ, Lemieux I, Despres JP, Wareham NJ, Luben R, Kastelein JJ, Khaw KT, Boekholdt SM. . Os níveis de colesterol em pequenas partículas de LDL prever o risco de doença cardíaca coronariana em estudo populacional prospectivo EPIC-Norfolk Eur J coração . 2.007 ; 28 : 2770 -2777; Lamarche B, Tchernov A, Mauriege P, Cantin B, Dagenais GR, Lupien PJ, Despres JP. Insulina de jejum e os níveis de apolipoproteína B e tamanho das partículas de lipoproteína de baixa densidade como fatores de risco para doença isquêmica do coração. JAMA . 1.998 ; 279 : 1955 -1961.

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