Manejo conservador delHSIL/CIN2-3

Pluvio J. Coronado MartínInstituto de Salud de la Mujer Botella Llusiá. Hospital Clínico San CarlosFacultad de Medicina. Universidad Complutense.

HSIL en España

Torné A, et al . Prog Obstet Ginecol. 2014;57(Supl. 1):1-53

Detección de 100 milmujeres con lesiones dealto grado

Prevalencia 0,5-1%

• Asociado a CIN2+ en un 60%

• Asociado a un Carcinoma invasor en 2%

Prevalencia de la HSIL según edad

0,6%

0,2%

0,1%

<30 30-40 40-50 >50

28,0%

41,0%

23,0%

9,0%

<30 30-40 40-50 >50

Prevalencia de la HSIL según edad

Vale DB et al. High-grade squamous intraepithelial lesion in women aged <30 years has a prevalence patternresembling low-grade squamous intraepithelial lesion. Cancer Cytopathol. 2013 Oct;121(10):576-81.

35-45años

N= 2.002.472

Consideraciones

• El HSIL no es infrecuente en las mujer joven (<30 años, < 25 años).

• El grupo de mujeres < 30 años no tienen cumplidos sus deseos genésicos.

• La mujer, cuanto más joven mejor tiene el sistema inmune

Manejo del HSIL

Manejo del HSIL/ CIN2-3

Tratamientos disponibles para el HSIL/CIN 2-3

• Escisionales

• Asa diatérmica

• Bisturí frio/eléctrico

• Láser CO2

• Destructivas

• Vaporización Láser

• Crioterapia

• Histerectomía

Similares resultados

Martin-Hirsch PP, et al. Surgery for cervical intraepithelialneoplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Dec 4;12:CD001318.

Tipo 1, 2 y 3

Actitud frente al CIN2-3

• La paciente supone que tiene un cáncer o lo tendrá

• El médico no se la juega

• ¿Porqué NO tratar un HSIL/CIN2-3?

Porqué NO tratar (escisión) un CIN2-3

• No es un cáncer y puede curarse

• Evoluciona a cáncer 1 de cada 4 CIN 3 (25%)

• El CIN 2 desaparece con el tiempo en un 40-70% a los 2 años

CIN 2 = CIN 3 ??

• En la terminología LAST (2012)• En los estudios anteriores al 2012• Cuantos CIN2 tras LAST son CIN1?

Darragh TM et al. J Low Genit Tract Dis. 2012 Jul;16(3):205-42.

Evolución a Cáncer invasor del CIN 3

Sin tratamiento (solo punch, n=143)

N= 1063

McCredie MR et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cáncer in women with cervicalintraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2008 May;9(5):425-34.

12%

30%

No tto

Conización

Factores asociados a la evolución a Cáncer invasor del CIN 3

McCredie MR et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cáncer in women with cervicalintraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2008 May;9(5):425-34.

• Edad > 50 años

• Paridad >5 hijos

• No haber realizado una conización

• Genotipo HPV??.

Evolución a CIN3+

Thomsen LT, et al. Long-term risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse according to high-risk human papillomavirus genotypeand semi-quantitative viral load among 33,288 women with normal cervical cytology. Int J Cancer. 2015 Jul 1;137(1):193-203

33. 288 mujeres. Copenage. Seguimiento hasta 11,5 años

Evolución del CIN 2 sin tratamiento

3% 5% 5%

24%

38%

63%70%

74%

9%

31%

23%

2%

3 months 6 months 9 months 12 months

Progresión Regresión Persistencia

N=42 con cito LSIL y Biopsia CIN 2. Mediana 25 años (17-47)

Discacciati MG, et al. Outcome of expectant management of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 inwomen followed for 12 months. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011 Apr;155(2):204-8.

Cuantos eran reales HSIL/CIN2-3?

62% de 157 CIN2 en una mediana de 8 meses.Mc Allun et al AJOG 2011

Consecuencias de la conización

• 8 estudios casos-control (LEEP vs no tratamiento)

• Estudios de baja calidad. Elevados sesgos e inconsistencia

Complicaciones Riesgo (IC95%)

Parto Prematuro 1,85 (1,59-51,15)

Aborto No evidencia

Infertilidad No evidencia

Sangrado + 200 ml

Infecciones No evidencia

Daño órganos vecinos Rara

Geneva: World Health Organization; 2014. WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee.

Conización y Parto prematuro

Danhof NA et al. The risk of preterm birth of treated versus untreated cervical intraepithelial neoplasia (CIN): a systematic review andmeta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015 May;188:24-33.

Manejo del HSIL/ CIN2-3

Tto conservador de pequeña CIN 2-3

Recomendación

Observación sin tratamiento (hasta 2 años).

(opción preferente) (nivel evidencia bajo,

recomendación fuerte a favor).

Justificación

• La propia biopsia puede implicar escisión

• Estimulación del S. Inmune

• 20% de Conizaciones “en blanco”

CIN 2-3 en mujeres < 25-30 años

Recomendación

Observación sin tratamiento hasta 2 años. (opción preferente) (nivel evidencia moderado,

recomendación fuerte a favor).

• Regresión del 70% en CIN 2 (no he visto estudios que analicen la regresión del CIN3)

Tratamiento SI:

• Aumento del tamaño lesional

• Biopsia de HSIL/CIN3

• Persistencia lesional a los 24 meses

CIN 2 en mujeres < 25-30 años

Progresión de CIN 2 en < 25 años

Wilkinson TM et al. Recurrence of high-grade cervical abnormalities following conservative managementof cervical intraepithelial neoplasia grade 2. Am J Obstet Gynecol. 2015 Jun;212(6):769.e1-7.

106 CIN 2 que regresó espontáneamente299 CIN 2 conizado278 CIN 1 manejo conservador

Cribado en España.

Torné A, et al . Prog Obstet Ginecol. 2014;57(Supl. 1):1-53

CIN 2-3 en gestantes

Diferir el estudio hasta las 6 semanas

postparto es aceptable (nivel evidencia

moderado, recomendación débil a favor)

Observación(nivel evidencia alto, recomendación fuerte a favor).

CitologíaCada 3 meses

Cáncer en citologíao

Colposcopia sosp. invasión

Conización

Colposcopia±

CIN 2-3 en gestantes

Por que no tratar (conizar)

• Se asocia a una elevada tasa de complicaciones.

• Parto prematuro

• RPM

• Sangrado

• La tasa de progresión a cáncer invasor a corto plazo es excepcional

• 20-30% de los casos regresan durante la gestación

Conización DURANTE la gestación

Danhof NA et al. The risk of preterm birth of treated versus untreated cervical intraepithelial neoplasia (CIN): a systematic review andmeta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015 May;188:24-33.

Manejo del CIN 2-3 sin tratamiento.

Negativas a los12 meses

Cito + colpo + HPVA los 3 años

Lesión persistente12 meses

Citología + ColposcopiaCada 6 meses

HPVCada 12 meses+

Biopsia

Lesión persistente> 24 meses

Tratar

50% progresión acáncer (McCredie)

Vacunas terapéuticas anti VPH

Clin Exp Vaccine Res. 2013 July; 2(2): 106–114.

Vacunas Terapéuticas. ProCervix®

Vacunas terapéuticas anti-HPV

Khallouf H et al. Therapeutic Vaccine Strategies against Human Papillomavirus. Vaccines (Basel). 2014 Jun 13;2(2):422-62.

Tipos de Vacunas terapéuticas frente al CIN

• Basadas en proteínas y péptidos

• Acción frente a las proteínas E6/E7 y L2 / Péptidos sintéticos y epitopos

• Basadas en DNA

• Plásmidos que codifican E6/E7 (VGX 3100)

• Basadas en nanopartículas

• Inducen respuestas especificas frente oncoproteínas

• Basadas en células

• Autotrasplantes de células dendríticas activadas

• Inyección de células tumorales procesadas

• Basadas en vectores bacterianos y virales vivos

• Codificación de E6/E7

Vacuna terapéutica frente al CIN2-3 (VGX-3100). FaseIIb

N=125 vs 42 placebo

Plásmido DNA sintético que codifica E6 y E7 (HPV16/18)

Trimble CL et al. Safety, efficacy, and immunogenicity of VGX-3100, a therapeutic synthetic DNA vaccine targeting human papillomavirus16 and 18 E6 and E7 proteins for cervical intraepithelial neoplasia 2/3: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial.Lancet. 2015 Sep 16. pii: S0140-6736(15)00239-1

49,5%

30,6%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

VGX 3100 Placebo

p=0,034

% Regresión del CIN2-3 tras 9 meses.

70% en estudios anteriores

Conclusiones

1. El HSIL/ CIN2-3 puede controlarse con seguimiento

2. EL tratamiento conservador está recomendado en1. Lesiones pequeñas2. Mujeres < 25 años / 30 años3. Gestantes

3. CIN2 y el CIN3 no se deben considerar igual a la hora de elegir la

opción conservadora

4. Las vacunas terapéuticas cambiarán el futuro del manejo del CIN

Equipo de PTGI del Hospital Clínico San Carlos Madrid

Pluvio Coronado, MD, PhD

pcoronadom@gmail.com