Reunião CientíficaMicrodose flare protocol with interrupted follicle stimulating

hormone and added androgen for poor responders

Angélica Comiran, M.D. 03 de março de 2016

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Fertility and Sterility® Vol. 105, No. 1, January 2016 0015-0282

• Estudo piloto • Poor responders• Ciclos com crescimento

lento ou assincrônico

Critérios de Bologna (2 de 3)o Idade >=40 anos ou outro fator de riscoo Ciclo anterior < 4 oócitoso Teste anormal de reserva ovariana

o Ou 2 ciclos anteriores com < 4 oócitos

Métodos 13 mulheres com pelo menos uma falha de FIV anterior

Ou um ciclo cancelado com as seguintes características:– FSH > 20 UI/L após 4 dias de estimulação – Resistência às Gonadotrofinas

• Pode indicar saturação do receptor de FSH na granulosa• Adição de mais gonadotrofina nesses casos não irá aumentar a resposta folicular

– E mínimo crescimento folicular– Ou velocidade de crescimento muito lenta ( <0,5mm por dia após 5-8d de

medicação)

Toronto, Canadá

Entre outubro de 2013 a Dezembro de 2014

Grupo Controle Registros médicos de ciclos de FIV entre 2006 e 2011

13 pacientes também

Registos de ciclos com microflare em que o desenvolvimento folicular foi pobre ou assincronico

Registro completo do ciclo e com dosagens FSH seguindo os critérios de Resistencia à Gonadotrofinas dos autores

Quem coletou os dados foi um estudante de medicina que não sabia o propósito do estudo- evitar o viés de seleção.

Protocolo de Estímulo

M3– FSH recombinante – Gonal ou Puregon 150 a 200 Ui 2x/dia– Após USG e FSH <=15 e E2 < 54 pg/mL

- Buserelina 50 mcg subcutâneo 2x/dia

Quando FSH >20 (sérico) ou crescimento folicular lento ou assincrônico( 1 ou 2 Foliculos com > 4mm que o restante)

Suspensão das gonadotrofinas por 4-7 dias

Manutenção da Buserelina

Adicionado 25 mg Testosterona transdérmica até o trigger

– 2,5g de Androgel 1%

Protocolo

Trigger com pelo menos 3 folículos dominantes Ao menos dois deles maiores que 18 mm 10.000 UI hCG

Todos foram transferidos em D3 ou blastocisto Alguns foram vitrificados

Resultados Todas 13 completaram o ciclo de FIV

Suspenção do FSH no dia 7 do ciclo (5 de medicação) +- 2.6 dias

Queda rápida do FSH após suspensão com aumento do E2 e número de folículos > 10mm

Folículos mais sincrônicos

Numero total de oócitos se correlacionou com CFA

4 gestações (1 gemelar) nas 10 pacientes com TE

Grupo controle teve menor numero de folículos >16mm no dia do trigger, com E2 mais baixo e FSH mais alto

Dose total de gonadotrofinas consumidas foi semelhante nos dois grupos

Nenhuma paciente dos controles engravidou

ConversãoPmol/L Pg/mL 8000 22006000 16004000 11002000 550

Discussão

Coasting para prevenção SHO– Estradiol mantêm elevação por 1-2d antes declínio abrupto– Foliculos >15mm mantêm crescimento– Granulosa dos pequenos folículos sofre apoptose

Coasting nas baixa respondedoras– Clearance de FSH depende da sua ligação aos seus receptores– Meia vida FSH-r entre 24-40 horas com Steady-state após 3-5dias– Elas têm menor quantidade de folículos em desenvolvimento e menor

quantidade de receptores, portanto FSH age por mais tempo– Estradiol mantêm subida e folículos continuam a se desenvolver mesmo

após 7 dias sem gonadotrofinas FA com sensibilidade variada ao FSH. Exposição a altas doses de FSH pode levar a

assincronia mais facilmente

Discussão Outra hipótese:

– Folículos ficam mais eficientes na utilização do FSH após o uso de testosterona

Efeito estimulatório direto do Agonista GnRH nos ovários– Se retira o Agonista junto às gonadotrofinas a queda de de Estradiol é

mais abrupta– A queda do Estradiol é mais rápida quando utilizado Antagonista

GnRH e o Tempo de Coasting menor ( na prevenção da SHO)– Há receptores para Agonista GnRH nos ovários

FSH- Binding inhibitor (FSHBI)– Liberado pela granulosa. Impede ligação do FSH ao seu receptor– Secreção pode aumentar com excesso de FSH exógeno

Discussão

Suplementação androgênica– Cruciais para diferenciação das células granulosa nos estágios iniciais do

desenvolvimento folicular– Up-regulation na expressão dos receptores de FSH– Substrato para aromatização induzida pelo FSH– Seu excesso é prejudicial podendo resultar em apoptose– Sua falta prejudica o desenvolvimento e crescimento folicular

Discussão Melhora na utilização da Gonadotrofina após o intervalo de retirada

– Estradiol manteve subida– Número de folículos com >10 mm triplicaram após o intervalo– Numero de oócitos se correlacionou com CFA– Número de folículos >14mm no trigger se correlacionou com numero de MII

Alternativa custo-efetiva em relação ao cancelamento do ciclo

Pode ser utilizada para sensibilizar e sincronizar o desenvolvimento folicular

Quem mais se beneficiaria seriam as que precisam de altas doses de FSH ou com FSH>20 durante a estimulação e que mesmo assim tenham crescimento mínimo e assincrônico

Para pensar: qual Agonista? Porque FSH 2x/dia?

Obrigada