PATOLOGIA [006] - Renovação, regeneração e reparação teciduais

PATOLOGIAM.Sc. Hugo Hoffmann

RENOVAÇÃO, REGENERAÇÃO E

REPARAÇÃO TECIDUAIS

A lesão celular e tecidual aciona

eventos para eliminar os agentes

agressores, contendo o dano e

preparando as células

sobreviventes para replicação. O

processo de cura é amplamente

separado em regeneração e

reparação.

INTRODUÇÃO

Compreende a reconstituição completa. Tecidos

com alta capacidade de proliferação (sistema

hematopoiético e epitélio gastrintestinal) podem

continuamente se renovar e regenerar após a

lesão, caso as células-tronco não sejam destruídas

e a arquitetura do tecido conjuntivo esteja intacta.

REGENERAÇÃO

Compreende a restauração de alguma estrutura

normal e, portanto, a função, mas também pode

ocasionar algumas deficiências. A cura, nessa

situação, envolve alguma combinação de

regeneração e formação de cicatriz (fibrose).

REPARAÇÃO

A contribuição relativa dos dois processos depende

da capacidade de o tecido lesionado regenerar-se,

da extensão da lesão (isto é, quanto da matriz foi

danificado) e da extensão da fibrose conduzida

pelos mediadores de inflamação crônica.

REPARAÇÃO

Visão geral das respostas de

cura após lesão. A cura após

lesão aguda pode ocorrer por

regeneração que restaura a

estrutura normal do tecido ou

por reparo com formação

cicatriz. Na inflamação

crônica, a cura envolve

formação de cicatriz e fibrose.

Papel da matriz extracelular

na regeneração e reparo. A

regeneração do fígado com

restauração do tecido normal,

após lesão, requer uma matriz

celular intacta. Se a matriz for

lesionada, a lesão é reparada

por deposição de tecido

fribroso e formação de

cicatriz.

Nos tecidos adultos, o tamanho das populações

celulares é determinado pelos índices relativos de

proliferação, diferenciação e morte por apoptose.

CONTROLE DA PROLIFERAÇÃO CELULAR NORMAL E CRESCIMENTO DO TECIDO

O aumento da proliferação celular pode ser

acompanhamento pelo encurtamento do ciclo

celular ou pelo recrutamento das células

quiescentes para o ciclo celular. O alto volume de

células basais pode refletir aumento da

proliferação, decréscimo da morte celular ou da

diferenciação.


As células diferenciadas que não podem proliferar

são chamadas de células terminalmente

diferenciadas. Em alguns tecidos, as células

diferenciadas não são substituídas (miócitos

cardíacos); em outros tecidos, essas células

morrem mas são continuamente substituídas por

células novas geradas a partir de células-tronco

(tecido epitelial da pele).


Mecanismos que regulam as

populações celulares. O

número de células pode ser

alterado pelo aumento ou

pela redução da taxa de

surgimento de células-tronco,

morte celular por apoptose ou

alterações nas taxas de

proliferação ou diferenciação.

A proliferação celular pode envolver estímulos

fisiológicos (hormonais) ou patológicos (lesão,

forças mecânicas ou morte celular).

A proliferação a diferenciação são controladas por

sinais solúveis e/ou mediados por contato, e estes

sinais podem ser estimulatórios ou inibitórios.


A proliferação celular pode envolver estímulos

fisiológicos (hormonais) ou patológicos (lesão,

forças mecânicas ou morte celular).

A proliferação a diferenciação são controladas por

sinais solúveis e/ou mediados por contato, e estes

sinais podem ser estimulatórios ou inibitórios.

ATIVIDADE PROLIFERATIVA DO TECIDO

Padrões gerais de sinalização

intercelular demonstrando a

sinalização autócrina,

parácrina e endócrina.

CLASSIFICAÇÃO DOS TECIDOS DE ACORDO COM SUA ATIVIDADE

PROLIFERATIVA

CÉLULAS LÁBEISCÉLULAS ESTÁVEIS

CÉLULAS PERMANENTES


PROLIFERATIVA

CÉLULAS LÁBEIS

Células de Divisão Contínua

Proliferam por toda a vida, substituindo as

que são destruídas (ex: superfícies

epiteliais). Em geral, as células maduras

são derivadas de células-tronco, que

possuem capacidade ilimitada de

proliferação. A progênie das células

maduras tem a capacidade de se

desdobrar em diversos tipos de células.


PROLIFERATIVA

CÉLULAS ESTÁVEIS

Células Quiescentes

Estão normalmente envolvidas em um

baixo nível de replicação, mas podem ser

submetidas à divisão rápida em resposta a

estímulos (ex: fígado, rins, musculatura lisa

e células endoteliais).


PROLIFERATIVA

CÉLULAS PERMANENTES

Células Não Divisoras

São células que não se submetem à divisão (ex:

neurônios e cardiomiócitos). A destruição dessas

células em geral acarreta proliferação glial (no

cérebro) ou cicatrização (no coração), embora

tenha sido demonstrado um repovoamento

limitado a partir de um pequeno grupo de

células-tronco. Os músculos esqueléticos

maduros não se dividem, mas possuem

capacidade de regeneração através

diferenciação de células satélites intrínsecas.

Fases do ciclo celular. Células

lábeis estão continuamente no

ciclo. Células estáveis são

quiescentes, mas podem entrar

no ciclo. Células permanentes

perderam a capacidade de

proliferar.

As células-tronco são caracterizadas por sua

capacidade de autorrenovação e pela

capacidade de gerar linhagens diferenciadas,

o que é realizado por qualquer dos processos

a seguir:

CÉLULAS-TRONCO

Para cada divisão celular,

uma das células retém sua

própria capacidade de

renovação enquanto a outra

entra numa via de

diferenciação.

REPLICAÇÃO ASSIMÉTRICA

O agrupamento de células-

tronco é mantido pelo

equilíbrio das divisões que

geram duas células-tronco

com aquelas que criam duas

células que sofrem

diferenciação.

DIFERENCIAÇÃO ESTOCÁSTICA

Isoladas da massa celular interna de

blastocistos normais, as células-tronco

embrionárias (TE) são pluripotenciais, isto é,

possuem a capacidade de gerar todas as

linhagens celulares.

CÉLULAS-TRONCO EMBRIONÁRIAS

http://www.cursosolon.com.br/infografico_celulastronco.swf

Essas células pluripotenciais podem originar

células-tronco multipotentes, que apresentam

potencial de desenvolvimento mais restrito e,

no fim, produzem células diferenciadas que

formam tecidos adultos.


As células TE podem ser mantidas in vitro

como linhas celulares indiferenciadas ou

induzidas para se diferenciar ao longo de uma

variedade de linhagens celulares, e podem

ser usadas como a seguir:


• As células-tronco embrionárias identificam sinais

necessários para a diferenciação de tecidos normais.

• As células TE potencialmente repovoam órgãos

danificados.



“É permitida, para fins de pesquisa e terapia, a utilização de células-

tronco embrionárias obtidas de embriões humanos produzidos por

fertilização in vitro e não utilizados no respectivo procedimento,

atendidas as seguintes condições:

I – sejam embriões inviáveis; ou

II – sejam embriões congelados há 3 (três) anos ou mais, na data da

publicação desta Lei, ou que, já congelados na data da publicação

desta Lei, depois de completarem 3 (três) anos, contados a partir da

data de congelamento.”

Lei Federal 11.105/2005, Artigo 5°


De forma funcional similar às TE, as células-tronco

pluripotenciais induzidas (iPS) tem sido geradas pela

“reprogramação” das células adultas diferenciadas

através d transdução de genes que codificam fatores

de transcrição das células TE.

CÉLULAS-TRONCO PLURIPOTENCIAIS INDUZIDAS

Isto deve ser diferenciado da geração das células-

tronco pluripotenciais a partir de células adultas

diferenciadas pela transferência de seu núcleo para

um oócito enucleado.

Estas técnicas de transferência nuclear são

ineficientes, e as células-tronco resultantes não tem

alta fidelidade para a expressão genética.


As células iPS, por outro lado, fielmente geram

células de todas as três camadas geratrizes e podem

ser geneticamente manipuladas.

Isso sugere que elas podem se tornar uma fonte de

células-tronco do próprio paciente que podem não

somente reparar tecidos danificados, mas

potencialmente substituir células congenitamente

defeituosas.


CÉLULAS-TRONCO PLURIPOTENCIAIS

INDUZIDAS

As células-tronco adultas (somáticas) tem sido

identificadas em muitos tecidos maduros (ex: medula

óssea, trato gastrintestinal, pele, fígado, pâncreas e

tecido adiposo). Elas tem, em geral, uma capacidade

mais limitada de se diferenciarem.

CÉLULAS-TRONCO ADULTAS (SOMÁTICAS)

Nichos de células-

tronco em vários

tecidos.

Estas células residem dentro de pequenos

microambientes em nichos compostos de

células estromais e de outros tipos que

regulam a autorrenovação das células-

tronco e a geração da progênie.


As células-tronco somáticas (CTA) dão

origem a células amplificadoras de

transição que perdem capacidade de

divisão assimétrica e tornam-se células

progenitoras com um limitado potencial

de desenvolvimento.


As células-tronco somáticas são

responsáveis por gerar as células maduras

dos órgãos em que elas residem,

mantendo a homeostase normal dos

tecidos; elas também apresentam um

potencial variável na diferenciação mais

ampla e no repovoamento dos tecidos

após a lesão.


Transdiferenciação é o termo aplicado

quando a célula se transforma de um tipo

em outro. A capacidade da célula de se

transdiferenciar em múltiplas linhagens é

denominada plasticidade do

desenvolvimento.


CÉLULAS-TRONCO

SOMÁTICAS

São células indiferenciadas que

podem se renovar e reproduzir

indefinidamente e, sob certos

estímulos, se transformar em

células especializadas de

diferentes tecidos ou órgãos.

Baseados nesse conceito, os pesquisadores começaram a

considerar a possibilidade do seu transplante para recompor

tecidos destruídos por doenças, por traumas ou por terapias

agressivas.

De fato, o transplante de células de medula óssea tem sido

feito há mais de 40 anos para recompor medulas destruídas

por quimioterapia ou radiação e, dessa forma, repor as

células sanguíneas, por exemplo, nas leucemias e linfomas.


O primeiro transplante de CTA em humanos foi feito em

1957, em gêmeos univitelinos, para tratamento de

leucemia.

Na década de 1960, pesquisadores descobriram que a

medula óssea contém, pelo menos, dois tipos de células-

tronco: as hematopoiéticas, que formam todos os tipos de

células sanguíneas endoteliais e as células do estroma, uma

população mista que pode gerar osso, cartilagem, gordura e

tecido fibroso e conjuntivo.


As CTA são encontradas no fígado, cérebro, tecido gorduroso

e medula óssea. Esta última é a que apresenta quantidade

maior de células.

Nos outros tecidos, as células existem em pequena

quantidade. Trabalha-se, por isso, no desenvolvimento de

técnicas de cultura que propiciem o número de células

adequado para terapia. Esse número, em geral, chega à

casa dos bilhões.


Supõe-se que as CTA permaneçam quiescentes (sem se

dividirem) nos tecidos que constituem seu habitat, até que

são ativadas por doenças, inclusive tumores ou trauma, e

também para fazer a reposição de células "gastas" no

organismo ao longo da vida, através da liberação, no

sangue circulante, de células progenitoras (CP), que seriam

mobilizadas para os locais onde se fizessem necessárias.


Essa mobilização seria feita por substâncias

liberadas no local da lesão. Seriam, assim, uma

espécie de "departamento de manutenção" que,

com a idade, vai diminuindo sua intensidade de

atuação. De fato, há trabalhos mostrando que

as CP circulantes diminuem com a idade.


As CP agem na reparação de traumas do endotélio,

promovendo sua remodelação de forma a evitar a

hiperplasia fibromuscular.

Foi relatada a ação benéfica das CP no equilíbrio do

metabolismo lipídico, e observou-se o aumento do seu

número com a atividade física e o uso de estatinas. Por

outro lado, o número de CP diminui com o aumento dos

fatores de risco, principalmente com o diabetes e com a

doença isquêmica crônica instalada.


Quando a CTA não diferenciada se transforma

na célula do tecido onde ela "reside", diz-se

que houve uma diferenciação. Quando a CTA

se transforma em tecido de outro órgão que

não o seu, diz-se que houve uma

transdiferenciação.


A medula óssea contém CTHs pluripotentes capazes

de regenerar todos os elementos das células

sanguíneas.

A medula óssea também contém células estromais

multipotenciais, capazes de se diferenciar em osso,

cartilagem, gordura, músculo ou endotélio,

dependendo do tecido para onde elas migram.

CÉLULAS-TRONCO NA HOMEOSTASE TECIDUAL

Células-tronco hepáticas que residem nos canais de

Hering (a junção entre o sistema biliar e os

hepatócitos) dão origem a progenitores bipotentes

denominados células ovais, que tem a capacidade de

formar hepatócitos ou epitélio biliar.

As células-tronco do fígado são ativadas somente

quando a proliferação de hepatócitos não for possível

(ex: insuficiência hepática fulminante).


O cérebro contém células-tronco neurais capazes de

gerar neurônios.

As células-tronco da pele ocorrem na protuberância

do folículo piloso (contribuindo para as linhagens

foliculares), nas regiões interfoliculares epidérmicas

(gerando epiderme diferenciada com período de

renovação de 4 semanas) e nas glândulas sebáceas.


O epitélio da cripta do intestino delgado se origina de

uma única célula-tronco e possui período de

renovação de 5 dias.

Com relação à musculatura esquelética e cardíaca,

seus miócitos não podem proliferar. A regeneração

do músculo esquelético lesionado ocorre pela

replicação das células satélite, um agrupamento de

células-tronco no músculo adulto.


As células-tronco límbicas

da córnea (isto é, entre o

epitélio da córnea e a

conjuntiva) mantém as

camadas mais externas

do epitélio da córnea.


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PATOLOGIA [006] - Renovação, regeneração e reparação teciduais