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Antipsicóticos e Estabilizadores do Humor
Dr. Gilda Ângela Neves
Rio de Janeiro, 2015.
PsicosePsicose
Estado no qual o indivíduo perde ou distorce seu senso de realidade
� alucinações� ilusões� delírios� transtornos do pensamento formal
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Fármacos capazes de reduzir sintomas psicóticos em uma ampla variedade de condições.
Esquizofrenia
Desordem esquizoafetiva
Distúrbio bipolar
Síndrome de Tourette
Doença de Alzheimer
Depressão psicótica
AntipsicóticosAntipsicóticos
Positivos
Delírios, alucinações, fala desorganizada, agitação motora
Sintomas da EsquizofreniaSintomas da Esquizofrenia
Negativos
Embotamento afetivo, falta de iniciativa, anedonia, isolamento social
Prejuízos Cognitivos
Déficit de atenção, problemas de memória, fluência
verbal comprometida
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5 years follow up
� Redução no número de interneurônios corticais;
� Redução no tamanho do corpo celular, do comprimento dos dendritos e da densidade de sinapses em neurônios piramidais
� Aumento do volume ventricular;
� Redução da quantidade de mielina e do número de oligondendrócitos no córtex e hipocampo
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Bases Neuropatológicas da Bases Neuropatológicas da EsquizofreniaEsquizofrenia
Resultado da desorganização do desenvolvimento cerebral
� Hipótese dopaminérgica
� Hipótese serotoninérgica
� Hipótese hipoglutamatérgica
Hipótese DopaminérgicaHipótese Dopaminérgica
DA
DA
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� Terapia com malária (Julius Wagnervon Jaregg, 1917): valor terapêutico da febre
� Coma insulínico (1935)
� Convulsões induzidas farmacologicamente (1937): cânfora epentilenotetrazol
� Eletroconvulsoterapia (1938)
Século XX Século XX
Terapias FísicasTerapias Físicas
Clorpromazina (1952)Clorpromazina (1952)
NS
N
Cl
N
N
CH3
CH3
S
Clorpromazina
Causa um marcado desinteresse pelo
ambiente
Controle da agitação e agressividade
Eficaz no controle de alucinações e
delírios
Rhône-Poulenc (França)
Pronunciados efeitos sedativos
Uso como pré-anestésicos
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AntipsicóticosAntipsicóticos
Primeira Geração(Típicos ou Neurolépticos)
Segunda Geração(Atípicos)
Fenotiazínicos (Clorpromazina)
Tioxantênicos (Tiotixeno)
Butirofenonas (Haloperidol)
Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Zotepina, Amissulpirida, Sertindol, Risperidona, Perospirona, Paliperidona, Ziprazidona, Aripiprazol
AntipsicóticosAntipsicóticos de Primeira Geraçãode Primeira Geração
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Antagonistas D2-like
Antipsicóticos de Primeira GeraçãoAntipsicóticos de Primeira Geração
Antipsicóticos de Primeira GeraçãoAntipsicóticos de Primeira Geração
D2
D2
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Embotamento afetivo
Pobreza de linguagem
Ideias delirantesAlucinações
Antipsicóticos de Primeira GeraçãoAntipsicóticos de Primeira Geração
D2
80% ocupação de receptores
DistoniaAcatisia
Parkinson farmacológicoDiscinesia tardia
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Antipsicóticos de Primeira GeraçãoAntipsicóticos de Primeira Geração
D2Galactorréia
Amenorréia
Ginecomastia
Perda de libido
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Antipsicóticos de 2ª GeraçãoAntipsicóticos de 2ª Geração
� Ausência de efeitos extrapiramidais em doses terapêuticas (menor ocupação de receptores estriatais)
� Manutenção da eficácia frente aos sintomas positivos
� Maior eficácia no tratamento dos sintomas negativos e cognitivos
� Não alteração dos níveis séricos de prolactina
� Mecanismo de ação: multirreceptor
Antipsicóticos de Segunda GeraçãoAntipsicóticos de Segunda Geração
D2-likeReceptores Serotonérgicos
5-HT2A5-HT2C5-HT1A
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Mecanismos Propostos para Menor Ocupação de Receptores Dopaminérgicos Estriatais
� Alta afinidade e antagonismo 5-HT2A
� Agonismo parcial D2 (aripiprazol)
Antipsicóticos de Segunda GeraçãoAntipsicóticos de Segunda Geração
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Saliência de
incentivo
Interação Dopamina x Interação Dopamina x SerotoninaSerotonina
Interação Dopamina x Interação Dopamina x SerotoninaSerotonina
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Antipsicóticos de 2ª GeraçãoAntipsicóticos de 2ª GeraçãoAntagonistas 5Antagonistas 5--HTHT2A2A
Antagonismo 5Antagonismo 5--HTHT2A2A
Via Mesocortical
Maior eficácia frente aos
sintomas negativos
Via Nigroestriatal
Menor incidência de efeitos
extrapiramidais
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AgonismoAgonismo Parcial DParcial D22
R. Mailman (2009 - cortesia)
AgonismoAgonismo Parcial DParcial D22
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AntipsicóticosAntipsicóticos AtípicosAtípicos
x x
SíndromeSíndrome MetabólicaMetabólicaAumentoAumentodo do apetiteapetite
GanhoGanho de de pesopeso
AumentoAumentotriglicerídeostriglicerídeos
ResistênciaResistênciainsulinainsulina
HiperHiper--insulinemiainsulinemia
PréPré--diabetesdiabetes
DiabetesDiabetes
EventosEventoscardiovascularescardiovasculares
MorteMorte prematuraprematura
SATIETY: 205 pacientes 4SATIETY: 205 pacientes 4--19 anos recém19 anos recém--iniciados no antipsicóticoiniciados no antipsicótico
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Outras Reações Adversas dos AntipsicóticosOutras Reações Adversas dos Antipsicóticos
Antimuscarínicos Visão borrada, boca seca, constipação, retenção urinária
Clozapina, Clorpromazina,
Tioridazina
Bloqueio α1Hipotensão ortostática, impotência
Clozapina, Clorpromazina,
Tioridazina
Bloqueio H1Sedação Clozapina,
Clorpromazina, Tioridazina
Síndrome Neuroléptica Maligna
Agranulocitose
Leucopenia
AP 1aG
Clozapina
Clorpromazina
Toxicidade
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� Absorção rápida e incompleta� Alta ligação às proteínas plasmáticas e fácil passagem pela BHE� Longo tempo de meia vida� Metabolismo hepático (CYP450 2D6, 1A2 e 3A4) e excreção por via renal
FarmacocinéticaFarmacocinética
Interações MedicamentosasInterações Medicamentosas
� Depressores do SNC – efeito sinérgico� Antidepressivos – potenciação de efeitos antimuscarínicos, inibição metabólica� Antiparkinsonianos – antagonismo de efeitos� Lítio – síndrome neuroléptica maligna� Indutores CYP4503A4� Antiácidos e cimetidina – diminuem a absorção
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� Seleção dos fármacos para o tratamento da esquizofrenia deve se basear:
- necessidade de evitar algum efeito adverso;- distúrbios clínicos ou psiquátricos concomitantes;- histórico do paciente.
� Estados Unidos – antipsicóticos de segunda geração como terapia de primeira escolha (risperidona, olanzapina).
� Brasil – RENAME 2010: clorpromazina haloperidol e risperidona– Diretrizes do Ministério da Saúde consideram antipsicóticos
de segunda geração como terapia para esquizofrenia refratária
� Clozapina – apenas pacientes que obtiveram falha terapêutica com dois ou três antipsicóticos nas máximas doses toleráveis
Tratamento da Esquizofrenia Tratamento da Esquizofrenia -- Seleção Seleção --
� Controle das manifestações agudas (7 dias): redução da agitação, hostilidade, ansiedade e agressão, normalização dos padrões de sono e alimentação.
- via intramuscular: pacientes agitados- via oral: titulação lenta da dose
� Terapia de Estabilização: melhorar a socialização, os hábitos e cuidados pessoais e o humor. Se falha em 8 a 12 semanas, alterar a estratégia de tratamento.
� Terapia de Manutenção: deve prosseguir por no mínimo 12 meses, porém o tratamento contínuo é necessário para a maioria dos pacientes.
- falta de adesão ao tratamento: depósito intramuscular de fármaco (risperidona 1 x 2 semana, decanoato de haloperidol 1 x mês, enantato de flufenazina).
- Retirada da medicação: gradual.
Tratamento da EsquizofreniaTratamento da Esquizofrenia
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• Comportamento de Violência Impulsiva
• Síndrome de La Tourette (pimozida)
• Doença de Alzheimer
• Doença de Huntington - bloqueio dos movimentos
involuntários
• Anti-eméticos
• Tratamento dos soluções incoercíveis (clorpromazina)
• Neuroleptoanalgesia (droperidol + fentanil)
•• Distúrbio BipolarDistúrbio Bipolar
Antipsicóticos Antipsicóticos –– Outros Usos ClínicosOutros Usos Clínicos
Manual Diagnóstico e Estatístico de Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 5ª edição Transtornos Mentais 5ª edição
(DSM(DSM--5, 2013)5, 2013)
Transtorno Ciclotímico
Transtorno Perturbador do Humor (< 18 anos)
Transtorno Depressivo Persistente
Transtorno Bipolar Tipo I
Tipo II
Transtorno Disfórico Prémenstrual
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Episódio ManíacoEpisódio Maníaco
� Humor persistentemente elevado, expansivo ouirritável;
� Excesso de auto-estima;� Prolixidade;� Fuga de idéias;� Menor necessidade de sono;� Dispersão;� Inconseqüência;� Leves sintomas psicóticos;
� Prevalência mundial 1 – 3%
� Pode ter início na infância, porém o diagnóstico ocorre
principalmente na fase adulta (30 – 40 anos)
� Alto risco de suicídio
� Etiologia e substrato neural ainda pouco elucidados
Transtorno Bipolar
Tratamento Farmacológico
Estabilizadores do Humor
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Carbonato de LítioCarbonato de Lítio
Indicações
�Tratamento da mania aguda e de episódioshipomaníacos;
� Profilaxia do distúrbio bipolar (tanto episódios maníacosquanto depressivos);
� Lento início de ação – associação com antipsicóticos oubenzodiazepínicos
� Índice Terapêutico Pequeno!!!!
Monitoramento dos níveis séricos
Carbonato de LítioCarbonato de Lítio
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Carbonato de LítioCarbonato de Lítio
Reações Adversas
�Náuseas, diarréias, mal-estar generalizado, tremor dasmãos;
� Sede, poliúria, fadiga, aumento de peso, erupçõescutâneas (acne),
� Tratamento prolongado pode levar a falência renal ehipotireoidismo
� Sinais Precoces de Intoxicação: sonolência, vômito,secura da boca, dor abdominal, fraqueza muscular,letargia, tontura, fala dificultada
Carbonato de LítioCarbonato de Lítio
Sobredosagem
�Náusea e vômito persistentes, anorexia, sincinesiasfasciais, síncopes, convulsões, sintomas psicóticos,falência circulatória aguda, coma
� Casos mais graves levam a convulsões generalizadas emorte
� Conduta na Sobredosagem: lavagem gástrica,hemodiálise
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Estabilizadores do HumorEstabilizadores do Humor
Antipsicóticos de Segunda Geração
Aripiprazol, quetiapina, olanzapinarisperidona e ziprazidona
� Aprovados para o tratamento de crises agudas demania;
� Faltam estudos que confirmem a eficácia destesfármacos na prevenção das crises
Estabilizadores do HumorEstabilizadores do Humor
Anticonvulsivantes
Carbamazepina, ValproatoLamotrigina
� Eficácia similar ao lítio no tratamento de crises agudasde mania;
� Faltam estudos que confirmem a eficácia destesfármacos na prevenção das crises
� Mecanismo antimaníaco não completamente elucidado
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