ANTI-HISTAMÍNICOS Suzana Altenburg Odebrecht Histamina A histamina é uma amina biogênica...

ANTI-HISTAMÍNICOS

Suzana Altenburg Odebrecht

Histamina

A histamina é uma amina biogênica encontrada em numerosos tecidos.

Trata-se de um autacóide=uma molécula secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das células adjacentes.

A histamina é um importante mediador dos processos inflamatórios, desempenha também funções significativas na regulação de ácido gástrico e na neurotransmissão.

Histamina

A histamina é sintetizada a partir do aminoácido L-histidina.

A síntese da histamina ocorre nos mastócitos e basófilos do sistema imune, nas células enterocromafim-símile(ECL) da mucosa gástrica e em certos neurônios no sistema nervoso central(SNC) que utilizam a histamina como neurotransmissor.

É liberada em grandes quantidades durante a fase imediata da reação alérgica.

HISTAMINA

As vias oxidativas no fígado degradam rapidamente a histamina circulante a metabólitos inertes.

Um importante metabólito da histamina, o ácido imidazolacético, pode ser medido na urina, e o nível desse metabólito é utilizado para estabelecer a quantidade de histamina liberada sistemicamente

Princípios de farmacologia,2009,David Golan e colaboradores ,2° edição

Síntese ,armazenamento e liberação da histamina

A síntese e armazenamento da histamina podem ser divididos em dois reservatórios.

Reservatório de renovação lenta: Localiza-se nos mastócitos e basófilos Nessas células inflamatórias, a histamina é

armazenada em grandes grânulos, e sua liberação envolve a desgranulação completa das células, sendo necessário várias semanas para a reposição das reservas de histamina .

Síntese ,armazenamento e liberação da histamina

O reservatório de renovação rápida :

Localize-se nas células enterocromafins –símiles (ECL) gástricas e nos neurônios histaminérgicos do SNC.

Essas células sintetizam e liberam histamina quando esta se torna necessária para a secreção de ácido gástrico e a neurotransmissão, respectivamente.

Síntese ,armazenamento e liberação da histamina Ao contrário dos mastócitos e basófilos,

as células ECL e os neurônios histaminérgicos não armazenam histamina.

Na verdade , a síntese e a liberação de histamina nessas células dependem de estímulos fisiológicos.Por exemplo, no intestino, a enzima histidina descarboxilase é ativada após a ingestão de alimento.

Ações da histamina

A histamina possui um amplo espectro de ações, que envolvem numerosos órgãos e sistemas orgânicos.

Para compreender as funções da histamina, é conveniente considerar seus efeitos fisiológicos em cada tecido.

Esses efeitos incluem ações sobre o músculo liso, o endotélio vascular, as terminações nervosas aferentes, o coração, o trato gastrintestinal e o SNC.

Ações da histamina

Ação da histamina no pulmão:

A histamina causa contração do músculo

liso brônquico nos seres humanos(embora esse efeito possa variar em outras espécies).

Pacientes com asma podem ser até 1000vezes mais sensíveis à broncoconstrição

mediada pela histamina do que indivíduos não asmáticos.

Ações da histamina

As ações celulares da histamina sobre o músculo liso provocam contração de algumas fibras musculares e relaxamento de outras.

A histamina dilata todas as arteríolas terminais e vênulas pós capilares.

Todavia, as veias sofrem constrição com exposição à histamina.

Ações da histamina na pele:

Na presença de infecção ou de lesão, a dilatação das vênulas induzida pela histamina faz com que a microvasculatura local seja ingurgitada com sangue, aumentando o acesso das células imunes que iniciam os processos de reparo na área lesada.

Esse ingurgitamento explica o rubor observado nos tecidos inflamados.

Ações da histamina

Embora outros músculos lisos como os do intestino, da bexiga, da íris e do útero sofram contração com a exposição à histamina, não se acredita que esses efeitos desempenhem um papel fisiológico ou clínico significativo.

A histamina também provoca contração das células endoteliais vasculares , provocando a separação dessas células permitindo o escape de proteínas plasmáticas e líquido das vênulas pós-capilares, com conseqüente formação de edema.

Ações da histamina nas terminações nervosas

As terminações nervosas sensitivas periféricas também respondem à histamina. As sensações de prurido e de dor resultam de uma ação despolarizante direta da histamina sobre as

terminações nervosas aferentes.Esse efeito é responsável pela dor e prurido após uma picada de inseto.

Ações da histamina

As ações combinadas da histamina sobre o músculo liso vascular, as células endoteliais vasculares e terminações nervosas são responsáveis pela resposta de pápula e eritema observada após a liberação de histamina na pele.

A contração das células endoteliais provoca a resposta de pápula edematosa enquanto o eritema doloroso resulta da vasodilatação e estimulação dos nervos sensitivos.

Ações da histamina

Ações da histamina no nariz:

Estimula as terminações nervosas sensoriais(prurido e espirros)

Aumenta a permeabilidade vascular(edema e obstrução)

Estimula secreções glandulares (coriza)

Ações da histamina no

Os efeitos cardíacos da histamina consistem em pequenos aumentos na força e freqüência das contrações cardíacas.

A histamina aumenta o influxo de Ca++ nos miócitos cardíacos, resultando em aumento do inotropismo.

O aumento da freqüência cardíaca é produzido por um aumento na taxa de despolarização de fase 4 nas células do nó sinoatrial.

Ações da histamina no

O principal papel da histamina na mucosa gástrica consiste em potencializar a secreção ácida induzida pela gastrina.

A histamina é uma das 3 moléculas que regulam a secreção de ácido no estômago, sendo as outras duas a gastrina e a acetilcolina.

A ativação dos receptores de histamina no estômago leva a um aumento de Ca++ intracelular nas células parietais e resulta em secreção aumentada de ácido clorídrico pela mucosa gástrica.

Ações da histamina no A histamina também atua como

neurotransmissor no SNC. Tanto a histidina descarboxilase quanto os

receptores de histamina estão expressos no hipotálamo, e os neurônios histaminérgicos do SNC possuem numerosas projeções difusas pelo cérebro e medula espinhal.

Embora a função da histamina no SNC não estejam bem estabelecidas, acredita-se que ela seja importante na manutenção do estado de vigília e atue como supressor do apetite.

Receptores de histamina

As ações da histamina são mediadas pela sua ligação a 4 subtipos de receptores:

H1,H2,H3 e H4 Todos os 4 subtipos consistem em

receptores acoplados à proteína G . As isoformas do receptor diferem nas vias

de segundos mensageiros e na sua distribuição tecidual.

Receptores de histamina

Princípios de farmacologia,2009,David Golan e Colaboradores,2° edição

Receptor H1

Os receptores H1 são expressos primariamente nas células endoteliais vasculares e nas células musculares lisas.

Esses receptores medeiam as reações inflamatória e alérgicas.

As respostas teciduais específicas à estimulação dos receptores H1 incluem:edema, broncoconstrição e sensibilização da terminações nervosas aferentes primárias

Receptor H1

Os receptores H1 também são expressos em receptores histaminérgicos pré-sinápticos no núcleo túbero-mamilar do hipotálamo, onde atuam como auto-receptores para inibir a liberação adicional de histamina.

Esses neurônios podem esta envolvidos no controle dos ritmos circadianos e no estado de vigília.

Receptores H2

A principal função do receptor H2 consiste em mediar a secreção de ácido gástrico pelo estômago.

Esse subtipo de receptor é expresso nas células parietais da mucosa gástrica, onde a histamina atua de modo sinérgico com a gastrina e a acetilcolina, regulando a secreção ácida.

Receptores H2

Os receptores H2 também são expressos nas células musculares cardíacas, em algumas células imunológicas e em neurônios pré-sinápticos.

Os receptores H2 encontrados nas células parietais ativam uma cascata de AMPc dependente da proteína G, resultando em liberação aumentada de prótons, mediada pela bomba de prótons, no líquido gástrico.

Receptores H3 Os receptores H3, parecem exercer uma

inibição por retroalimentação em certos efeitos da histamina.

Os receptores H3 foram localizados em vários tipos celulares, incluindo neurônios histaminérgicos pré-sinápticos no SNC e células ECL no estômago.

Nas terminações nervosas pré-sinápticas, os receptores H3 ativados suprimem a descarga neural e a liberação da histamina.

Receptores H3

Os receptores H3 também parecem limitar as ações histaminérgicas na mucosa gástrica e no músculo liso brônquico.

Os efeitos distais da ativação dos receptores H3 são mediados através de uma diminuição no influxo de Ca++.

Receptores H4

Os receptores H4 são encontrados nas células de origem hematopoiéticas,principalmente mastócitos,eosinófilos e basófilos.

Os receptores H4 compartilham com os receptores H3 uma homologia de 40% e ligam-se a numerosos agonistas dos receptores H3,embora com menor afinidade.

O acoplamento do receptor H4 à G i/o leva a uma diminuição do AMPc e ativação da fosfolipase C beta,e os eventos distais resultam em aumento de Ca++ intracelular

Receptores H4

Os receptores H4 possuem interesse particular, visto que se acredita que eles tenham um papel importante na inflamação, foi constatado que a ativação dos receptores H4 medeia a quimiotaxia dos mastócitos induzida pela histamina, bem como a produção de leucotrienos B4.

Estão sendo desenvolvidos antagonistas dos receptores H4 para o tratamento de doenças inflamatórias que envolvem mastócitos e eosinófilos.

Fisiopatologia

A histamina é um mediador essencial das respostas imunes e inflamatórias.

A histamina desempenha papel proeminente na reação de hipersensibilidade mediada por IgE, também conhecida como reação alérgica.

Fisiopatologia

Fisiopatologia

A histamina liberada pelos mastócitos e basófilos liga-se a receptores H1 sobre as células musculares lisas vasculares e as células endoteliais vasculares.

A ativação desses receptores aumenta o fluxo sanguíneo local e a permeabilidade vascular.

Esse processo completa o estágio inicial da resposta inflamatória.

Fisiopatologia

A inflamação prolongada requer a atividade de outras células imunes.

A vasodilatação local induzida pela histamina propicia um maior acesso dessas células imunes à área lesada, enquanto o aumento da permeabilidade vascular facilita o movimento das células imunes para o tecido.

Fisiopatologia

A desgranulação dos mastócitos também pode ocorrer como resposta à lesão tecidual local, na ausência de uma resposta imune humoral.

Por exemplo, o traumatismo ou a ocorrência de lesão química podem romper fisicamente a membrana dos mastócitos, deflagrando assim, o processo de desgranulação.

A liberação de histamina permite um maior acesso dos macrófagos e de outras células imunes, que começam o processo de reparo da área lesada.

Manifestações clínicas da fisiopatologia da histamina

urticária

asma

Rinite

Histamina e anafilaxia

É uma condição potencialmente fatal, causada pela desgranulação maciça de mastócitos sistêmicos.

Tipicamente, o choque anafilático é desencadeado em um indivíduo previamente sensibilizado por uma reação de hipersensibilidade a uma picada de inseto, a um antibiótico, como a penicilina ,ou a ingestão de certos alimentos altamente alergênicos como por exemplo, nozes.

Histamina e anafilaxia

Um alérgeno de distribuição sistêmica,como por exemplo,através de injeção intravenosa ou absorção da circulação,pode estimular mastócitos e basófilos a liberarem histamina em todo corpo.

A conseqüente vasodilatação sistêmica provoca uma redução maciça da pressão arterial; a hipotensão também resulta do acumulo sistêmico de líquido, devido ao extravasamento de plasma para o interstício.

A liberação maciça de histamina também provoca broncoconstrição grave e edema da epiglote.

Classes e agentes farmacológicos A farmacologia da histamina emprega 3

abordagens,que levam ,cada uma delas ,à inibição da ação da histamina.

A primeira abordagem, que é a mais frequentemente utilizada, consiste na administração de anti-histamínicos, que tipicamente são agonistas inversos ou antagonistas competitivos seletivos dos receptores H1,H2,H3 ou H4.

Classes e agentes farmacológicos A segunda estratégia consiste em

impedir a desgranulação dos mastócitos induzida pela ligação de um antígeno ao complexo IgE/receptor Fc nos mastócitos.

O Cromolin e o Nedocromil utilizam essa estratégia para evitar crises de asma.

Esses compostos interrompem a corrente de cloreto através das membranas dos mastócitos, que constitui uma etapa essencial no processo de desgranulação

Classes e agentes farmacológicos A terceira estratégia consiste em

administrar um fármaco capaz de neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina.

O uso da Epinefrina no tratamento da anafilaxia fornece um exemplo dessa abordagem.

A Epinefrina que é um agonista adrenérgico, induz broncodilatação e vasoconstricção, essas ações anulam a broncoconstrição e vasodilatação e a hipotensão causadas pela histamina no choque anafilático.

Estratégias da farmacologia da histamina

1) Administração de agonistas inversos do receptor de histamina=Difenidramina=ASMA

2) Prevenção da desgranulação dos mastócitos=Cromolin e Nedocromil=ASMA

3) Administração de antagonistas fisiológicos para anular os efeitos patológicos da histamina=Epinefrina=ANAFILAXIA

Anti-histamínicos

Os anti-histamínicos são denominados segundo o receptor para histamina com o qual interagem.

Assim, aqueles que atuam preferencialmente em receptores H1, H2, H3 e H4 são chamados respectivamente,anti-H, anti-H2, anti-H3 e anti-H4.

Os anti-H1 são os mais utilizados no tratamento das doenças alérgicas.

Mecanismo de ação dos anti-H1

Durante anos se acreditou que os anti-H1 atuassem como antagonistas competitivos da histamina, bloqueando o sítio de ligação da histamina nos receptores.

Os avanços recentes na farmacologia da histamina demonstraram que os anti-H1 são agonistas inversos, mais do que antagonistas dos receptores.

Mecanismo de ação dos anti-H1 Os receptores H1 parecem coexistir em 2

estados de conformação- as conformações inativa e ativa- que estão em equilíbrio na ausência de histamina ou de anti-histamínico.

No estado basal,o receptor tende a à sua ativação constitutiva.

A histamina atua como agonista para a conformação ativa do receptor H1 e desvia o equilíbrio para o estado ativo do receptor

Mecanismo de ação dos anti-H1 Em comparação os anti-histamínicos são

agonistas inversos. Os agonistas inversos ligam-se

preferencialmente à conformação inativa do receptor H1 e desviam o equilíbrio para o estado inativo.

Por conseguinte, mesmo na ausência de histamina endógena, os agonistas inversos reduzem a atividade constitutiva do receptor.

Classificação dos anti-histamínicos H1 Bovet e Staub, em 1937, descobriram os

primeiros anti-H1, mas só em 1944 foi lançado por pesquisadores franceses o Neoantergan, o primeiro anti-histamínico efetivo e seguro.

Nos EUA foi descoberto a Difenidramina com nome comercial de Benadryl.

Em 2002, 17 diferentes anti-histamínicos estavam à venda no UK.

Classificação dos anti-histamínicos H1

São as drogas mais prescritas no mundo e, embora tenham eficácia semelhante no tratamento de pacientes com rinoconjuntivite alérgica, urticária e outras doenças alérgicas, diferem de forma importante quanto à sua estrutura química, farmacologia clínica e potencial de toxicidade.

Classificação dos anti-histamínicos Na atualidade , os anti-histamínicos

H1 são divididos em duas categorias: os anti-histamínicos de primeira geração e de segunda geração.

Também podem ser denominados clássicos ou sedante e não clássicos ou não sedante no que diz respeito à sua atividade no SNC.

Anti-histamínicos de primeira geração

Classificação dos anti-histamínicos

Princípios da farmacologia,2009,David Golan e cols.

Classificação dos anti-histamínicos

Princípios de farmacologia,2009,David Golan e cols.

Anti-histamínicos de primeira geração

Por terem fórmulas estruturais reduzidas e serem altamente lipofílicos, atravessam a barreira hematoencefálica, se ligam facilmente aos receptores H1 cerebrais e geram assim o seu principal efeito colateral que é a SEDAÇÃO

São rapidamente absorvidos e metabolizados o que exige a sua administração em 3-4 tomadas diárias.

Anti-histamínicos de segunda geração

Tem alta afinidade e seletividade pelo receptor H1.

Após administração oral nas doses habituais, atingem rapidamente seu pico de concentração nos tecidos.

A ação da maioria deles se inicia 1-2 horas após a administração,sendo seu efeito manifestado por 24 hs, podendo ser empregado uma vez ao dia.

Efeitos farmacológicos e usos clínicos

As evidências mostram que o uso contínuo é mais vantajoso e eficaz que a livre demanda.

Em crianças, o tratamento por tempo prolongado pode, ainda, melhorar os sintomas de vias aéreas inferiores e exercer efeito profilático no início da asma em lactentes monos-sensibilizados(a ácaros da poeira e pólen de gramíneas)

Anti-histamínicos de primeira geração na prática diária

Maleato de clorfeniramina:Anagrip,Apracur,Benegripe,Cheracap,Desc

on,Fluviral,Resfenol,Sinutab,Superhist Maleato de bronfeniramina:Decongex plus,Dimetapp elixir Cloridrato de Meclizina:Meclin

Anti-histamínicos de primeira geração na prática diária

Hidroxizina:Hixizine,Prurizin e Marax Maleato de carbinoxamina:Naldecon,Nasoliv,Resprin Dimenidrinato:Dramin,Dramin B6,Nausolin B6

Anti-histamínicos de primeira geração na prática diária

Cloridrato de difenidramina:Adnax, Alergofilinal, Benalet, Benatrix,

Caladryl,Expectil, Notuss,Ozonil expectorante, Paratoss,Solardril,Tossilerg Succinato de doxilamina:Hystós plus, Silencium, Silomat plus Pirilamina:Conidrin, Engov, Enjoy, Nariplus, Nasopan

Anti-histamínicos de primeira geração na prática diária

Prometazina:DorilessFenergan creme Cloridrato de prometazina:Fenergan,Prometazol,Fenergan

expectorante,Sedador,LisadorPrometazol creme

Anti-histamínicos de segunda geração na prática diária

Cloridrato de epinastina:Talerc Cloridrato de fexofenadina:Allegra,Altiva,Fexodane Loratadina:Altinac,Clarilerg,Claritin,Histadin,Histamix,

Loralerg,Loranil,Loremix e as associações com pseudoefedrina acrescenta a letra D ao produto.

Fexofenadina=Allegra

É um metabolito farmacologicamente ativo da terfenadina,apresenta alta afinidade e seletividade pelos receptores H1 periféricos.

Não atravessa a BHE e é minimamente metabolizado.

Em adultos doses de 120 a 180 mg/dia e crianças com 6 a 11 anos 60 mg/dia, tem potente efeito supressor sobre a pápula e o eritema induzido pela histamina e os sintomas da RA sazonal e perene,inclusive a obstrução nasal.

Fexofenadina=Allegra

É capaz de melhorar de forma significativa os sintomas e a qualidade de vida de pacientes com UCI.

Evidências indicam que a FEX é segura e bem tolerada em doses até 11 vezes maiores que as terapêuticas.

É destituída de efeito anticolinérgico significativo.

Estudos comprovam sua segurança cardiovascular,sedo a droga mais estudada quanto ao potencial de efeitos cardiotóxicos.

Fexofenadina

Não produz qualquer efeito adverso significativo sobre as funções cognitivas e psicomotoras,com semelhança de sedação semelhante ao placebo.

Anti-histamínicos de segunda geração na prática diária

Dicloridrato de cetirizina:Aletir,Cetrizin,Zetalerg,Zyrtec e

associações com pseudoefedrina acrescenta a letra D ao produto.

Azelastina:Rinolastin nasal Desloratadina:Desalex

Desloratadina=Desalex

É um metabolito ativo da Loratadina que tem alta afinidade de ligação pelo receptor H1.

Apesar disso, também interage com 5 subtipos de receptores muscarínicos, o que sugere que possua menor seletividade pelo receptor H1 quando comparada com outros anti-H1 da mesma geração.

É absorvida rapidamente e sofre metabolização de primeira passagem no fígado pela via do citocromo P450.

Desloratadina=Desalex

Embora esse fato implique num potencial de interação com drogas que são metabolizadas pela mesma via,como eritromicina e cetoconazol,não existem evidências diretas que isso ocorra.

Potente efeito supressor sobre a pápula e eritema induzido pela histamina.

Em adultos e crianças acima de 12 anos, DL 5mg/dia é eficaz no tratamento da RA sazonal e perene e da intermitente,melhorando todos os sintomas nasais inclusive a obstrução e sintomas nasais associados.

Desloratadina=Desalex

Estudos realizados na urticária crônica idiopática,foi capaz de melhorar de forma significativa tanto os sintomas como a qualidade de vida dos pacientes.

Mostrou-se segura para tratamento de RA e UCI em crianças de 2 a 5 anos e de 6 a 11 anos nas doses de 1,25 mg e 2,5 mg/dia.

Não induz alterações clinicamente relevantes no intervalo QT,mesmo em indivíduos que utilizam drogas que usam a mesma via de metabolização hepática.

Anti-histamínicos de segunda geração na prática diária

Ebastina:Ebastel Levocetirizina:Zyxem Rupatadina:Rupafin

Levocetirizina=Zyxen

É o R-enantiômero ativo da cetirizina. Duas vezes mais afinidade pelo receptor H1 que a

cetirizina. É rápida e extensamente absorvida e

minimamente metabolizada. Administrada 5mg/dia, adultos e crianças de 6 a

11 anos, tem potente efeito supressor sobre a pápula e eritema induzidos pela histamina, RA sazonal e persistente, melhorando todos os sintomas nasais inclusive obstrução, UCI e na prevenção de sintomas imediatos e tardios nos pacientes com reações à picada de inseto.

Levocetirizina=Zyxen

Não interage de forma significativa com qualquer dos subtipos de receptor muscarínicos e, portanto,não manifesta efeitos anticolinérgicos marcantes.

Trata-se de um composto seguro e bem tolerado, com mínima incidência de efeitos adversos.

Não ocasiona sedação, nem qualquer efeito deletério na cognição e psicomotricidade.

Rupatadina

É um anti-H1 capaz de interagir tanto com receptores H1 quanto com receptores para o PAF,exercendo portanto atividade anti-H1 e anti-PAF.

Início de ação rápida e longa duração de efeito.

Tem potente atividade anti-H1 periférica,inibindo a pápula e eritema induzido pela histamina,de forma dose dependente.

Rupatadina=Rupafin

Eficaz para tratamento da RA -10 mg/dia a partir dos 12 anos de idade, melhorando o escore de sintomas nasais (incluindo obstrução) e não nasais.

É um composto seguro e bem tolerado,com mínimo de efeitos colaterais.

Não produz qualquer efeito adverso significativo nas funções cognitivas e psicomotoras.

Rupatadina=Rupafin

Sedação semelhante à observada com placebo.

Não foram descritos aumentos clinicamente significativos do intervalo QTc, mesmo em idosos e pacientes que faziam uso de eritromicina e cetoconazol.

Deve-se evitar RUP em associação com drogas que utilizam a via do citocromo P450 uma vez que ela sofre metabolização hepática.

Efeitos antialérgico-antiinflamatório

Alguns anti-H1 regulam a expressão e/ou liberação de citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão e mediadores inflamatórios.

As propriedades antialérgicas dos anti-H1 geralmente dizem respeito à sua capacidade de afetar a atividade de mastócitos e basófilos, inibindo a liberação de mediadores pré-formados, como a histamina, triptase, leucotrienos e outros.

Efeitos antialérgico-antiinflamatório

Efeitos antialérgico-antiinflamatório

Efeitos antialérgico-antiinflamatório

Vários anti-H1 de segunda geração(particularmente a cetirizina) são capazes de inibir o influxo de eosinófilos, alteram a expressão das moléculas de adesão no epitélio e no eosinófilos, e reduzem in vitro a sobrevida do eosinófilos.

In vivo e in vitro são capazes de alterar a produção de citocinas inflamatórias(TNF-alfa,IL-1beta e IL-6 )e citocinas reguladoras do equilíbrio Th1/Th2 (IL-4 e IL-13).

Efeitos farmacológicos e usos clínicos Os anti-histamínicos H1 são mais úteis no

tratamento de distúrbios alérgicos para aliviar os sintomas de rinite, conjuntivite, urticária e prurido, mas não são úteis no controle da obstrução nasal.

Eles bloqueiam fortemente a aumento da permeabilidade capilar necessária para formação de edemas e pápulas.

As propriedades antiinflamatórias são atribuíveis à supressão da via do NF-kB(fator nuclear capa)

Efeitos farmacológicos e usos clínicos

Os anti-histamínicos H1 de primeira e segunda geração são igualmente eficazes no tratamento de urticária crônica; entretanto, não são efetivos contra a vasculite urticariforme ou o angioedema hereditário(deficiência do inibidor de C1).

A Hidroxizina e a Doxepina são potentes agentes anti-pruriginosos,e a sua eficiência clínica provavelmente está relacionada com seus efeitos pronunciados no SNC

Efeitos farmacológicos e usos clínico O doxepina, um antidepressivo tricíclico, é

mais bem utilizado em pacientes com depressão, visto que até mesmo a administração de pequenas doses pode causar confusão e desorientação em pacientes não-deprimidos.

Os anti-H1, são ineficazes como medicação única na asma, na anafilaxia ou angioedema grave com edema de laringe(Epinefrina é o tratamento de escolha).

Efeitos farmacológicos e usos clínico

Os anti-histamínicos tópicos(incluindo preparações nasais e oftálmicas) apresentam início mais rápido de ação; entretanto, necessitam de várias doses ao dia.

As preparações cutâneas de anti-histamínicos, administradas no tratamento de dermatoses pruriginosas, podem causar paradoxalmente dermatite alérgica.

Efeitos farmacológicos e usos clínico

Os anti-histamínicos H1 também podem ser usados no tratamento de cinetose, náusea e vômitos associados á quimioterapia e insônia.

Ao inibir os sinais histaminérgicos para o centro do vômito ,os anti-H1 como o Dimenidrato, a Difenidramina, a Meclizina e a Prometazina mostram-se úteis como agentes antieméticos.

Efeitos farmacológicos e usos clínico

Em virtude de seus efeitos depressores no SNC, os anti-histamínicos de primeira geração, como a Difenidramina, a Doxilamina e a Pirilamina, também são utilizados no tratamento de insônia.

Farmacocinética

Os anti-histamínicos H1 por via oral são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal e alcançam concentrações plasmáticas máximas em 2-3 hs.

A duração do efeito varia, dependendo do anti-H1 específico utilizado.

Os anti-histamínicos H1 de primeira geração distribuem-se amplamente por todos os tecidos periféricos, inclusive SNC

Farmacocinética

Os anti-H1 de segunda geração, são compostos ionizados em pH fisiológico, razão pelo qual não sofrem rápida difusão através das membranas e

penetram pouco no SNC. Ligam-se altamente à albumina e,

portanto, estão menos livres para difundir-se no SNC.

Farmacocinética

Como são drogas frequentemente prescritas para uso prolongado, a possibilidade de que possam interagir com outras drogas deve ser sempre levada em consideração.

Todos os anti-H1 de segunda geração, à exceção de Cetirizina,Levociterizina e Fexofenadina ,são metabolizados pela via do citocromo P450.

farmacocinética

Os anti-histamínicos H1 são metabolizados, em sua maioria, pelo fígado, e deve-se considerar um ajuste da dose em pacientes com doença hepática grave.

Os fármacos que são substratos ou inibidores da enzima do citocromo P450 podem afetar o metabolismo da Loratadina

Efeitos adversos

Os principais são:1-toxicidade do SNC2-toxicidade cardíaca3-efeitos anticolinérgicosEnquanto o perfil de efeitos adversos dos

anti-H1 de segunda geração foi intensamente investigado, não foram conduzidos estudos de segurança a longo prazo dos de primeira geração, a despeito de seu uso por mais de 6 décadas.

Efeitos adversos no SNC

Em virtude da sua alta lipolifilidade, os anti-H1 de primeira geração penetram rapidamente na barreira hematoencefálica.

Esses fármacos antagonizam os efeitos neurotransmissores da histamina sobre os receptores H1 no SNC (hipotálamo) e na periferia.

A alta penetração no SNC é responsável pela sua ação sedativa.

Efeitos adversos no SNC

Os fatores que aumentam o risco de toxicidade incluem, baixa massa corporal, disfunção hepática ou renal grave e uso concomitante de drogas, como, álcool, que comprometem a ação do SNC.

Os anti-H1 de segunda geração, tem baixa penetração no SNC pela sua ligação à albumina e são ionizados em pH fisiológico ,portanto não sofrem rápida difusão através das membranas.

Efeitos adversos no SNC

Devido aos efeitos sedativos limitados, esses anti-H1 de segunda geração são preferidos para uso prolongado.

A Loratadina, Desloratadina e Fexofenadina são os únicos aprovados para uso por pilotos de aeronaves.

Efeitos adversos no coração

Os anti-H1Astemizol e Terfenadina podem prolongar o intervalo QTc, causar arritmia e torsades de pointes e foram retirados do mercado.

Nesses casos, invariavelmente, os compostos estavam sendo administrados em doses além das recomendadas ou em associação com drogas que utilizam a mesma via de metabolização hepática como o Cetoconazol e a Eritromicina.

Efeitos adversos anticolinérgicos A maioria dos anti-H1 de primeira geração,

senão todos, apresentam efeitos farmacológicos não relacionados à ligação com o receptor H1.

O principal deles é o efeito anticolinérgico, por sua capacidade de ligar-se a receptores muscarínicos, ocasionando taquicardia, dilatação da pupila, ressecamento dos olhos, boca seca e retenção e hesitação urinária.

Esses efeitos não tem sido descritos com os de segunda geração.

Efeitos colaterais

A overdose fatal dos anti-histamínicos H1 de primeira geração deve-se, mais provavelmente, aos efeitos adversos profundos sobre o SNC do que aos efeitos cardíacos adversos.

Antagonistas dos receptores H2

Esses agentes atuam como antagonistas competitivos e reversíveis da ligação da histamina aos receptores H2 nas células parietais gástricas, e portanto reduzem a secreção de ácido gástrico.

As indicações clínicas incluem a doença do refluxo ácido (pirose) e a doença ulcerosa péptica.

Muitos desses medicamentos estão disponíveis de venda livre para tratamento sintomático da pirose.

Antagonistas dos receptores H2

A Cimetidina e a Ranitidina são dois dos antagonistas H2 mais comumente utilizados.

Um efeito adverso significativo da cimetidina envolve a inibição do fármaco mediado pelo cito cromo P450, podendo resultar em elevações indesejáveis dos níveis plasmáticos de certos fármacos administrados concomitantemente.

Antagonistas dos receptores H2

Os receptores H2 também estão expressos no SNC e no músculo cardíaco; entretanto, as doses terapêuticas dos antagonistas H2 são suficientemente baixas, de modo que os efeitos adversos cardiovasculares e do SNC são insignificantes.

Antagonistas dos receptores H3

Até o momento nenhum fármaco para uso clínico foi aprovado.

Acredita-se que os receptores H3 fornecem uma inibição por retroalimentação de certos efeitos da histamina no SNC e ECL.

Em estudos em animais, eles induzem a um estado de vigília e melhoram a atenção, e acredita-se que esses efeitos sejam mediados pela hiperestimulação de receptores H1 corticais.

Tioperamida, Clobenpropit, Ciproxifan e Proxifan são drogas em estudo.

Antagonistas dos receptores H4

À semelhança dos receptores H3, os receptores H4 acoplam-se à Gi/o, diminuindo a concentração intracelular de AMPc.

Como os receptores H4 são seletivamente expressos em células de origem hematopoiética, particularmente mastócitos, basófilos e eosinófilos, existe considerável interesse em elucidar seu papel no processo inflamatório.

Representam uma área promissora de desenvolvimento de fármacos para tratamento de condições inflamatórias que envolvem mastócitos e eosinófilos

Conclusão e perspectivas futuras Avanços recentes , após a clonagem do gene

para a codificação do receptor H1, aprimoraram o conhecimento sobre as interações do ligante com o receptor em nível molecular.

Assim, com a clonagem dos genes que codificam o receptor H1 da histamina, uma nova área de pesquisa da histamina tornou-se realidade, aumentando as possibilidades do desenvolvimento de novos anti-H1 com maior potência, segurança e seletividade.

Conclusão e perspectivas futuras Os antagonistas H3 tem o potencial de

aumentar o estado de vigília e melhorar a atenção e a aprendizagem.

Agentes dirigidos contra os receptores H4 poderão algum dia ser utilizados no tratamento de uma ampla variedade de doenças , como asma, rinite alérgica e artrite reumatóide.