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ANTICOAGULANTES,

ANTIPLAQUETÁRIOS E

ANTITROMBÓTICOS

Wil O. Fernandes

Universidade Federal Fluminense Depto. Fisiologia e Farmacologia Disciplina de Farmacologia Básica

Profa. Elisabeth Maróstica

INTRODUÇÃO

Coagulação

Hemostase

Trombose

Processo patológico

Agregação plaquetária

Introdução

Cascata de coagulação

Introdução

Tríade de Virchow

Introdução

Terapia antitrombótica

TROMBOGÊNESE TERAPIA

LESÃO ENDOTELIAL

ADESAO E ATIVAÇÃO

PLAQUETÁRIA

FORMAÇÃO DE

TROMBINA E FIBRINA

FORMAÇÃO DE

PLASMINA E FIBRINÓLISE

REDUÇÃO FATORES DE

RISCO

ANTIPLAQUETÁRIOS

ANTICOAGULANTES

FIBRINOLÍTICOS

Anticoagulantes

1. Heparinas

- Heparina não-fracionada (HNF/NFH)

- Heparinas de baixo peso molecular (HBPM/LMWH)

2. Antagonistas diretos de trombina

3. Inibidores de vitamina K

1. Heparinas

Estrutura

Pentassacarídeos

Não-fracionada e Heparina de Baixo Peso Molecular

Mecanismo de ação

Heparina não fracionada

Heparina de baixo peso molecular

Fragmentada: enoxaparina, dalteparina

Pentapeptídeo sintético: fondapatinux

Mecanismo de ação

Mecanismo de ação

Heparina não-fracionada (HNF) Heparina de baixo peso molecular

(HBPM)

Inibe : -trombina (IIa) e Xa Inibe Xa

Altera função plaquetária mediada

por trombina e colágeno

Altera menos

Exige monitoramento de TTPA (tempo

de tromboplastina parcial ativada)

Individualização de dose via

intrínseca

Não exige monitoramento

utilização mais fácil

Não necessita individualizar dose

Utilizado em insuficiência renal Contraindicada em Insuficiência renal

Antídoto: sulfato de protamina forma complexo irreversível com

heparina inativando-a

Comparação - Heparinas

Hirudinas

Derivado do Hirudo medicinalis

Lepidurina recombinante

Mec. Ação:

Inibem trombina diretamente

Não depende de ATIII

Não afeta função plaquetária

2. Antagonista de Trombina

3. Antagonistas da Vitamina K

Descobertos na década de 1920 trevo doce e

hemorragia no gado nos EUA bishidroxicumarina

1948 warfarin (Wisconsin Alumni Research

Foundation) inicialmente como raticida

Varfarina é o mais utilizado Marevan®

3. Antagonistas da Vitamina K

Derivados da 4-hidroxicumarina:

varfarina, dicumarol, acenocumarol

Derivados do indano-1,3-diona:

fenindiona, didenadiona, e anisindiona

3. Antagonistas da Vitamina K

3. Antagonistas da Vitamina K

Mecanismo de ação:

Inibição COMPETITIVA do componente 1 da vitamina K

epoxi-redutase

Inibição da γ-carboxilação de resíduos de ácido

glutâmico de fatores de coagulação

Fatores dependentes de vitamina K:

II, VII, IX e X

Mecanismo de ação

3. Antagonistas da Vitamina K

Varfarina:

V.O 100%

Dose baseada no “Tempo de protrombina” via

extrínseca

Ligação importante com proteínas plasmáticas (99%)

Interação medicamentosa

Estados de depleção de síntese protéica

Grande variação na resposta

3. Antagonistas da Vitamina K

Efeitos adversos:

Hemorragia

Contra-indicado na gravidez

Risco de aborto e anomalias fetais

alterações no SNC

Baixa margem de segurança

Testes sanguíneos para otimizar a dose

Antídoto vitamina K

Usos Terapêuticos dos Anticoagulantes

Usos

Heparinas (principalmente HBPM) agudo

Warfarina e inibidor de trombina prolongado (V.O.)

Usados na prevenção de:

Trombose venosa profunda (TVP)

Embolia pulmonar

Trombose e embolização em pacientes com fibrilação

atrial

Trombose em válvulas cardíacas

Agregação plaquetária

Antiplaquetários

1. Ácido Acetilsalicílico

2. Antagonistas de receptor de ADP

3. Inibidores de GPIIb/IIIa (aIIb/bIIIa)

Antiplaquetários

1. Ácido Acetilsalicílico - AAS

Mecanismo de ação (antiplaquetário):

Inibe COX-1 irreversivelmente

Inibe produção de TXA2

↓TXA2 ↓ Ativação plaquetária

(Plaquetas vida média 7-10 dias)

Ácido Acetilsalicílico - AAS

AA

PGI2

COX2

AA

PGI2

COX2

AA

TXA2

COX1

Plaqueta

endotélio

ANTIAGREGANTE e

VASODILATADOR

VASOCONSTRIÇÃO AGREGANTE

VASO

AAS

2. Antagonistas de receptor de ADP

Clopidogrel, ticlopidina

Pró-fármacos

Inibe irreversivelmente P2Y12 inibe a resposta ao ADP

Usos:

• Clopidogrel + AAS (sinergismo)

• prevenção de isquemia recorrente em pacientes com angina

instável

• uso após angioplastia e colocação de stent

Efeitos adversos:

Trombocitopenia severa (ticlopidina)

Náuseas, vômitos e diarréia

Cangrelor, Ticagrelor

Análogos de adenosina

Ligam-se reversivelmente ao P2Y12 inibindo sua

atividade

Cangrelor I.V. e t1/2 curta

Pouca vantangem comparado ao clopidogrel

Ticagrelor ativo V.O. e maior t1/2

Maior redução da mortalidade em IM e AVC que

clopidogrel

Antagonistas de receptor de ADP

3. Inibidores de GPIIb/IIIa (aIIb/bIIIa)

Abciximab

Anticorpo monoclonal anti-GPIIb/IIIa (aIIb/bIIIa)

Inibe ligação do fibrinogênio a integrina.

Pacientes de alto-risco que serão submetidos a angioplastia

+ heparina e AAS

Eptifibatide

Peptídeo cíclico, inibe o sitio de ligação do fibrinogênio

Síndrome coronariana aguda e angioplastia coronariana

Redução da mortalidade no IM

Tirofiban

Não peptídeo baseado na sequência Arg-Gly-Asp ,

comum aos ligantes de GPIIb/IIIa (aIIb/bIIIa)

I.V. + heparina e AAS

↓ eventos na síndrome coronariana aguda

Angina estável

Redução da mortalidade no IM (similar ao Eptifibatide)

Inibidores de GPIIb/IIIa (aIIb/bIIIa)

Fibrinolíticos

1. Estreptoquinase

Derivado de culturas de Streptococcus β-

hemolítico

Mecamismo de ação:

Ativa plasminogênio

Uso: IAM, reduzindo a mortalidade

2. Ateplase, duteplase

São fatores ativadores de plasminogênio (tPA) recombinante

(cadeia simples e dupla, respectivamenta

Maior atividade sobre o plasminogênio já ligado à fibrina

“coágulo-seletivo”

T1/2 curta infusão venosa

Reteplase T1/2 maior IV , administração mais fácil

ANTÍDOTO plasma fresco, fatores de coagulação e ácido

tranexâmico (inibe o plasminogênio)