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Ciclo celular

Aspectos gerais da estrutura celularAspectos gerais da estrutura celular

• A célula é a unidade básica da vida• Altamente organizada, dividida em

compartimentos• As células surgem de outras células pré-

existentes• As células são capazes de se

reproduzirem

Cada célula é derivada de outra• A reprodução celular ocorre através de uma

seqüência ordenada de eventos, com duplicação de conteúdos e divisão. O ciclo celular

• Mesmo no individuo adulto, quando não há mais crescimento, as células se dividem para substituir as que morrem.

• Para produzir 2 células idênticas, é preciso replicar o DNA nos cromossomos e estes devem ser precisamente distribuídos (segregados) nas novas células - irmãs

O ciclo celular

Sistema de controle do ciclo celular

• 1. replicação cromossomal e crescimento celular (organelas e macromoléculas)

• 2. segregação dos cromossomos• 3. divisão celular• 4. sistema controlado por fatores externos

em organismos multicelulares– Fatores de sobrevivência– Fatores de crescimento e divisão– Fatores de morte celular

G1 start ou ponto de restrição

Sinais externos favoráveis

Sinais externos desfavoráveis

G0 (dias, semanas,meses ou anos)

Estudos em leveduras – genes cdc (celldivision cycle genes

condição permissiva x restritiva

condição permissiva x restritiva

Aálise do ciclo celular por

citometria de fluxo

Regulação da Atividade EnzimáticaModificação Covalente

Fosforilação

Regula inúmeros processos metabólicos

Proteínas quinases e fosfatases

Regulação da Atividade EnzimáticaModificação Covalente

Fosforilação

Enzima-OHinativa

Enzima-OPO3-

ativa

ATP ADP

H2OHPO4-

Quinase

Fosfatase

Componentes do sistema de controle

• Cdk – kinases dependentes de ciclinas• Ubiquitina ligases• 4 classes de ciclinas

– A variação cíclica na atividade Cdk e controlada pelas ciclinas

• Checkpoints

Ciclinas e CDKs

S-Cdk e a iniciação da replicação

• A replicação precisa ocorrer com precisão para evitar mutações e só uma vez para não haver amplificação gênica

• Origem de replicação

Checkpoints

DNA damage checkpoint• DNA danificado por radiação X leva a ativação

de p53, que estimula a transcrição de vários genes. Um deles, o p21 se liga a S-Cdk e a inativa, impedindo a entrada na fase S

Principais checkpoints

Degradação das ciclinas

Degradação das ciclinas da fase G1

Ativo por todo o ciclo celular

Degradação das ciclinas

Degradação das ciclinas da fase M

Ativado no início da anáfase

Controle extracelular do crescimento e divisão

• Tamanho de um órgão ou organismo e definido por 3 processos:– Crescimento celular– Divisão celular– Morte celular

• Programas intracelulares• Moléculas sinalizadoras extracelulares

– Proteínas solúveis secretadas– Proteínas ligadas a superfície celular– Proteínas componentes da matriz extracelular

Classes de sinalizadores extracelulares

• Mitógenos: estimulam a divisão celular• Fatores de crescimento: aumentam a

massa celular por ↑ síntese protéica e ↓ a degradação

• Fatores de sobrevivência: supressores de apoptose

Mitógenos

• Organismos unicelulares crescem rápido, dependendo somente da concentração de nutrientes no meio de cultura

• Org. pluricelulares: só nutrientes não bastam , épreciso a presença dos mitógenos– Ex. PDGF – platelet derived growth factor– EGF (epidermal gf), eritropoietina– Ausência de mitógenos - G0

Mecanismo de ação dos mitógenos

• Mitógenos Ras MAP kinase Myc

↑Transcrição de ciclinas

Gene Ras - oncogene – mutações induziriam a divisão celular descontrolada

Isto não acontece graças aos checkpoints. O problema está nas mutações dos chekpoints, principalmente p53.

As células humanas se dividem um número limitado de vezes

• Senescência celular replicativa• Principalmente devido a ausência de

telomerases

• Células imortalizadas em cultura: mutações nos checkpoints

Fatores de crescimento• O crescimento celular

depende da oferta de nutrientes e de sinais extracelulares

• GF - GF receptors• Também ativam Ras

e Myc• PDGF é mitógeno e

GF• Ex. neurônio

Nerve growthfactor

Fatores de sobrevivência

• Controlam o número de células em uma população

• Inibem apoptose ↓Bad ↑ Bcl-2• Competição entre vizinhos• Ancoramento

– Integrinas – receptores de ancoramento: contatos focais FAK

– anoikis

Receptores de matriz extracelular

Sinais extracelulares que inibem o crescimento celular

• TGF-beta: ↑SMAds• BMP (bone morphogenetic protein)

aumenta o produto de genes apoptóticos• Miostatina – inibe a proliferação de

mioblastos - gado Belgian Blue

Belgian Blue

Rebobinando a divisão celular

ApoptoseMorte celular programadaMorte celular programada

Apoptose

• Desenvolvimento (cauda do girino)• Vida adulta: vasculatura do útero no ciclo

menstrual• Fall (queda das folhas no outono)• Controle do numero de células

Apoptose x necrose

• Célula encolhe• Colapso do

citoesqueleto• Envelope nuclear

desaparece• DNA é fragmentado• Fragmentos celulares

são fagocitados e reciclados

• Causada por injúria• Afeta a vizinhança• Provoca uma

resposta inflamatória

Apoptose x necrose

Caspases

• Cascata de caspases – proteases dependentes de Cys que atacam resíduos de Asp em certos substratos

• Substratos: lamininas do envoltório nuclear, ativam DNAses

• Reação tudo ou nada• Dois mecanismos: via intrínseca e

extrínseca (Fas)