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Insulina
É o agente mais potente de que
dispomos para controlar a glicémia
Fred Banting (1891-1941) Charles H. Best (1899-1978) John J.R. McLeod (1876-1935)Fred Banting (1891-1941) Charles H. Best (1899-1978) John J.R. McLeod (1876-1935)
James B. CollipJames B. Collip(1892-1965)(1892-1965)
Marjorie (?-?)Marjorie (?-?)
A Descoberta da Insulina (Toronto 1921)
Patient J.L., December 15, 1922
February 15, 1923
O Milagre da Insulina
CYS
CYS
CYS
CYSCYS
CYS
Nh2
B1 B 30CADEIA B
PEPTÍDEO C
CADEIA A
A1 A 21COOH
Estrutura da pró-insulina.
As Hormonas Pancreáticas, Insulina e Glucagon Regulam o Metabolismo
Células D
Células β
Eritrócitos
Células α
Ácinos
Tipos celulares das Ilhotas de Langerhans.
Tipos celulares das Ilhotas de Langerhans.
Secreção de Insulina e Transporte na Membrana: Pâncreas
Secreção Controlada
Secreção de Insulina e Transporte na Membrana: Pâncreas
EFEITOS CELULARES DA INSULINAEFEITOS CELULARES DA INSULINA
EFEITOS FISIOLÓGICOS DA INSULINAEFEITOS FISIOLÓGICOS DA INSULINA
Os efeitos finais da estimulação da insulina são claros, resultam num aumentoOs efeitos finais da estimulação da insulina são claros, resultam num aumento
na captação de glicose, ácidos gordos, corpos cetónicos e aminoácidosna captação de glicose, ácidos gordos, corpos cetónicos e aminoácidos
pelas células alvo e são os seguintes:pelas células alvo e são os seguintes:
1. Poucos segundos após a fixação da insulina nos seus receptores de membrana, as membranas de cerca de 80% das células do corpo tornam-se altamente permeáveis à glicose.
Isto é especialmente verdadeiro em relação às células musculares e às células adiposas, mas não é verdadeiro em relação à maioria dos neurônios no cérebro, aos hepatócitos, às hemácias e às células pancreáticas, as quais possuem outros tipos de GLUT's (os quais são insensíveis á insulina).
A permeabilidade aumentada à glicose permite, por sua vez, a rápida entrada da glicose nas células.
No interior da célula, a glicose é imediatamente fosforilada e torna-se um substrato para todas as funções metabólicas usuais dos carbohidratos.
Acredita-se que o transporte aumentado da glicose resulte da fusão de muitas vesículas intracelulares com a membrana celular, estas vesículas levando em suas próprias membranas múltiplas moléculas da proteína transportadora da glicose, uma proteína da membrana com um peso molecular em torno de 55.000 que, no caso da insulina, correspondem ao GLUT4.
EFEITOS FISIOLÓGICOS DA INSULINAEFEITOS FISIOLÓGICOS DA INSULINA
Quando a insulina não está mais disponível, estas vesículas se separam da
membrana celular dentro de 3 a 5 min, voltando para o interior da célula para
serem usadas novamente sempre que necessário. GLUT1 é de distribuição quase
universal, ao passo que GLUT 2 ocorrem principalmente no fígado e pâncreas e
GLUT 3 no sistema nervoso central (neurônios).
2. Além da permeabilidade aumentada da membrana à glicose, a membrana celular torna-se mais permeável a muitos dos aminoácidos, aos íons potássio e íons fosfato.
3. Efeitos mais lentos ocorrem durante os próximos 10 a 15 min para alterar os níveis de actividade de muitas outras enzimas metabólicas intracelulares. Estes efeitos resultam sobretudo dos estados alterados de fosforilação das enzimas.
4. Efeitos muito mais lentos continuam a ocorrer por horas e, mesmo, vários dias. Resultam das taxas alteradas de tradução dos RNAs mensageiros nos ribossomas para formar novas proteínas e de efeitos ainda mais lentos das taxas alteradas de transcrição do DNA no núcleo da célula.
A Insulina Estimula a Captação de Glucose pelas Células Musculares e Adiposas: Inserção de Transportadores da Glucose
A Insulina Estimula a Captação de Glucose pelos Hepatócitos: Forma um polímero (glicogénio)
Efeitos da Insulina
Transportadores de glicose (GLUTs)GLUT1 e 3 eritrócitos e SNCGLUT2 Fígado e Células βGLUT4 Músculo Tecido Adiposo
Transportador de glicose – GLUT4 estocado em vesículas intracelulares
promove o aumento da captação de glicose no músculo e no tecido adiposo por aumento do número de transportadores de glicose na membrana
Factores que estimulam ou inibem a libertação da insulina
tolbutamida
quinina
exercício
jejum
somatostatina
agonista adrenérgico 2
galanina
glicosearginina
lisina
cetoácidos
ácidos graxos
gliceraldeído
glucagon
GIPVIP
agonista adrenérgico
METABOLISMO
POTENCIALIZADORES INIBIDORES
Fatores que estimulam ou inibem a liberação de insulina.
Padrão básico de secreção de InsulinaPadrão básico de secreção de Insulina
4:00 16:00 20:00 24:00 4:00
Matabicho Almoço Jantar
8:0012:008:00
Tempo
Insu
lin
a P
lasm
átic
aPadrão Ideal de Absorção da Insulina
Basal/Bolus
Comparação das Insulinas
Humanas /Análogas
Preparações Início da Duração daAcção Pico Acção
Regular 30-60 min 2-4 h 6-10 h
NPH/lente 1-2 h 4-8 h 10-20 h
Ultralente 2-4 h Imprevisível 16-20 h
Lispro/aspart 5-15 min 1-2 h 4-6 h
Glargine 1-2 h Plano ~24 h
Insulinas mixtas
ANÁLOGOS DA INSULINA
DE
ACÇÃO RÁPIDA
Gly ThrGlu Phe Tyr Pro Lys Thr
Gly ThrGlu Phe Tyr Lys Pro Thr
23 24 25 26 27 28 29 30
Insulina
Lispro
Estrutura Primária da Insulina - Lys(B28), Pro(B29)
Gly ThrGlu Phe Tyr Pro Lys Thr
Gly ThrGlu Phe Tyr Asp Lys Thr
23 24 25 26 27 28 29 30
Insulina
Aspart
Estrutura Primária da Insulina - Asp(B28)
Dissociação e Absorção da Insulina Aspart (da NovoLog®)
Insulina aspart (NovoLog®)
Insulina humanaregular
(Actrapid®)
Pico de acção = 80-120 min
Pico de acção = 40-50 min
Membrana
capilar
Tec
ido
Su
bcu
tân
eoT
ecid
o S
ub
cutâ
neo
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Insu
lina
sé
ric
a (p
mo
l/L)
0.2 U/kg SCTempo (h)
0 2 4 6 8 10
Insulina AspartInsulina Regular
Heinemann L, et al. Diabetes Care. 1998;21:1910.
Insulina Aspart: Perfis Médios da Insulina Sérica Durante o Clamp Euglicémico em Voluntários Saudáveis
Home PD, et al. Diabetes Care. 1998;21:1904-1909.
MatabichoMatabicho AlmoçoAlmoço JantarJantar NPHNPH
mU/LmU/L
8080
6060
4040
2020
00
100100
06:0006:00 12:0012:00 18:0018:00 24:0024:00 06:0006:00
Insu
lin
a sé
rica
Insu
lin
a sé
rica
1010
mmol/Lmmol/L
1616
1414
1212
88
66
1818
Gli
cém
ia p
lasm
átic
aG
licé
mia
pla
smát
ica
250250
200200
150150
300300
mg/dLmg/dL
Insulina aspart
Humana regular
Insulina Aspart vs Insulina Humana Regular: Contrôle Glicémico
O aumento prandial é o aumento da glicémia de antes da refeição até 90 minutos depois da refeição
European trial North American trial
Incr
emen
to (
mm
ol/
L)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
P<0.001
P<0.001
Insulina aspart
Insulina humana regular
Raskin P, et al. Diabetes Care. 2000;23:583.Home PD, et al. Diabet Med. 2000;17:762.
Aumento da Glicémia Postprandial (Média de 3 Refeições aos 6 Meses)
Frequência de episódios:
7.9
7.8
7.7
7.6
0
Hb
A1
c (
%)
NovoLog® Regular insulin
NovoLog® Regular insulin
8.0
8.1
8.20 por ano0-10 por ano10-30 por ano>30 por ano
Type 1 Diabetes
*Symptoms or blood glucose <45 mg/dL.Data on file, Novo Nordisk. Studies 035/EU, 036/US.
Study 035/EU Study 036/US
Frequência de Hipoglicémias Ligeiras* Observada pelo Nível de Contrôle Glicémico
Insulina aspart Insulina humana regular
14
10
0
% Doentes com Episódios Hipoglicémicos Graves
Noite
4
12
Dia
8
6
2
P<0.005 NS
Data on file, Novo Nordisk. Studies 035/EU, 036/US.
Poucas Comunicações de Hipoglicémias Nocturnas Graves
%
Risco Reduzido de Hipoglicémia Nocturna Grave
0.7
0.5
Risco Relativo NovoLog Comparada à Insulina
Humana Regular NovoLog®
InsulinaHumana Regular
(No. de Doentes com Episódios)
Home 8%(54/707)
11%(39/358)
Raskin 4%(24/596)
8%(23/286)
Study 035/EU
Study 036/US
Data on file, Novo Nordisk. Studies 035/EU, 036/US.
400
350
300
250
200
150
100
Injecção SC à refeição
50
00 30 60
Tempo (min)90 120 180 210150 240
Regular Lispro
500450400350300250
150
50
200
100
00 50 100
Tempo (min)150 200 300250
Insu
lin
a p
lasm
átic
a (p
mo
l/L
)
Ins
uli
na
pla
sm
áti
ca
(p
mo
l/L
)
Injecção SC à refeição
Heinemann, et al. Diabet Med. 1996;13:625-629.Mudaliar SR, et al. Diabetes Care. 1999;22:1501-1506.
Regular Aspart
Análogos da Insulin de Acção-Curta:Perfis da Insulina Plasmática Lispro e Aspart
Comparação Farmacocinética: NovoLog® vs Humalog®
300
350
250
200
150
100
50
0
7 8 9 10 11 12 13
NovoLog®
Humalog®
Insu
lina
liv
re (
pm
ol/L
)
Tempo (h)Hedman CA, et al. Diabetes Care. 2001;24:1120-1121.
4:00 16:00 20:00 24:00 4:00
Matabicho Almoço Jantar
8:0012:008:00
Tempo
Insu
lin
a p
lasm
átic
a
lispro lispro lispro
Aspart Aspart Aspartou ouou
Conclusão: os Análogos da Insulina de Acção Rápida Proporcionam um Perfil Ideal de Insulina Prandial
Insulina Aspart vs Insulina Regular Tamponada vs Insulina Lispro no Estudo CSII (Continous Subcutaneous Insulin Infusion)
Bode B, et al. Diabetes Care. 2002;25:439-444.
Insulina aspart
Insulina Humana Regular Tamponada(Velosulin®)
Cálculo da dose
Insulin lispro
- 4 semanas 16 semanas0 semanas
146 doentes nos EUA; 2-25 anos com diabetes tipe 1;
7%HbA1c9%; tratados préviamente com CSII durante 3 meses
Contrôle Glicémico (HbA1c) com CSII
NovoLog®
Insulina humana R
Humalog®
7.0
7.2
7.8
8.0
Hb
A1
c (
%) 7.6
7.4
Base Semana 8 Semana 12 Semana 160
Bode B. Diabetes. 2001;50(S2):A106.
Diabetes Tipo 1
Auto-monitorização da Glicémia na CSII
NovoLog® Regular tamponada
Humalog®
80
100
120
140
160
180
200
220
Gli
cém
ia (
mg
/dL
)
* *
*
Antes dedormir
2 AMAntes e 90 min depois do matabicho
Antes e 90 min depois do almoço
Antes e 90 min depois dojantar
Diabetes Tipo 1
*P<0.01 vs buffered regular insulin.Bode B. Diabetes. 2001;50(S2):A106.
Epi
sódi
os/m
ês/p
atie
nte
0
2
4
6
8
10
12
Insulina aspart Insulin Humana Insulina lispro
PP<0.05<0.05
PP<0.05<0.05
Hipoglicémia Sintomática ou Confirmada
30% redução relativa
Bode B, et al. Diabetes Care. 2002;25:439-444.
0
10
20
30
40
50
Insulina aspartInsulina humana tamponadaInsulina lispro
Pac
ien
tes
sem
pro
ble
mas
de
uti
liza
ção
(%
)
Insulina Aspart vs Regular Tamponada vs Insulina Lispro no Estudo CSII: Compatibilidade com a Bomba
Data on file, Novo Nordisk. Study ANA 2024.
12-04-23 45
Análogos da Insulina de Acção Rápida: Vantagens
• Podem ser administrados às refeições
• Imitam o perfil fisiológico da insulina
• Melhoram o contrôle da glicémia pós-prandial
• Diminuem o risco de hipoglicémia tardia
Análogos da Insulina Solúvel
de
Acção-Prolongada
Limitações da NPH, Lenta,e Ultralenta
• Não imitam o perfil fisiológico basal da insulina – Absorção variável– Picos pronunciados– Duração de acção inferior a 24-horas
• Causam hipoglicémia imprevísível– Factor importante que limita o ajuste das doses de
insulina
4:00 16:00 20:00 24:00 4:00
Matabicho Almoço Jantar
8:0012:008:00
Time
Glargineou
detemir
Insu
lin
a P
lasm
átic
aOs Análogos da Insulina de Acção Prolongada Providenciam um Perfil Ideal de Insulina Basal
ThrPhe Tyr Pro Lys Thr
25 26 27 28 29 30
InsulinB-chain
Glargine ThrPhe Tyr Pro Lys Thr Arg Arg
AsnLeu Glu Tyr Cys Gly
AsnLeu Glu Tyr Cys Asn
16 17 18 19 20 21
InsulinA-chain
Glargine
Estrutura Primária da Insulina - Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) (Glargine)
Bases dos Efeitos da Insulina Glargine
• Ponto de mudança isoeléctrico
• Precipita a um pH tissular neutro– Ácida em solução; não pode ser misturada
com as outras insulinas
• Taxa de absorção retardada
• Duração de acção prolongada
0
0
1
2
3
4
5
6
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
NPH
Glargine
Placebo
0.4 U/kg
Time (h)
Infu
são
de
glu
cose
(mg
/kg
/min
)
Linkeschowa R, et al. Diabetes.1999;48(suppl 1):A97.
Insulina Glargine em Sujeitos NãoDiabéticos: Farmacocinética por Clamp de Glucose
Sumário: Insulina Glargine
• A Insulina Glargine tem os seguintes benefícios clínicos:
– Dosagem diária única devido à duração de acção e ao perfil suave e sem pico
– Contrôle glicémico comparável ou melhor (GJ)– Menor risco de hipoglicémia nocturna– Perfil de segurança similar ao da insulina humana
Gly ThrGlu Phe Tyr Pro Lys Thr
Gly ThrGlu Phe Tyr Pro Lys Thr
23 24 25 26 27 28 29 30
InsulinB-Chain
Detemir
(CH(CH22))44
NHNH
COCO
RR
Estrutura Primária da Insulina - Lys(B29)-N--Tetradecanoyl, Des(B30) (Detemir)
Bases dos Efeitos dos Análogos de Insulina Acilados (Detemir)
• Liga-se à albumina sérica
• Tempo de circulação prolongado
• Duração de acção prolongada
Sítio dainjecção
Hormona
Sangue
Proteína de transporte
Carrierprotein Hormonahormona
Proteína de transporte
Tecido
Receptor
Receptorhormona
Utilização de uma Proteína de Transporte (ex, Albumina) para Aumentar a duração do Tempo de Acção
56Brunner GA, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2000;108:100-105.
Tempodecorrido (min)
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
-100 100 300 500 700 900 1100 1300 1500
Detemir - alta
Detemir - baixa
Placebo
Infu
são
de
glu
cose
(mg
/kg
/min
)
Insulina Detemir em Sujeitos NãoDiabéticos:Farmacocinética por “clump” de Glucose
12-04-23 57
Análogos da Insulina Solúvel de Acção-Prolongada: Vantagens
• Imitam o perfil fisiológico basal da insulina
• Melhoram o contrôle glicémico
• Libertação de insulina mais reproduzível
• Podem ser utilizadas em canetas de insulina
4:00 16:00 20:00 24:00 4:00
Matabicho Almoço Jantar
8:0012:008:00
Time
Glargineou
Detemir
lispro lispro lispro
Aspart Aspart Aspartou ouou
Insu
lin
a P
lasm
átic
a
Programa de Tratamento Basal/Bolus com Análogos
de Acção-rápida e de Acção-prolongada
Formulações Futuras
da
Insulina
• Insulina para inalação: Exubera (já disponível)– Deposita um pó fino em aerossol na parte profunda
dos pulmões; age como uma insulina de acção-rápida
• Sublingual: em Fase II e III
• Intranasal: Problemas de Biodisponibilidade
• Insulina Oral: BioSante pharmaceuticals (ensaios pré-clinicos)
Exubera (insulina humana de [origem rDNA] )• Aprovada em: Jan 2006• Insulina para inalação em pó seco
– Co-comercializada pela Pfizer, Sanofi-Aventis, Nektar Therapeutics
– Indicações: Dosagem em Bolus para Tipo 1 e Tipo 2– Início: 10-20min Pico: 2hrs D de A: 6hrs– Dose: pacotes em blister de 1 e 3 mg inalados antes das
refeições.• blister de 1mg relativamente igual a 3UI de insulina regular SC• blister de 3mg relativamente igual a 8UI de insulina regular SC.• A inalação consecutiva de 3 doses unitárias de 1 mg resulta numa
exposição à insulina significativamente maior que a inalação de uma dose unitária de 3 mg. Por isso, não substituir 3 doses de 1mg por uma dose de 3mg e vice-versa.
Exubera (insulina humana de origem rDNA )
• CI: fumadores ou que tenham fumado nos últimos 6 meses, – DPOC, Asma ou FEV1 <70% não recomendado
• RA: hipoglcémia, boca seca, dôr torácica, declínio da função pulmonar, – Tosse inicial depois da administração, diminui com a utilização
prolongada
• Recomendação: deve ser realizado um teste da função pulmonar antes de se iniciar Exubera e depois a cada 6-12 meses
Alguns pontos chave…
1. A insulina que tem uma acção prolongada e sem picos é a insulina __________ .
2. O regime mais fisiológico de administração de insulina é uma combinação de insulina ______ com insulina ______ .
3. Insulin deve ser injectada a uma temperatura _____ .
4. A dose de insulina total diária é geralmente dividida em _____ basal e ______ bolus.
5. Os doentes que necessitam misturar insulinas devem sempre retirar a insulina ___________ primeiro.
Complicações da Administração
da
Insulina
• Hipoglicémia: açúcar sanguíneo baixo
• Reacções Alérgicas: locais; sistémicas
• Lipohipertrofia: Espessamento da gordura SC no local da injecção
• Lipoatrofia: Diminuição da gordura SC no local da injecção
Lipoatrofia no local da injecção
Obrigado
Pela Vossa Atenção
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