Biologia de Sistemas Lucas Pedersen Parizzi 26 de junho de 2007

Biologia de Sistemas

Lucas Pedersen Parizzi

26 de junho de 2007

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Biologia Molecular Anos 50 Descoberta a Estrutura do DNA Anos 60 Decifrado o código genético Anos 70 Tecnologia de DNA

recombinante Anos 80 Tecnologia de seqüenciamento

de DNA e Método PCR Anos 90 Genomas completos

Chips de DNA 2000 Genoma humano

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“Omics”

Genômica

Proteômica

Metabolômica

.. e técnicas experimentais de alto rendimento e precisão

SANGER PirosseqüenciamentoMicroarraysqRT-PCRSAGEY2HSGel 2DEspectrometria de massas

Biologia Molecular e técnicas experimentais

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Bancos de Dados e Bioinfo

Biologia Molecular e técnicas experimentais

Fonte: http://www3.ebi.ac.uk/Services/DBStats/

Bioinformática: Mineração de dados, análises automatizadas, reconhecimento de padrões

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Bancos de Dados e Bioinfo

Biologia Molecular e técnicas experimentais

Fonte: http://www3.ebi.ac.uk/Services/DBStats/

Bioinformática

International Conference on Systems Biology (ICSB2000)

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Catálogo de partesGraus diversos de detalhamento - Anotação

Biologia Molecular e técnicas experimentais

Bioinformática

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Sistemas Dinâmicos Dinâmico: evolui com o tempo Complexo: todo ≠ soma das partes Física, Ecologia, Metereologia, Biologia, Economia

Biologia: Sistemas Dinâmicos Complexos não lineares

Biologia Molecular e técnicas experimentais

Bioinformática

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Sistemas Dinâmicos Lei da evolução: iterações, equações diferenciais, equações

derivadas parciais, transformações ou fluxos estocásticos.

Cálculo Geometria Álgebra Topologia Probabilidade.

Biologia Molecular e técnicas experimentais

Bioinformática

Sistemas Dinâmicos

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Cálculos e simulação Representação legível para humanos e máquinas

Biologia Molecular e técnicas experimentais

Bioinformática

Sistemas Dinâmicos Bioinformática e simulação

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Biologia de Sistemas

Biologia Molecular e técnicas experimentais

Sistemas Dinâmicos

Systems biology is not necessarily focused on the components themselves, but on the nature of the links that connect them and the functional states of the networks that result from the assembly of all such links.

(Bernhard Ø. Palsson)

Bioinformática e simulação

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Biologia de SistemasDo que precisamos?

Anotação 2D

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Biologia de Sistemas

Padronização de experimentos Formas de representação

• SBML, CellML, CellDesigner

Integração entre bases de dados• SRS, BioWarehouse ...

Integração entre ferramentas• SBW

Do que precisamos?

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Biologia de SistemasDo que precisamos?

BD 1 BD 2 BD 3 BD 4

Mediador

WEB

Ferramenta A(Análise A)

Consultas

SBWSBML

Ferramenta B(Análise B)

SBML

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Biologia de Sistemas

Identificação da estrutura do sistema

Análise do comportamento do sistema

Controle do sistema

Desenho de sistema

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Biologia de Sistemas

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Identificação da estrutura

Anotação automática (Grande quantidade de dados)

TrEMBL• Classificação automática

InterPro (PROSITE, PRINTS, Pfam, ProDom)CluSTrHSSPTMHMMSignalP

• Caracterização automáticaTermos GO (processo biológico, componente

celular, função molecular)

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Identificação da estrutura

Anotação automática (Grande quantidade de dados)

TrEMBL• Aplicação de regras

Agrupamento anotação em comum aplicação das regras

• Anotação manual SWISS-PROT

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Identificação da estrutura

Anotação automática (Grande quantidade de dados)

AutoFACT

• UniRef 90 e 100• KEGG• nr• COG• Pfam• Smart

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Identificação da estrutura

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Identificação da estrutura

Localização• BRENDA• PubMed• SignalP• TargetP• PSORT• TMHMM• SubLoc

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Identificação da estrutura

Mais informações (Genes, Proteínas, Interações DNA-Proteína, Proteína-Proteína, Vias Metabólicas, Sinalização)

KEGG Genbank SWISS-PROT / TrEMBL

PROSITE PDB SWISS-2DPAGE

BOND (BIND) MIPS (BLOCKS, FunCat, SCOP )

TRANSFAC MetaCyc Reactome PUMA2

AfCS STKE TRANSPATH BRENDA

PubMed

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Identificação da estrutura

Catálogo pronto• Anotação sistêmica

Reconstrução das redes bioquímicas• Metabolismo• Regulação• Sinalização

• Redes bioquímicas são compostas por reações químicas e podem, portanto, ser representadas por matrizes estequiométricas

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Identificação da estrutura

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Metabolismo

Níveis de resolução:célula, setor, via, reação.

Fontes dos dados:bioquímica, genômica, fisiologia e/ou informações indiretas, modelagem in silico

Classificação de enzimas e reações: Número EC

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Metabolismo Automação:

Anotação (EC, GO e produto) Pathway Tools Vias de referência Mapa metabólico

Processo de cura: verificação manualMetaCyc, KEGG, PUMA2, BRENDA, PubMed ...

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Metabolismo

Dados de expressão sobre mapa metabólico

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Regulação

Redes ainda incompletas, mesmo em organismos modelo

Muitos detalhes desconhecidos: Geralmente descritas com relação causal

Promotores e fatores de transcrição

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Regulação

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Regulação

Representação booleana da rede regulatória de E. coli

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Sinalização

Não há visão hierarquizada clara

Nível de detalhamento: todos os componentes envolvidos X início - fim

Problema combinatório

Famílias de processos de sinalização

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SinalizaçãoVias de sinalização intracelular

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Sinalização

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Sinalização

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Análise do comportamento

Diagramas Prontos

Modelagem• Toda a rede ou

apenas uma seção

Simulação

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Análise do comportamento

Representação das interações em notação matemática

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Fluxos internosFluxos de troca

Fluxos internos Fluxos de troca

Análise do comportamento

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Análise do comportamento

Considerações para construir as matrizes:

Estequiometria: para uma reação, invariante entre organismos e não muda com pressão, temperatura ou outras condições. Principal propriedade topológica de uma rede de reações bioquímicas

Taxas Relativas: governadas pela termodinâmica, dependente das condições do meio.

Taxas Absolutas: altamente manipuláveis.

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Análise do comportamento

Robustês em sistemas biológicos: Mudanças no ambiente (nutrição, temperatura, substâncias

químicas) Falhas internas (danos no DNA, mal funcionamento em vias)

Controle do sistema• Feedforward, feedback positivo e negativo

Redundância • Genes duplicados ou com funções semelhantes• Vias alternativas

Modularidade• Evolução e contenção de danos

Estabilidade estrutural • Resistência a variações de parâmetros

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Análise do comportamento

Análise de balanço de fluxo

Vias independentes

Análise de bifurcação

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Análise do comportamento

Testar modelo

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Análise do comportamento

Testar modelo

• Aplicar perturbações

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Controle e Desenho

Estratégias para modificar e construir sistemas biológicos para ter propriedades desejadas podem ser obtidas através de simulação in silico, evitando o método de tentativa e erro.

Mecanismos que sistematicamente controlam o estado da célula podem ser modulados para minimizar mal funcionamentos e prover alvos para tratamento de doenças.

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Controle e Desenho

Eliminar ou modificar vias, parando o desenvolvimento de bactérias e outros patógenos

Manipular a produção de substâncias de interesse

Introduzir vias inexistentes em organismos escolhidos