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Consideraciones Generales

Dr. Carlos E. Cuervo Lozano

Dr. Azael Calderón RII

CURSO DE ORTOPEDIA ONCOLÓGICA

Terminología

Hiperplasia.- Aumento y acumulación de células debido a un estímulo

Metaplasia.- Cambio de una célula bien diferenciada a otra totalmente diferente

Anaplasia.- Falta de diferenciación celular. Atipia

Displasia.- Crecimiento de un tejido normal o anormal semejando un tumor

Terminologia

Tumor benigno.- Crecimiento lento, morfología típica, organizada, células bien diferenciadas, no metástasis, no recurre tras una resección completa

Tumor maligno bajo grado.- Crecimiento relativamente lento, pero mas progresivo que los benignos, parcialmente permeativo, bordes menos definidos, puede recurrir

Terminologia

Tumor maligno alto grado.-Crecimiento rápido y agresivo, morfología atípica, desorganizada,invasivo y permeativo, sin limites definidos, da metástasis

Biología de la formación ósea

Diferenciación de la célula mesenquimal regulada por genes

Osteoblastos, condroblastos y osteoclastos

Proteina morfogenética del hueso.- Formación y desarrollo del hueso y cartílago

Línea Osteoblástica

PMG 2.- Diferenciación temprana de osteoblastos

Factor deriv. de plaquetas, PMG, IL 3, factor crec. fibroblastos.- Proliferación de fibroblastos en la MO

IL 10, TGF ß1.- Crecimiento de fibroblastos en MO

Línea Osteoblástica

Gen CBFA 1 es el responsable de la diferenciación línea osteoblástica

Cromosoma 6p21

Controla la inducción de genes como osteopontina y osteocalcina, asi como PMG

Línea Condroblástica

PMG-7 induce la diferenciación a células condroprogenitoras

TGF-ß estimula el crecimiento de las mismas

Condrocitos expresan genes para colagena tipo II y proteoglicanos (agrecano, decorin,biglicano)

Línea Osteoclástica

Derivan de células pluripotenciales de la MO

Su diferenciación a células progenitoras de osteoclastos esta controlada por factores como c-fos y Pu-1

Introducción

Se distinguen 2 tipos de genes relacionados con génesis tumoral:

– Oncogenes

– Genes supresores tumorales

Oncogenes

Activar mediante:

– Transfección de DNA.- Una célula normal incorpora DNA de cel. tumoral, es transformada y expresa oncogenes

– Amplificación del gen.- Se producen muchas copias de dicho gen y se acumulan

Genes supresores

Rb

p53

Mecanismos en patogénesis de tumores

Gen supresor tumoral alterado o perdido

Gen regulador de crecimiento alterado (mutación) con actividad transformadora

La fusión de 2 genes por translocación, un nuevo gen con actividad transformadora

Falla en DNA transcripción, con afección a otros genes

Genes supresores y transformadores

ras.- Oncogen

fos, myc.- Relacionados a cáncer de huesos

p53.- Gen supresor tumoral

Cip-1/WAF-1, MTS.- Regulan ciclo celular

bcl-2.-Regulan la apoptosis

Genes ras

Ha-,Ki- y N-ras

Protooncogenes

Codifican proteínas de membrana transductoras de señales de proliferación y diferenciación celular

2 mecanismos

Genes ras

Sobreexpresión del gen ras

Mutación de un nucleótido en un codón (12,13,59 o 61), substitución de aminoácido y dism. de la actividad GTPasa

Genes ras

El intron 2719 regula el gen Ha-ras, si existe mutación a este nivel puede codificar 2 productos antagónicos:

– Uno con capacidad de transformar las células (sobreexpresión)

– Otro con actividad antioncogénica

Activación del gen ras por mutación ocurre 15-20% de las neoplasias epiteliales malignas

Gen c-fos

Codifica una fosfoproteina que esta relacionada con la activación de la transcripción

En el hueso una sobreexpresión del c-fos esta relacionada con una diferenciación osteoblástica y formación ósea

Se ha encontrado presente frecuentemente en osteosarcomas

Gen c-myc

Codifica un proteína de unión al DNA la cual actúa como factor en la transcripción

Participa en la diferenciación celular Este gen es uno de los mayores reguladores

de apoptosis En neoplasias, una sobreexpresión de este

gen se relaciona con mayor agresividad tumoral

Se ha encontrado frecuentemente en osteosarcoma

Gen p53

Cromosoma 17p13.1

Gen supresor tumoral

Codifica una proteína que se une al DNA y activador de transcripción que puede inducir genes dependientes de p53

CIP-1/WAF-1.- Inhiben cinasas dependientes de ciclinas,las cuales inician la fase G1 del ciclo celular

Ciclo celular

G1

G2 M

S

G0

Ciclo celular

G1

G2 M

S

G0

Sintesis dedesoxinucleotidos

Factores parareplicación DNA

Replicación DNA

Síntesis factoresmitosis

Mitosis

Gen p53

Si hay mutación en p53, no se estimula CIP-1 y hay falla en la inhibición de cininas inicio de G1

Se observa alterado en diversos canceres

Asocia a variantes agresivas

Se encuentra en osteosarcoma (30%)y condrosarcoma

Gen Rb

Primer gen supresor tumoral descrito

Codifica para una proteína reguladora de la transcripción celular

Este gen suprime la expresión de genes que se requieren para la progresión del ciclo celular

Gen Rb

Alteraciones pueden ser deleciones o mutaciones

Lo podemos encontrar alterado en osteosarcomas

MTS (Multitumor supresor)

Codifica una proteína de unión a cd4k la cual inhibe la fosforilación de la proteína Rb

Regula el ciclo celular

Gen bcl-2

Gen inhibidor de apoptosis en distintos tipos celulares

Deleción en cualquiera de sus 4 dominios, inactiva la actividad de este gen

Relaciona con linfomas, y en condrosarcomas de bajo grado

Apoptosis

Muerte celular programada

Regulada por genes supresores y transformadores

Bcl-2 y p53 tienen actividad antagonista a la apoptosis

Una sobreexpresión de éstos puede regular la apoptosis y que haya proliferación celular

Osteosarcoma

Alteración del gen Rb principal factor

Alteración de p53 se observa como predisponente

Condrosarcoma

Desarrolla a partir de célula condroprogenitoras

Alteraciones en cromosoma 17p

Relacionado a alteración de Rb y p53

Sarcoma de Ewing

Translocación de cromosoma 22 al 11

Se observa la formación de la proteína EWS-FLI, es un activador de la transcripción

Análisis Citogenético

Se trata del análisis del cariotipo en busca de cromosomas aberrantes específicos para cada tumor

Muestra fresca y viable del tumor

Retirar necrosis y elementos no neoplasicos

Células en metafase

1 dia despues de la preparación en metafase, se oservar aberraciones

Sarcoma de Ewing y Tumor Neuroectodérmico Primitivo t (11;22)(q12;q24)

Sarcoma de células claras

t(12;22)(q13;q12)