AINE Em Ortopedia

PROATO | Porto Alegre | Ciclo 3 | Módulo 3 | 2007

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Os autores têm realizado todos os esforços para localizar e indicar os detentores dos direitos de au-tor das fontes do material utilizado. No entanto, se alguma omissão ocorreu, terão a maior satisfação de, na primeira oportunidade, reparar as falhas ocorridas.

A medicina é uma ciência em permanente atuali-zação científica. À medida que as novas pesquisas e a experiência clínica ampliam nosso conhecimen-to, modificações são necessárias nas modalidades terapêuticas e nos tratamentos farmacológicos. Os autores desta obra verificaram toda a informação com fontes confiáveis para assegurar-se de que es-ta é completa e de acordo com os padrões aceitos no momento da publicação. No entanto, em vista da possibilidade de um erro humano ou de mudan-

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ças nas ciências médicas, nem os autores, nem a editora ou qualquer outra pessoa envolvida na preparação da publicação deste trabalho garantem que a totalidade da informação aqui contida seja exata ou completa e não se responsabilizam por erros ou omissões ou por resultados obtidos do uso da informação. Aconselha-se aos leitores confirmá-la com outras fontes. Por exemplo, e em particular, recomenda-se aos leitores revisar o prospecto de cada fármaco que planejam administrar para cer-tificar-se de que a informação contida neste livro seja correta e não tenha produzido mudanças nas doses sugeridas ou nas contra-indicações da sua administração. Esta recomendação tem especial importância em relação a fármacos novos ou de pouco uso.

Estimado leitor É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na web e outros), sem permissão expressa da Editora.

Os inscritos aprovados na Avaliação de Ciclo do Programa de Atualização em Traumatologia e Ortopedia (PROATO) receberão certificado de 80 horas-aula, outorgado pela Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia (SBOT) e pelo Sistema de Educação Médica Continuada a Distância (SEMCAD) da Artmed/Panamericana Editora, e créditos a serem contabilizados pela Comissão Nacional de Acreditação (CNA), para obtenção da recertificação (Certificado de Avaliação Profissional).

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ATUALIZAÇÃO NO USO DE ANTIINfLAMATóRIOS NO APARELHO LOCOMOTOR

EDUARDO DE SOUZA MEIRELLES KARINE DAL PAZ

Eduardo de Souza Meirelles – Chefe do Grupo de Reumatologia e Assistente Doutor da Disciplina de Ortopedia Geral do Departamento de Ortopedia e Traumatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)

Karine Dal Paz – Especialista em Farmácia Hospitalar e Introdução à Farmácia Clínica pelo Hospital de Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP). Farmacêutica do Serviço de Farmácia do Instituto de Ortopedia e Traumatologia do HCFMUSP

INTRODUÇÃOOs fármacos pertencentes à classe dos antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), incluindo o ácido acetilsalicílico (AAS), constituem-se a categoria de medicamentos mais consumidos pela população mundial de todas as faixas etárias. Isso decorre do fato de serem utilizados, não só como antiinflamatórios, mas também como analgésicos e antiagregantes plaquetários.

A indicação de AINE como antiagregante plaquetário é realizada por meio do AAS na prevenção de eventos trombóticos vasculares. Sua prescrição como antiinflamatório pode ser indicada para inflamação aguda ou crônica, enquanto como analgésico pode ser preconizado em situações de dor aguda ou crônica do aparelho locomotor.

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|28A exemplo dos fármacos antiinfecciosos e anti-hipertensivos, os AINEs também podem ser classificados em quatro gerações, separadas pelo nível de evolução tecnológica empregada na síntese dos mesmos:

1a geração (inibidores não-seletivos das ciclooxigenases COX-1 e COX-2 com inibição predo-minante da COX-1) – AAS, fenilbutazona, indometacina;2a geração (inibidores não-seletivos da COX-1 e COX-2 sem inibição predominante da COX-1) – naproxeno, ibuprofeno, cetoprofeno, diclofenaco, piroxicam, tenoxicam, etc.;3a geração (inibidores seletivos da COX-2) – nimesulide e meloxicam;4a geração ( inibidores seletivos de ciclooxigenase - COXIBs, inibidores altamente seletivos ou inibidores específicos da COX-2) – celecoxibe, etoricoxibe, parecoxibe, lumiracoxibe, etc.

ESQUEMA CONCEITUAL

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OBJETIvOSApós o estudo do presente capítulo, espera-se que o leitor possa:

adquirir conhecimento sobre a classificação, mecanismo de ação, indicação, contra-indicação, posologia, resultado e evento adverso dos principais AINEs utilizados nas patologias agudas e crônicas do aparelho locomotor;prescrever consciente e responsavelmente os AINEs quando indicados, levando em considera-ção o risco-benefício envolvido nessa prescrição;diferenciar as indicações e contra-indicações baseadas nos principais fatores de risco envolvi-dos na prescrição dos AINEs, nas principais causas de dores e inflamações agudas e crônicas do aparelho locomotor.

INDICAÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES

Os AINEs estão indicados em todas as condições médicas que envolvam dor aguda ou crônica, associadas ou não à inflamação aguda ou crônica.

Os critérios de exclusão ou contra-indicação para a utilização dos AINEs podem ser divididos em absolutos e relativos, estando atrelados aos principais fatores de risco para eventos adver-sos digestivos, renais, cardiovasculares não-trombóticos, vasculares trombóticos, hematológicos, hepáticos, cutâneos, respiratórios e neurológicos.

A contra-indicação pode ser de natureza absoluta ou relativa, na dependência da relação risco/benefício do emprego do AINE naquela determinada situação clínica e da gravidade do potencial evento adverso conseqüente à sua utilização.

Este capítulo não tem o propósito de limitar a autonomia do profissional responsável em prescrever o fármaco, mas sim de servir como instrumento de apoio para a sua decisão final. Também tem o propósito de prevenir eventos adversos e toxicidades, maximizando ou otimizando os benefícios gerados pela utilização dos diversos AINEs, bem como de servir como orientação educacional na prescrição dos mesmos.

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|30Embora alguns fatores de risco sejam válidos para todos os sistemas do organismo, outros são específicos para determinado sistema ou aparelho. Como fatores de risco para a toxicidade di-gestiva,1 cita-se o histórico pessoal ou a presença das seguintes características:

idade superior a 60 anos (especialmente para os AINEs de longa duração de ação como o pi-roxicam, o tenoxicam e a fenilbutazona);necessidade de uso crônico ou prolongado (mais do que 30 dias consecutivos);histórico pessoal recente de intolerância gastrintestinal aos AINEs;histórico pessoal de doença ulceropéptica (gastrite ou úlcera) documentada por endoscopia digestiva alta;histórico pessoal de complicações da doença ulceropéptica (perfuração, estenose e hemorra-gia/anemia);interação medicamentosa com corticoesteróides, anticoagulantes e AAS;Helicobacter pylori;alcoolismo.

Nas circunstâncias mencionadas nos fatores de risco para a toxicidade digestiva haveria uma po-tencial vantagem clínica na utilização dos COXIBs, comprovadamente mais seguros para o trato digestivo, desde que essa vantagem não seja suplantada pela desvantagem causada pela presença de fatores de risco vasculares pró-trombóticos a seguir mencionados. Entretanto, não recomen-damos a utilização de AINEs de qualquer geração na vigência de doença péptica aguda ou crônica agudizada, documentada por endoscopia digestiva alta.

Como fatores de risco para a toxicidade cardíaca e renal, citam-se:

idade superior a 60 anos (especialmente para os AINEs de longa duração de ação como o pi-roxicam, o tenoxicam e a fenilbutazona);hipertensão arterial, especialmente quando descompensada (principalmente se considerando a prescrição do etoricoxibe);insuficiência cardíaca, especialmente quando descompensada;insuficiência renal, especialmente quando descompensada;hipovolemia pós-operatória ou desidratação aguda;interação medicamentosa com corticoesteróides, antimicrobianos (aminoglicosídeos), hipoten-sores (inibidores da ECA e betabloqueadores) e diuréticos.

Como fatores de risco para a toxicidade pró-trombótica cardio e cerebrovasculares dos AINEs da classe dos COXIBs, cita-se o histórico pessoal ou a presença atual de:

insuficiência coronariana (angina e infarto agudo do miocárdio), insuficiência cerebrovascular (isquemia transitória e acidente vascular cerebral) e insuficiência arterial periférica;uso do parecoxibe em pacientes com insuficiência coronariana aguda ou crônica agudizada;hipertensão arterial, hiperlipidemia, diabete e tabagismo;uso contínuo prolongado por mais de um ano.

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Como outros fatores de risco, cita-se o histórico pessoal ou a presença atual de:

sangramento, epistaxes ou equimose, interação medicamentosa com anticoagulantes e uso de AINEs na analgesia pós-operatória de pacientes com alteração da hemostasia (tempo de sangra-mento) e/ou em cirurgias com sangramento abundante, todos para a toxicidade hematológica;insuficiência hepática e interação medicamentosa com fármacos hepatotóxicos, para a toxici-dade hepática;alergia cutânea para a toxicidade cutânea;edema de glote ou broncoespasmo para a toxicidade respiratória;convulsão para a toxicidade neurológica.

Quando há risco digestivo ou hematológico aumentado, a prioridade deve ser dada ao único AINE da classe dos COXIBs padronizado, ou seja, o celecoxibe.

1. Qual é o principal mecanismo de ação dos AINEs tradicionais?

A) Inibição da substância P.B) Inibição da enzima ciclooxigenase 2 (COX -2).C) Inibição da enzima ciclooxigenase 1 (COX-1).D) Inibição dos fosfolípides da membrana celular.

2. Qual é o principal mecanismo de ação dos AINEs da classe dos COXIBs?

A) Inibição da substância P.B) Inibição da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2).C) Inibição da enzima ciclooxigenase 1 (COX-1).D) Inibição dos fosfolípides da membrana celular.

3. Em que aspecto os AINEs da classe COXIBs, se diferenciam dos AINEs tradicio-nais?

A) São mais potentes no combate à dor e à inflamação.B) São mais seguros com relação à função renal.C) São mais seguros com relação à toxicidade digestiva.D) São mais seguros com relação à toxicidade cutânea.

4. Qual dos fatores de risco a seguir citados não está relacionado à toxicidade digestiva dos AINEs?

A) Idade acima dos 60 anos.B) Uso crônico ou prolongado (maior do que 30 dias).C) Alergia respiratória.D) Alcoolismo.

Respostas no final do capítulo

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5. Dos fatores de risco apresentados, assinale aquele que não está relacionado com a toxicidade renal dos AINEs:

A) hipovolemia no pós-operatório imediato;B) idade acima dos 60 anos;C) elevação dos níveis fisiológicos da creatinina sérica;D) história pessoal de nefrolitíase.

Resposta no final do capítulo

6. Quais são os fatores de risco para a toxicidade pró-trombótica cardio e cerebrovascu-lares dos AINEs da classe dos COXIBs?

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AÇÕES DOS MEDICAMENTOS

AÇÃO ANALGÉSICA E ANTIINfLAMATóRIA

Os estudos controlados e randomizados realizados para comparar a ação analgésica e antiinflamatória dos diversos AINEs, apresentaram como resultados eficácias semelhantes entre eles, e todos signifi-cativamente superiores ao placebo. Os pacientes envolvidos em tais estudos são, na maior parte das vezes, adultos ou idosos, embora as crianças também tenham sido investigadas em menor escala.

Tais estudos foram realizados principalmente em pacientes com artropatias inflamatórias crônicas (osteoartrose e artrite reumatóide). A duração dos estudos foi muito variável, de quatro semanas até um ano. Os AINEs de 4a geração, celecoxibe,2 rofecoxibe3 e etoricoxibe,4 foram investigados em pacientes brasileiros do Hospital de Clínicas, como parte de estudos multicêntricos internacio-nais de fase III. Mais recentemente, a eficácia analgésica dos AINEs da classe dos COXIBs foi investigada e comprovada em modelos de dor aguda associada à dismenorréia,5 extração dentária do terceiro molar6 e pós-operatório de artroplastia total de joelho ou quadril.7

Por sua vez, a investigação comparativa da segurança dos diversos AINEs, revelou semelhanças entre eles para alguns sistemas ou aparelhos e diferenças para outros. Os principais sistemas ou aparelhos investigados na segurança dos AINEs, foram aqueles em que a alteração da homeostasia local provocada pela diminuição da produção das prostaglandinas (causada pela inibição local das isoformas da ciclooxigenase COX-1 e COX-2), estava relacionada com o maior número e gravidade de eventos adversos e respectivas toxicidades. São eles: os sistemas digestivo (principalmen-te no seu segmento esôfago-gastroduodenal), renal, cardiovascular não-trombótico, vascular trombótico, hematológico, hepático, cutâneo, respiratório e neurológico.

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|A conclusão dos estudos que compararam a segurança digestiva entre o uso crônico dos AINEs COXIBs com os não-COXIBs em pacientes com artropatias inflamatórias crônicas (osteoartrose e artrite reumatóide), revelou uma menor morbidade (epigastralgia, náuseas, vômitos, dor abdominal, etc.) e mortalidade (perfuração, estenose e hemorragia) relacionadas à doença péptica (gastrite ou úlcera) e suas complicações.8-10Reside nesse fato a principal vantagem clínica e possivelmente fármaco-econômica na utilização dos AINEs pertencentes à classe dos COxIBs, visto que a to-xicidade digestiva induzida pelos AINEs constitui-se na mais freqüente, mais temida e mais custosa complicação causada por automedicação ou iatrogenia médica em todo o mundo.11

Estudos endoscópicos seriados revelaram a freqüente ausência de correlação entre sinais endos-cópicos (enantemas, erosões e úlceras) e sintomas clínicos da toxicidade digestiva induzida pe-los AINEs (epigastralgia, náuseas, vômitos e dor abdominal), fato esse que aumenta a chance do surgimento de uma das graves complicações (perfuração, estenose e hemorragia), em pacientes assintomáticos.

EfEITO ANTIAGREGANTE PLAQUETáRIO PROvOCADO PELOS AINES

No que se refere ao efeito antiagregante plaquetário provocado pelos AINEs, destaca-se que, se por um lado o AAS continua sendo o fármaco mais utilizado para essa finalidade, os COXIBs que são inibidores altamente seletivos ou específicos da COX-2, praticamente não agem sobre as pla-quetas, que possuem apenas a isoforma COX-1 da ciclooxigenase.

Os COXIBs, por não alterarem significativamente o tempo de sangramento, podem ser prescritos com vantagens nas situações de interação medicamentosa dos AINEs, prin-cipalmente com anticoagulantes, bem como no período perioperatório de pacientes cujo coagulograma pré-operatório tenha revelado um aumento do tempo de sangramento.

Na população de pacientes que utilizam AINEs não-COXIBs e que, por apresentarem risco cardio-vascular elevado, estejam em uso profilático de AAS, este não deve ser interrompido, já que os AINEs não substituem a ação antiagregante plaquetária irreversível do AAS. Entretanto, há neces-sidade de precaução contra a potencial toxicidade, principalmente digestiva, gerada pela interação medicamentosa dos dois AINEs.

Como regra geral, a utilização simultânea de mais de um AINE está contra-indicada.

TOxICIDADE RENAL E CARDIOvASCULAR NÃO-TROMBóTICA DOS AINES

Os estudos que investigaram a toxicidade renal (edema e função renal) e cardiovascular não- trombótica (hipertensão arterial sistólica e insuficiência cardíaca) dos AINEs, não demonstraram, via de regra, maior ou menor segurança dos COXIBs, comparativamente aos AINEs não-COXIBs de maneira geral.12,13 Entretanto, alguns COXIBs, como o rofecoxibe, exibiram um maior risco de produzir edema, hipertensão arterial14 e, em idosos a partir dos 66 anos, de provocar insuficiência cardíaca congestiva,15 quando comparado com controles não-utilizadores de AINEs.

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|34O etoricoxibe na dose de 90mg/dia revelou maior risco de desencadear edema, hipertensão arterial e insuficiência cardíaca congestiva, quando comparado com o diclofenaco na dose de 150mg/dia.4 O celecoxibe não revelou maior risco de provocar hipertensão arterial, edema e insuficiência cardíaca congestiva, quando comparado com controles não-utilizadores de AINEs,14 com controles utilizando o ibubrofeno na dose de 2.400mg/dia e com o diclofenaco na dose de 150mg/dia.16

EfEITO ANTIATEROGÊNICO E PRó-TROMBóTICO CAUSADO PELOS COxIBS

Embora estudos iniciais visassem investigar um eventual efeito antiaterogênico causado pela ini-bição altamente seletiva da COX-2 (presente nas placas de ateroma) provocada pelos COxIBs, posteriores pesquisas experimentais e clínicas constataram não só a não-existência desse efeito antiaterogênico, como a ocorrência de um efeito pró-trombótico causado pelos COXIBs, decor-rente da não-inibição do tromboxane plaquetário (TxA2), concomitante à inibição de cerca de 50 a 60% da prostaciclina (PGI2) presente na parede endotelial.17,18

Posteriormente, em editorial publicado por Fitzgerald,19 foi descrito que a inibição da PGI2 ou pros-taciclina causada pelos COXIBs poderia causar elevação da pressão arterial, acelerar a trombogê-nese e predispor pacientes a uma resposta trombótica exagerada à ruptura de uma placa ateros-clerótica. A não-inibição do TxA2 pelos COXIBs, em virtude da ausência de COX-2 nas plaquetas poderia contribuir favoravelmente à agregação plaquetária, vasoconstrição e proliferação vascular. Foi referido ainda que quanto maior for o risco intrínseco de doença cardio ou cerebrovascular, maior seria o risco de desenvolver eventos trombóticos nesses territórios.

O risco pró-trombótico foi inicialmente atribuído apenas ao rofecoxibe, tendo culminado com a sua retirada do mercado mundial em setembro de 2004, retirada esta que foi baseada no estudo clínico prospectivo, randomizado, controlado com placebo, com duração prevista de três anos, de-nominado APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX), que demonstrou um aumento significativo no risco relativo de infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral, após 18 meses de uso contínuo do rofecoxibe.

Por sua vez, os estudos CLASS2 com o celecoxibe na dose de até 800mg/dia, TARGET10 com o lumiracoxibe na dose de até 1.200mg/dia e resultados preliminares do MEDAL4 com o etoricoxibe na dose de até 90mg/dia, não revelaram risco aumentado de eventos tromboembólicos cardiovas-culares, quando comparados com diversos AINEs não-seletivos.

Paralelamente, desenvolveram-se estudos populacionais retrospectivos observacionais do tipo coorte e/ou caso-controle,20,21 em que se investigou em todos o risco de infarto do miocárdio e, em alguns, o risco de acidente vascular cerebral e morte súbita cardíaca, associados ao ro-fecoxibe, celecoxibe, naproxeno, outros AINEs e mesmo a qualquer AINE. Esse risco foi presente para o rofecoxibe na maioria dos estudos com qualquer dose e em outros apenas com a dose de 50mg/dia, quando comparados a controles utilizadores de celecoxibe, de naproxeno ou de não-utilizadores de AINEs.

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Quanto ao celecoxibe, o risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte súbita cardíaca foi ausente na maioria dos estudos, quando comparado com controles utilizadores de ibuprofeno, diclofenaco ou de não-utilizadores de AINEs. Com o naproxeno o referido risco foi ora ausente quando comparado com controles não-utilizadores de AINEs, ora presente quando comparado com a utilização remota de qualquer AINE.

LEMBRAR

Outros AINEs não-seletivos não revelaram presença de risco quando comparados a controles não-utilizadores de AINEs. Estudo mais recente revelou risco presente com outros COXIBs e outros AINEs não-seletivos, quando comparados com controles não-utilizadores de AINEs.21

Em fevereiro de 2005, a European Medicines Agency (EMEA) e a Câmara Técnica de Medicamentos (CATEME) da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) publicaram recomendações es-pecíficas22,23 para o uso dos COXIBs, que serviram de base para a proposta do atual programa de educação continuada.

Posteriormente, autores de Oxford publicaram uma metanálise de ensaios randomizados,24 que concluiu pela presença de risco de aterotrombose (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte súbita cardíaca) com os AINEs COXIBs, risco este também presente com o ibuprofeno e o diclofenaco, quando comparados com controles não-utilizadores de AINEs.

Da mesma forma, o estudo MEDAL4 revelou uma taxa de eventos cardiovasculares trombóticos similar entre os portadores de osteoartrite e artrite reumatóide que utilizaram o etoricoxibe na do-se de 60 ou 90mg/dia, quando comparados com aqueles que utilizaram diclofenaco na dose de 150mg/dia.

Existem duas hipóteses para o aumento do risco pró-trombótico dos COxIBs quando comparados aos AINEs não-seletivos. A primeira confirma achados anteriores, de que este risco está aumentado apenas com os COXIBs, enquanto a segunda aponta para um risco igualmente aumentado tanto para os COXIBs, quanto para os AINES não-seletivos. Como as recomendações específicas das principais agências reguladoras (EMEA, FDA e CATEME), estão até o presente momento baseadas na primeira hipótese, optamos, no presente momento por segui-las, cientes de que possa haver futuras modificações, baseadas em evidências científicas.

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7. Analisando os fatores de risco para a administração de antiinflamatórios não-es-teroidais, considere as seguintes afirmativas:

I) na vigência de doença péptica aguda ou crônica agudizada, documentada por endoscopia digestiva alta, não está recomendada a utilização de AINEs de qualquer geração;

II) quando há risco digestivo ou hematológico aumentado, a prioridade deve ser dada ao único AINE da classe dos COXIBs padronizado, ou seja, o rofecoxibe;

III) sangramento, epistaxes ou equimose, interação medicamentosa com anticoagu-lantes e uso de AINEs na analgesia pós-operatória de pacientes com alteração da hemostasia (tempo de sangramento) e/ou em cirurgias com sangramento abundante, são considerados fatores de risco para a toxicidade hematológica;

Estão corretas as afirmativas:

A) apenas a I;B) I e II;C) I e III;D) II e III.

8. Considerando a ação analgésica e antiinflamatória dos diversos AINEs e os efeitos antiagregantes plaquetários provocados pelos AINEs, marque V para as alternativas Verdadeiras e F para as alternativas Falsas. Quando a alternativa for considerada falsa, sublinhe, no seu enunciado, o que lhe confere tal característica.

A) ( ) A eficácia analgésica dos AINEs da classe dos COXIBs está comprovada em modelos de dor aguda associada à dismenorréia, extração dentária do terceiro molar e pós-operatório de artroplastia total de joelho ou quadril.

B) ( ) A toxicidade pró-trombótica cardio e cerebrovascular induzida pelos AINEs constitui-se na mais freqüente, mais temida e mais custosa complicação cau-sada por automedicação ou iatrogenia médica em todo o mundo.

C) ( ) A freqüente ausência de correlação entre sinais endoscópicos (enantemas, erosões e úlceras) e sintomas clínicos da toxicidade digestiva induzida pelos AINEs (epigastralgia, náuseas, vômitos e dor abdominal), aumenta a chance do surgimento de uma das graves complicações (perfuração, estenose e he-morragia), em pacientes assintomáticos.

D) ( ) Os COXIBs, por alterarem significativamente o tempo de sangramento, não podem ser prescritos nas situações de interação medicamentosa dos AINEs, principalmente com anticoagulantes, nem no período perioperatório de pa-cientes cujo coagulograma pré-operatório tenha revelado um aumento do tempo de sangramento.

E) ( ) É contra-indicada, em quaisquer circunstâncias, a utilização simultânea AINEs não-COXIBs com outro AINEs.


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9. Em relação à toxicidade renal e cardiovascular não-trombótica dos AINEs COXIBs, está INCORRETO afirmar que:

A) o rofecoxibe, quando comparado com controles não-utilizadores de AINEs, apre-sentou maior eficiência contra edema, hipertensão arterial, e em idosos a partir dos 66 anos, de provocar insuficiência cardíaca congestiva;

B) o etoricoxibe, na dose de 90mg/dia, revelou maior risco de desencadear edema, hipertensão arterial e insuficiência cardíaca congestiva, quando comparado com o diclofenaco na dose de 150mg/dia;

C) o celecoxibe não revelou maior risco de provocar hipertensão arterial, edema e insuficiência cardíaca congestiva, quando comparado com controles não-utiliza-dores de AINEs, com controles utilizando o ibubrofeno na dose de 2.400mg/dia e com o diclofenaco na dose de 150mg/dia;

D) de maneira geral, os estudos que investigaram a toxicidade renal (edema e função renal) e cardiovascular não-trombótica (hipertensão arterial sistólica e insuficiência cardíaca) dos AINEs, não demonstraram, via de regra, maior ou menor segurança dos COXIBs, comparativamente aos AINEs não-COXIBs.

10. De acordo com estudos retrospectivos observacionais do tipo coorte e/ou caso-controle que investigaram o risco de infarto do miocárdio, o medicamento mais associado a esse risco é:

A) celecoxibe;B) rofecoxibe;C) naproxeno;D) não-utilizadores de AINEs.


CARACTERÍSTICAS DOS AINES fREQüENTEMENTE UTILIZADOS NA PRáTICA CLÍNICA

No Quadro 1 estão relacionadas as principais características de alguns AINEs freqüentemente utilizados na prática clínica.

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CARACTERÍSTICAS DE ALGUNS AINEs fREQüENTEMENTE UTILIZADOS NA PRáTICA CLÍNICA

Diclofenaco Meloxicam Naproxeno Cetoprofeno

Apresentação / concentração

/ via administração

Cp 50mg oralSusp 10mg/mL

oralInjetável

25mg/mL IV

Cp 15mg oral Cp 250mg oralSusp 25mg/mL oral

Cp 100mg oralInjetável 50mg/mL

2mL IMInjetável 100mg

fr/amp IV

Classe terapêutica

Antiinflamatório não-esteroidal




Posologia criança 12,5mg/kg/dia

Posologia adulto 50mg a cada 6/8 horas

7,5mg/15mg a cada 24 horas

250mg/500mg a cada 8/12 horas

100mg a cada 12/24 horas

Cuidados na administração

Com alimentação

Com alimentação Com alimentação Com alimentação

Reações adversas

Dor abdominal, retenção

de líquido, constipação,

diarréia, edema, dor de

cabeça, náusea

Diarréia, dispepsia,

flatulência, dor de cabeça

Dor abdominal , retenção de líquido,

constipação, diarréia, edema, dor de cabeça, náusea, rash, urticária

Dor abdominal, retenção de líquido,

constipação, diarréia, edema, dor de

cabeça, náusea

Contra-indicações

Discrasias sangüíneas,

gravidez

Úlcera péptica, revascularização

miocárdica, gravidez

Gravidez, AVC, desordens na

coagulação, úlcera péptica, fumantes,

hemorragia gastrintestinal

Gravidez, desordens na

coagulação, úlcera péptica, fumantes,

hemorragia gastrintestinal, ICC

PRECAUÇÕES E SUPERDOSAGEM

Dose mínima / dose máxima

adulto100mg/200mg 7,5mg/15mg 250mg/1.500mg 50mg/300mg

Interações medicamentosas

Tenofovir, metotrexato

Tenofovir, metotrexato

Heparina baixo peso molecular, metotrexato,

varfarina

Metotrexato, cetorolaco

Fonte: Lacy e colaboradores (2005) e Drug Reference: Medscape.24,25

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Celecoxib Ibuprofeno Indometacina Tenoxicam

Apresentação/ concentração / via de administração

Caps 200mg oral Cp 300mg oral Cp 25mg oral

Fr/amp 1mg IV Cp 20mg

Fr/amp 20mg

Classe terapêutica Antiinflamatório não-esteroidal




Posologia criança 5 a 10mg/kg/dia

Posologia adulto 200mg/400mg a cada 12 horas

200/400mg a cada 4/6 horas

25mg a cada 6/12 horas

20/40mg a cada 24 horas

Cuidados na administração

Com alimen-tação Com alimentação Com alimentação

Reações adversas

Dor abdominal, diarréia, tontura, flatulência, dor de cabeça, in-sônia, náusea, edema perifé-rico, faringite, rinite, sinusite,

rash

Dor abdominal, tontura, náusea,

rash

Dor abdominal, re-tenção de líquido,

constipação, diarréia, edema, dor de cabe-

ça, náusea

Dor abdominal, diarréia, pirose,

náusea, constipa-ção, cefaléia, boca

seca, rash

Contra-indicações

Gravidez, do-enças cardio-vasculares, do fígado, úlcera

péptica, fuman-tes, hemorragia gastrintestinal,

alcoolismo.

Hemorragia gastrintestinal,

gravidez

Gravidez, desordens na coagulação, úlcera

péptica, fumantes, hemorragia gastrin-

testinal

Gravidez, hipersen-sibilidade, doenças

gastrintestinais

PRECAUÇÕES E SUPERDOSAGEM

Superdosagem 2,4g por 10 dias

Tratamento com lavagem esto-macal ou indu-ção de vômito

Dose mínima / do-se máxima adulto 200mg/800mg 200mg/3.200mg 25mg/200mg 20mg/40mg

Dose mínima / do-se máxima criança

5mg/kg a 50mg/kg

Interações medicametosas

AAS, heparina de baixo peso molecular, me-totrexato, rela-

xante muscular, tacrolimus, va-leriana, ginkgo,

kava-kava

Antiinflamatórios, cetorolaco, digoxina, ginkgo, heparina de

baixo peso molecular, metotrexato, potássio

Cetorolaco, meto-trexato, tacrolimus, heparina de baixo

peso molecular


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Piroxicam Trometamina

Apresentração/ concentração / via administração

Cp 20mg sublingual VO Solução injetável 30mg/mL IV

Classe terapêutica Antiinflamatório não-esteroidal Antiinflamatório não-esteroidal

Posologia criança 1mg/Kg

Posologia adulto 20mg/40mg a cada 24 horas 30mg a cada 6 horas

Cuidados na administração Com alimentação

Reações adversas Náusea, vômito, dor abdominal, diarréia, manchas avermelhadas

no corpo

Dor abdominal, constipação, diarréia, edema, dor de cabeça,

náusea

Contra-indicações Gravidez, úlcera péptica Gravidez, AVC, desordens na coagulação, úlcera péptica,

fumantes, hemorragia gastrintestinal

Precauções

Superdosagem 360mg

Dose mínima / dose máxima adulto

Dose mínima / dose máxima criança

Interações medicamentosas Cetorolaco, confrei, dicumarol, ginkgo, heparina de baixo peso

molecular, kava-kava, metotrexato, tacrolimus

Anticoagulantes, metotrexato


Legenda – Cp=Comprimido; Caps=Cápsulas; Susp=Suspensão; IV=Intravenoso; IM=Intramuscular; AVC=Acidente Vascular Cerebral; ICC=Insuficiência Cardíaca Congestiva; Fr/amp= Frasco-ampola; VO=Via Oral

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11. A posologia do cetoprofeno em adultos deve ser de:

A) 80mg a cada 12/24 horas.B) 100mg a cada 12/24 horas.C) 100mg a cada 8/12 horas.D) 80mg a cada 8/12 horas.


12. Quais são as contra-indicações para o uso do cetoprofeno?

........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ...........................................................................................................................................

13. As interações medicamentosas possíveis com o diclofenaco são:

A) metotrexato e cetorolaco;B) cetorolaco, metotrexato, tacrolimus, heparina de baixo peso molecular;C) tenofovir e metotrexato;D) cetorolaco, confrei, dicumarol, ginkgo, heparina de baixo peso molecular, kava-

kava, metotrexato, tacrolimus.


14. Descreva as reações adversas do uso do celecoxib.

........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ...........................................................................................................................................

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INDICAÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES PARA A UTILIZAÇÃO DOS COxIBS

A prioridade para a utilização dos COXIBs está relacionada à presença de fatores de risco para toxicidade digestiva (itens 1 a 6) e hematológica (item 7).

1 Idade acima de 60 anos.

2 Uso crônico ou prolongado (maior que 30 dias).

3 Histórico pessoal recente de intolerância digestiva aos AINEs.

4 Histórico pessoal de doença ulceropéptica crônica não-agudizada (gastrite ou úlcera) docu-mentada por endoscopia digestiva, ou de suas complicações (hemorragia/anemia, perfuração e estenose).

5 Uso concomitante de fármacos anticoagulantes e corticoesteróides.

6 Alcoolismo.

7 Presença de sangramento, epistaxis ou equimose e de alterações da hemostasia caracterizada por aumento do tempo de sangramento, especialmente na vigência de analgesia pós-operatória e/ou cirurgias com sangramento abundante.

Evitar a utilização dos COXIBs na presença de fatores de risco para toxicidade pró-trombótica cardio e cerebrovasculares:

histórico pessoal de insuficiência coronariana (angina e infarto agudo do miocárdio), insufici-ência cerebrovascular (isquemia transitória e acidente vascular cerebral) e insuficiência arterial periférica;hipertensão arterial descompensada (principalmente com o uso do etoricoxib);avaliar risco/benefício na presença de hipertensão arterial, hiperlipidemia, diabete, tabagismo e/ou insuficiência arterial periférica;uso profilático concomitante de AAS em baixas doses;uso contínuo prolongado por mais de um ano.

A prescrição de AINEs COXIBs em pacientes com fatores de risco digestivos simultâneos a fatores de risco vasculares pró-trombóticos exige uma cuidadosa avaliação da relação risco/benefício. O Quadro 2 mostra quando não utilizar AINEs COXIBs.

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Quadro 2

NÃO UTILIZAR AINEs COxIBs

Não utilizar AINEs de qualquer geração, na vigência de doença ulceropéptica aguda ou crônica agudi-zada, documentada por endoscopia digestiva

Não utilizar o celecoxibe (Celebra®) em doses maiores que 400mg/dia e por períodos contínuos su-periores a 1 ano

Não utilizar o etoricoxibe (Arcoxia®) na dose de 1 comprimido de 120mg ao dia por período superior a oito dias consecutivos. As doses de 60 ou 90mg/dia do etoricoxibe, devem ser utilizadas pelo período máximo de 1 ano

Não utilizar o lumiracoxibe (Prexige®) na dose de 1 comprimido de 400mg ao dia por período supe-rior a oito dias consecutivos. As doses de 100 e 200mg/dia do lumiracoxibe, devem ser utilizadas pelo período máximo de 1 ano

A dose e o tempo máximos para uso agudo dos AINEs no período pós-operatório ime-diato são:

cetoprofeno (Profenid®) – 100mg IV a cada 12 horas por até 48 horas, passando a seguir para via oral;cetorolaco (Toradol®/Toragesic®) – 30mg IV a cada 8 horas (90mg/dia) em PO imediato por até 48 horas (idosos com dose máxima de 60mg/dia);parecoxibe (Bextra®) – 40mg IV a cada 12 horas no PO imediato por até 24 horas seguidos de 40mg IV a cada 24 horas por até 7 dias.

RELAÇÃO CUSTO/BENEfÍCIO DO DE AINES DA CLASSE DOS COxIBS E AINES NÃO-COxIBS

Estudos fármaco-econômicos procuram comparar o custo/benefício do uso crônico de AINEs da classe dos COXIBs, com os AINEs de 1a e 2a gerações associados ou não a inibidores de bombas de próton ou bloqueadores H2. Nessa equação é necessário computar os custos diretos relacio-nados a hospitalizações por complicações, endoscopias digestivas e prescrições de fármacos gas-troprotetores.21-24 Custos indiretos estão relacionados a morbidade e perda de qualidade de vida e produtividade decorrente dos eventos adversos dos AINEs.

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|44O presente programa de educação continuada preconizado visa a limitar a prescrição dos COXIBs para determinado grupo de pacientes com fatores de risco, nos quais os poucos estudos fármaco-econômicos atualmente disponíveis, apontam para uma relação custo/efetividade favorável. Seriam eles os pacientes com ausência dos fatores de risco vasculares pró-trombóticos anteriormente mencionados, com presença dos seguintes fatores de risco digestivos:

idade acima de 60 anos;uso crônico ou prolongado (maior do que 30 dias);histórico pessoal recente de intolerância gastrintestinal aos AINEs;histórico pessoal de doença ulceropéptica crônica não-agudizada (gastrite ou úlcera), docu-mentada por endoscopia digestiva ou de suas complicações (hemorragia/anemia, perfuração e estenose). Nessa situação, considerar uso profilático concomitante de inibidor de bomba de próton;interação medicamentosa com corticoesteróides e anticoagulantes.

MEDIDAS PREvENTIvAS DE MONITORIZAÇÃO PARA A PROfILAxIA DE TOxICIDADE DOS AINES

O Quadro 3 apresenta as medidas preventivas de monitorização que podem ser utilizadas na profilaxia de toxicidade dos AINEs em geral.27-28

Quadro 3

MEDIDAS PREvENTIvAS DE MONITORIZAÇÃO UTILIZADAS NA PROfILAxIA DE TOxICIDADE DOS AINEs

priorizar a prescrição de analgésicos puros (paracetamol e dipirona), opióides, antidepressivos, fenotia-zínicos, anticonvulsivantes, etc. em dor nociceptiva não-inflamatória e em dor neuropáticaprescrever AINEs de qualquer geração na mínima dose eficaz e pelo mínimo período de tempo, para o tratamento da dor e inflamação agudas ou crônicasassociar na dependência da doença tratada, fármacos analgésicos, imunomoduladores, imunossu-pressores, condromoduladores, fisioterapia, acupuntura, etc., visando poupar, parar ou substituir a utilização crônica de AINEsmonitorização periódica da pressão arterial, da função renal e da função hepática nos pacientes com idade acima de 60 anos e nos pacientes em uso crônico (mais do que 30 dias consecutivos) de AINEspriorizar, quando possível, a prescrição de hipotensores antagonistas de cálcio nos pacientes hiper-tensos em uso de AINEsnão interromper o uso profilático de AAS em baixas doses naqueles pacientes com risco pró-trombótico cardio e cerebrovasculares elevado que utilizam AINEs não-COXIBspriorizar, sempre que possível, a prescrição de um AINE da classe dos COXIBs, na presença dos fatores de risco para toxicidade digestiva e na ausência de fatores de risco vasculares pró-trombóticosassociar a prescrição de um inibidor seletivo de bomba de próton ou de um bloqueador H2 em dose dupla, ao utilizar um AINE não-seletivo em um paciente com história de doença péptica, principalmente naqueles que relatam complicações, independente da demonstração endoscópica de lesão e da erra-dicação do Helicobacter pylori

(continua)

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associar a prescrição de um inibidor seletivo de bomba de próton ou de um bloqueador H2 em dose dupla quando apesar da utilização de um AINE da classe dos COXIBs, o paciente apresentar história de doença ulceropéptica prévia ou endoscopia digestiva alta sugestiva de doença ulceropéptica (gas-trite ou úcera) crônicanão utilizar AINEs de qualquer geração, na vigência de doença péptica aguda ou crônica agudizada, documentada por endoscopia digestiva alta, principalmente naqueles que relatam complicaçõeserradicar o Helicobacter pylori em pacientes que irão receber AINEs por período de tempo prolongado (mais do que 30 dias consecutivos)não utilizar AINEs de qualquer geração, na vigência de hipertensão arterial, insuficiência cardíaca e insuficiência renal descompensadasutilizar AINEs da classe dos COXIBs nos pacientes com sangramento, epistaxis ou equimose e de alte-rações da hemostasia caracterizada por aumento do tempo de sangramento, especialmente na vigência de analgesia pós-operatória e/ou cirurgias com sangramento abundantenão utilizar AINEs da classe dos COXIBs nos pacientes com insuficiência coronariana (angina e infarto agudo do miocárdio), insuficiência cerebrovascular (isquemia transitória e acidente vascular cerebral) e insuficiência arterial periférica, bem como nos pacientes em uso profilático de AAS em baixas dosesnão utilizar AINEs da classe dos COXIBs em uso contínuo prolongado por mais de 1 ano

15. Relacione as colunas, marcando I para situações em que está indicada a administração de COXIBs e C para as situações em que este medicamento está contra-indicado:

I Indicação para COXIBs ( ) Histórico pessoal de insuficiência corona-riana (angina e infarto agudo do miocárdio), insuficiência cerebrovascular (isquemia transitória e acidente vascular cerebral) e insuficiência arterial periférica.

C Contra-indicação para COXIBs ( ) Hipertensão arterial descompensada (prin-cipalmente com o uso do etoricoxib).

( ) Uso concomitante de fármacos anticoagu-lantes e corticoesteróides.

( ) Uso contínuo prolongado por mais de 1 ano.

( ) Alcoolismo.

16. Qual é o período máximo atualmente recomendado para a utilização da dose máxima diária dos AINEs COXIBs no tratamento da dor e inflamação agudas ?

A) 4 dias.B) 6 dias.C) 8 dias.D) 10 dias.


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17. Qual é o período máximo recomendado para a utilização da dose padrão dos di-versos AINEs da classe dos COXIBs no tratamento da dor e inflamação crônicas?

A) 3 meses.B) 6 meses.C) 9 meses.D) 12 meses.

18. Está CORRETO afirmar sobre medidas preventivas de monitorização utilizadas na profilaxia de toxicidade dos AINEs, EXCETO:

A) priorizar a prescrição de analgésicos puros (paracetamol e dipirona), opióides, antidepressivos, fenotiazínicos, anticonvulsivantes, etc. em dor nociceptiva não-inflamatória e em dor neuropática;

B) associar na dependência da doença tratada, fármacos analgésicos, imunomodu-ladores, imunossupressores, condromoduladores, fisioterapia, acupuntura;

C) priorizar, sempre que possível, a prescrição de um AINE da classe dos COXIBs, na presença dos fatores de risco para toxicidade digestiva e na ausência de fatores de risco vasculares pró-trombóticos;

D) utilizar AINEs da classe dos COXIBs na vigência de doença péptica aguda ou crônica agudizada, documentada por endoscopia digestiva alta, principalmente naqueles que relatam complicações.


CASO CLÍNICO

Paciente do sexo masculino, 54 anos de idade com crise de dor, edema, calor e rubor agudos em tornozelo direito, procurou o posto de saúde local. Negou crises anteriores, embora refira ser hipertenso, diabético e hiperuricêmico. Referiu que o pai é portador de gota. Faz uso de omeprazol 20mg, duas vezes ao dia, em função diagnóstico de doença ulceropéptica aguda documentada por endoscopia digestiva alta há três dias. O ortope-dista de plantão perguntou pela presença de trauma para explicar a artrite do tornozelo e o paciente negou esse antecedente.

19. Qual o possível diagnóstico e tratamento indicado para o paciente do caso clínico? Compare sua resposta com a proposição a seguir feita pelos autores.

........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ...........................................................................................................................................

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Em função da história e do exame físico, foi feito o diagnóstico de artrite gotosa aguda, tendo sido prescrito a colchicina na dose de 1 comprimido de 0,5mg a cada 6 horas nos 3 primei-ros dias e a seguir, 1 comprimido a cada 12 horas até cessar a crise.

A conduta em não prescrever um AINE, que seria o fármaco de escolha nessa situação, foi adequada em função da presença da doença ulceropéptica aguda.

CONCLUSÃO

A utilização dos AINEs em dor e inflamação agudas se faz mais freqüente em episódios pós-traumáticos e pós-cirúrgicos, envolvendo um tempo limitado de exposição do paciente (5 a 10 dias) a esses fármacos. Isso torna a sua eficácia mais importante do que a sua segurança. Se o trauma é leve ou os fatores de risco são grandes, há a possibilidade de não utilizarmos os AINEs, que podem, se necessário, ser substituídos pelas analgésicos.

Nas condições que envolvem dor e inflamação crônicas, como as artropatias reumáticas, a segu-rança tem maior significado do que a eficácia, embora esta também tenha importância. Isso se deve ao fato dos pacientes receberem o fármaco por tempos mais prolongados e por vezes, serem idosos, ambos fatores considerados como de risco para os AINEs.

Em portadores de lesões agudas ou crônicas agudizadas do aparelho digestivo alto, não utilizar os AINEs sem antes tratar a lesão péptica.

RESPOSTAS àS ATIvIDADES E COMENTáRIOS

Atividade 1Resposta: CComentário: Os AINEs tradicionais inibem preferencialmente a enzima ciclooxigenase 1 (COX-1).

Atividade 2Resposta: BComentário: Os AINEs da classe dos COXIBs inibem preferencialmente a enzima ciclooxigenase 2 (COX-2).

Atividade 3Resposta: CComentário: Das alternativas oferecidas, a única que diferencia os AINEs tradicionais dos COXIBs é a maior segurança digestiva.

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|48Atividade 4Resposta: CComentário: Apenas alergia respiratória não é fator de risco para a toxicidade digestiva dos AINEs.

Atividade 5Resposta: DComentário: Apenas história pessoal de nefrolitíase não é fator de risco pra a toxicidade renal dos AINEs.

Atividade 7Resposta: CComentário: Quando há risco digestivo ou hematológico aumentado, a prioridade deve ser dada ao único AINE da classe dos COXIBs padronizado, ou seja, o celecoxibe. O rofecoxibe foi retirado do mercado mundial em setembro de 2004, pois um estudo realizado demonstrou um aumento significativo no risco relativo de infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral, após 18 meses de uso contínuo do rofecoxibe.

Atividade 8Respostas falsas: B, D e EComentário: Alternativa B: A toxicidade digestiva induzida pelos AINEs constitue-se na mais fre-qüente, mais temida e mais custosa complicação causada por automedicação ou iatrogenia médi-ca em todo o mundo. Alternativa D: Os COXIBs, por não alterarem significantemente o tempo de sangramento, podem ser prescritos com vantagens nas situações de interação medicamentosa dos AINEs, principalmente com anticoagulantes, bem como no período perioperatório de pacientes cujo coagulograma pré-operatório tenha revelado um aumento do tempo de sangramento. Alternativa E: Nos pacientes que utilizam AINEs não-COXIBs e, por apresentarem risco cardiovascular elevado, estejam em uso profilático de AAS, este não deve ser interrompido, já que os AINEs não substituem a ação anti-agregante plaquetária irreversível do AAS. Quando há necessidade de administrar AINEs não-COXIBs e AAS, há necessidade de precaução contra a potencial toxicidade, principalmente digestiva, gerada pela interação medicamentosa dos dois AINEs. Como regra geral, a utilização simultânea de mais de um AINE está contra-indicada.

Atividade 9Resposta: AComentário: O rofecoxibe, quando comparado com controles não-utilizadores de AINEs, exibiu um maior risco de produzir edema, hipertensão arterial e, em idosos a partir dos 66 anos, de provocar insuficiência cardíaca congestiva.

Atividade 10Resposta: BComentário: O risco de infarto do miocárdio, de acordo com estudos realizados, estava presente para o rofecoxibe, com qualquer dose, e em outros estudos apenas com a dose de 50mg/dia. Com o naproxeno o referido risco foi ora ausente quando comparado com controles não-utilizadores de AINEs, ora presente quando comparado com a utilização remota de qualquer AINE.

Atividade 11Resposta: B

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Atividade 13Resposta: CComentário: Metotrexato e cetorolaco são possíveis interações medicamentosas com o cetopro-feno, cetorolaco, metotrexato, tacrolimus, heparina de baixo peso molecular são possíveis intera-ções medicamentosas com o tenoxicam; cetorolaco, confrei, dicumarol, ginkgo, heparina de baixo peso molecular, kava-kava, metotrexato, tacrolimus são possíveis interações medicamentosas com o piroxicam.

Atividade 15Resposta: C, C, I, C, I, de cima para baixo.

Atividade 16Resposta: CComentário: As pesquisas revelaram segurança com uso por até 8 dias na dor e inflamação agudas.

Atividade 17Resposta: DComentário: As pesquisas revelaram segurança com uso contínuo por até 1 ano na dor e inflama-ção crônicas.

Atividade 18Resposta: DComentário: Na vigência de doença péptica aguda ou crônica agudizada, documentada por en-doscopia digestiva alta, principalmente naqueles que relatam complicações, não se deve utilizar AINEs de qualquer geração.

REfERÊNCIAS

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20 Levesque LE, Brophy JM, Zhang B. The risk for myocardial infarction with cyclooxygenase-2 inhibitors: a population study of elderly adults. Ann Intern Med. 2005 Apr 5;142(7):481-9.

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|21 Johnsen SP, Larsson H, Tarone RE, McLaughlin JK, Norgard B, Friis S, et al. Risk of hospitalization for myo-cardial infarction among users of rofecoxib, celecoxib, and other NSAIDs: a population-based case-control study. Arch Intern Med. 2005 May 9;165(9):978-84.

22 Questions and Answers on COX-2 Inhibitors electronically published on European Medicines Agency (EMEA). [capturado 2005 Feb 17]. Disponível em: www.emea.eu.int

23 Informe SNVS/Anvisa/UFARM n. 1. Publicado eletronicamente no site da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). [capturado 2005 Feb 22]. Disponível em: www.anvisa.gov.br

24 Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 in-hibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2006 Jun 3;332(7553):1302-8.

25 Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance LL. Drug Information Handbook. 13 ed. Hudson, Ohio: Lexi-Comp; 2005

26 Drug Reference: Medscape. Disponível em: http://search.medscape.com/drug-reference-search.

27 Leandro G, Pilotto A, Franceschi M, Bertin T, Lichino E, Di Mario F. Prevention of acute NSAID-related gas-troduodenal damage: a meta-analysis of controlled clinical trials. Dig Dis Sci. 2001 Sep;46(9):1924-36.

28 National Institute for Clinical Evidence (NICE) guidance on COX-2 inhibitors welcomed, but some questions remain. The Pharmaceut J. 2001;267(7159):146.

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Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia

DIRETORIA/2007

Presidente Marcos Esner Musafir

1º Vice-presidenteTarcísio Eloy P. Barros Filho

2º Vice-presidenteRomeu Krause Gonçalves

Secretário-geralMarcelo Tomanik Mercadante

1º SecretárioOsvandré Luiz Canfield Lech

2º SecretárioAdalberto Visco

1º TesoureiroHélio Barroso dos Reis

2º TesoureiroItiro Suzuki

COMISSÃO DE EDUCAÇÃO CONTINUADA (CEC)

Moisés Cohen (presidente), Múcio Brandão Vaz de Almeida, Mauricio Kfuri Junior, Paulo Roberto Barbosa de Toledo Lourenço,

Kodi Edson Kojima, Ingo Schneider, Sérgio Nogueira Drumond, Túlio Diniz Fernandes, Francisco Machado, Marco Antônio Percope (Presidente da CET),

José Sérgio Franco (Presidente da Comissão Científica do 29ºCBOT), Carlos Giesta (Editor da RBO)

COMISSÃO DE ENSINO E TREINAMENTO (CET)

Marco Antônio Percope (Presidente), Wilson Mello Alves Junior, Osmar Pedro Arbix de Camargo, César Rubens da C. Fontenelle, Renato Brito de Alencastro Graça, João Batista Gomes dos Santos, Roberto Luiz Sobânia,

Rui Maciel Godou Junior, Francisco Carlos Salles Nogueira

Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia (SBOT)Avenida Lorena, 427 - 14o andar

01424-000 - São Paulo, SPFones (11) 2137-5421 e [email protected] ou [email protected]

www.sbot.org.br

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Reservados todos os direitos de publicação àARTMED/PANAMERICANA EDITORA LTDA. Avenida Jerônimo de Ornelas, 670 – Bairro Santana 90040-340 – Porto Alegre, RSFone (51) 3025-2550. Fax (51) 3025-2555E-mail: [email protected] [email protected] http://www.semcad.com.br

Capa e projeto: Tatiana SperhackeDiagramação: Ethel KawaEditoração eletrônica: Fernando Piccinini SchmittCoordenação pedagógica de processamento: Evandro AlvesCoordenação pedagógica de revisão: Magda CollinGestão do programa: Alane Nerbass SouzaRelacionamento com autores: Priscila AmaralProcessamento pedagógico: Mônica Kalil, Luciane Inês Ely e Dóris Maria Luzzardi FissRevisão de processamento pedagógico: Alane Nerbass Souza, Carla Casarie Paludo e Cristina PiccoliPlanejamento e controle da produção editorial: Bruno Bonfanti RiosGerência da produção editorial: Lisiane WolffCoordenação-geral: Geraldo F. Huff

Diretores acadêmicos: Moisés CohenProfessor livre-docente no Departamento de Ortopedia e Traumatologia da Universidade Federal de São Paulo. Presidente da Comissão de Educação Continuada e Pesquisa da Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia

Tarcisio BarrosProfessor titular no Departamento de Ortopedia e Traumatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Primeiro vice-presidente da Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia

P964 Programa de Atualização em Traumatologia e Ortopedia (PROATO) / organi-zado pela Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia. – Porto Alegre : Artmed/Panamericana Editora, 2007.

(Sistema de Educação Médica Continuada a Distância (SEMCAD®)) 1. Traumatologia – Ortopedia – Educação a distância. I. Sociedade Brasileira de Traumatologia e Ortopedia. II. Título.

CDU 617.3

Catalogação na publicação: Mônica Ballejo Canto – CRB 10/1023 PROATO - Programa de Atualização em Traumatologia e OrtopediaISSN 1807-4073

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AINE Em Ortopedia