DEMÊNCIAS DOENÇA DE ALZHEIMER UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ SETOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE...

DEMÊNCIAS DEMÊNCIAS DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMER

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁUNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁSETOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDESETOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

DEPARTAMENTO DE PATOLOGIA MÉDICADEPARTAMENTO DE PATOLOGIA MÉDICALABORATÓRIO DE NEUROPATOLOGIA E MICROSCOPIA ELETRÔNICALABORATÓRIO DE NEUROPATOLOGIA E MICROSCOPIA ELETRÔNICA

Prof. Dr. Luiz Fernando Bleggi Prof. Dr. Luiz Fernando Bleggi TorresTorres

CURITIBACURITIBA

DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERIntroduçãoIntrodução

Principal causa de demênciaPrincipal causa de demência

DEMÊNCIADEMÊNCIA

→ → DSM-IV (DSM-IV (APAAPA, 1994): “síndrome definida , 1994): “síndrome definida por insidioso ou subagudo déficit cognitivo, por insidioso ou subagudo déficit cognitivo, precedido por nível anterior mais elevado, precedido por nível anterior mais elevado, resultando em prejuízo funcional e social.”resultando em prejuízo funcional e social.”

DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERIntroduçãoIntrodução

Causas de demênciaCausas de demência

1.1. Provável AD 55,6%Provável AD 55,6%

2.2. Múltipla etiologia 12,2%Múltipla etiologia 12,2%

3.3. Provável demência vascular 8,9%Provável demência vascular 8,9%

4.4. Etiologia desconhecida 5,6%Etiologia desconhecida 5,6%

5.5. Associada à Parkinson 3,3%Associada à Parkinson 3,3%

6.6. Inclassificáveis 3,3%Inclassificáveis 3,3%

Bachman DL, et al. Prevalence of dementia and probable senile dementia of the Alzheimer type in the Framingham Study. Neurology 1992;42:115-9.

DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMEREpidemiologiaEpidemiologia

Prevalência Prevalência → → 65 a 69 anos: 1%65 a 69 anos: 1%

→ → A cada 5 anos: dobra-se o númeroA cada 5 anos: dobra-se o número

WHO, 2005.WHO, 2005.

DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMEREpidemiologiaEpidemiologia

Fatores de riscoFatores de risco

1.1. IdadeIdade

2.2. História familiarHistória familiar

- - mães que geram crianças com Síndrome de Down - gene APOE

PROTEÍNA PLASMÁTICA, COM AS FUNÇÕES:PROTEÍNA PLASMÁTICA, COM AS FUNÇÕES:1.1. Transporte de colesterol e triglicerídeosTransporte de colesterol e triglicerídeos2.2. Reparo do tecido nervoso ????Reparo do tecido nervoso ????

CODIFICADA NO CROMOSSOMO 19, POSSUI 3 ALELOS:CODIFICADA NO CROMOSSOMO 19, POSSUI 3 ALELOS:E2, E3, E4E2, E3, E4

RISCO ATRIBUÍVEL AO ALELO E4:RISCO ATRIBUÍVEL AO ALELO E4:45-60%45-60%

DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMEREpidemiologiaEpidemiologia

Fatores de riscoFatores de risco

3.3. Baixo nível educacionalBaixo nível educacional

- - principalmente, 8° série- Snowdon and col. : “brain reserve”

4.4. Injúria cerebralInjúria cerebral

- necessário follow-up de pelo menos 30 anos para comprovação. - estudos em andamento- boxe e AD

DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMEREpidemiologiaEpidemiologia

Fatores de riscoFatores de risco

4.4. AteroscleroseAterosclerose

- - além disso: doença carotídea AVCi hipertensão primária.

5.5. Elevação homocisteína séricaElevação homocisteína sérica

- - possibilidades: lesão cerebrovascular pelo composto marcador deficiência Vit B12 ↓ metionina

DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMEREpidemiologiaEpidemiologia

Fatores de proteçãoFatores de proteção

1.1. AINE’sAINE’s- exceto: aspirina e acetoaminoafeno- Hipótese: diminuição da produção de β-amilóide e não, por

mecanismos inflamatórios.

2.2. Reposição estrogênioReposição estrogênio - - sobrevivência de neurônios hipocampais colinérgicos.

Conclusions: The long-term use of NSAIDs may protect against Alzheimer’s disease but not against vascular dementia. (N Engl J Med 2001;345:1515-21.)(N Engl J Med 2001;345:1515-21.)

DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMEREpidemiologiaEpidemiologia

Fatores de proteçãoFatores de proteção

3.3. EstatinasEstatinas

-- Redução do colesterol X outros mecanismos ????? -- Hipótese: redução colesterol leva a menor [Aβ]

peptídeos

4.4. Cigarro → ?????Cigarro → ?????

- - Aumenta doença vascular X estimula receptores nicotínicos (fatores neurotróficos)

DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMEREpidemiologiaEpidemiologia

Custos: Custos:

EUA: 2000EUA: 2000

U$ 60 bilhões (fonte: OMS)U$ 60 bilhões (fonte: OMS)

BRASIL: 2005BRASIL: 2005 → Repassado pelo MS→ Repassado pelo MS

R$ 15 bilhões (fonte: MS)R$ 15 bilhões (fonte: MS)

DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas

Apresentação:Apresentação:

1.1. Sintomas típicosSintomas típicos: distúrbios da memória recente.: distúrbios da memória recente.→ déficit aprendizagem e retenção→ déficit linguagem→ déficit de orientação e habilidade espacial→ dificuldade de raciocínio e executar tarefas complexas→ Alterações do humor e comportamento

2.2. Instalação insidiosa: Instalação insidiosa: as vezes, desapercebida.as vezes, desapercebida.

3.3. Pacientes ignoram ou minimizam os sintomas.Pacientes ignoram ou minimizam os sintomas.

4.4. EUA: EUA: 1 a 3 anos até buscar atendimento médico.1 a 3 anos até buscar atendimento médico.

DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas

Estágios clínicos:Estágios clínicos:

1.1. Fase pré-sintomáticaFase pré-sintomática

→ Apenas os indivíduos com Hx. Familiar autossômica de DA podem ser identificados.

2.2. Leve déficit cognitivoLeve déficit cognitivo

→ queixas em relação à memória→ evidências objetivas de prejuízo à memória recente.→ funções diárias e outras funções cognitivas sem alterações.→ evolução não ineroxável à DAevolução não ineroxável à DA

DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas

Estágios clínicos:Estágios clínicos:

3.3. Leve DA Leve DA (ESTADIO I)(ESTADIO I)

→ Déficits claros na memória recente.→ Déficit em pelo menos 1 outro domínio cognitivo.→ Amplo espectro de alterações da personalidade, QUANDO

PRESENTES.→ EEG → TAC/RM→ PET/SPECT: hipometabolismo/hipoperfusão parietal.

normaisnormais

DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas

Estágios clínicos:Estágios clínicos:

4.4. Moderada DA (ESTADIO II)Moderada DA (ESTADIO II)

→ Dependentes para atividades simples.→ Distúrbios neuropsiquiátricos: alucinações, paranóia e

irritabilidade → Fragmentação do sono.→ Apraxia motora ao exame físico.→ EEG: lentificação do ritmo de base→ TAC/RM: normal/dilatação ventricular e sulcos alargados→ PET/SPECT: hipometabolismo/hipoperfusão parietal e frontal

DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas

Estágios clínicos:Estágios clínicos:

5.5. Severa DA (ESTADIO III)Severa DA (ESTADIO III)

→ Observação ininterrupta→ Dificuldade em escolher palavras e lembrar familiares→ Necessitam ajuda para se vestir, ir ao banheiro, comer→ RARO: convulsões e mioclonias→ EEG: difusamente lento→ TAC/RM: dilatação ventricular e sulcos alargados→ PET/SPECT: hipometabolismo/hipoperfusão parieto-frontal

DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas

PET Scan of Normal Brain PET Scan of Normal Brain PET Scan of Alzheimer's Disease BrainPET Scan of Alzheimer's Disease Brain

DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas

História natural:História natural:

1.1. Variável, mas em média:Variável, mas em média:

→ Início dos sintomas ao diagnóstico.: 2-3 anos.→ Diagnóstico à institucionalização ou “nursing home”: 3-6

anos.→ Até a morte: mais 3 anos.→ Duração DA: 9-12 anos.

2.2. Fatores preditivos de progressão acentuada:Fatores preditivos de progressão acentuada:

→ parkinsonismo→ alucinações e ilusões

Idade

Função

Déficit cognivo leve

Provável DA

DA definitivo

DOENÇA DE ALZHEIMERDOENÇA DE ALZHEIMERCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas

DA – PATOGÊNESEDA – PATOGÊNESETeoria ATeoria Aββ--amilóideamilóide

Proteína precursora de amilóideProteína precursora de amilóide→ → Receptor transmembrana, com possível função na Receptor transmembrana, com possível função na adesão celular, cujo gene está no cromossomo 21.adesão celular, cujo gene está no cromossomo 21.

→ → Clivagem proteolítica por secretases (Clivagem proteolítica por secretases (ββ e e γγ) gera o ) gera o peptídeo amilóide Apeptídeo amilóide Aββ 42 e A 42 e Aββ 40. 40.

↑ ↑ produção Aprodução Aββ

↓ ↓ degradação Adegradação Aββ

APPAPP AAββ 40/42 40/42 Degradação/clearenceDegradação/clearence

NeurotoxicidadeNeurotoxicidade Agregação em placasAgregação em placas

oligomerizaçãooligomerizaçãoββ e e γγ secretases secretases

APOE+cromossomo12; colesterol; cromossomos 9+10APOE+cromossomo12; colesterol; cromossomos 9+10

DA – PATOGÊNESEDA – PATOGÊNESETeoria ATeoria Aββ--amilóideamilóide

DA – NEUROPATOLOGIADA – NEUROPATOLOGIAMacroscopiaMacroscopia

Atrofia cerebralAtrofia cerebral

1.1. Perda de peso e volume.Perda de peso e volume.

→ 41% lobo temporal→ 30% lobo parietal→ 14% lobo frontal

2.2. Atrofia de giros.Atrofia de giros.

→ presente em 60% dos casos→ lobo temporal, giro hipocampal e amígdala→ acomete subst. branca e cinzenta→ se focal, diagnóstico diferencial - Doença de Pick

DA – NEUROPATOLOGIADA – NEUROPATOLOGIAMacroscopiaMacroscopia

Atrofia cerebralAtrofia cerebral

3.3. Diminuição da zona cortical.Diminuição da zona cortical.

→ → densidade é moderadamente afetadadensidade é moderadamente afetada→ → comprimento é bastante reduzido e se correlaciona comprimento é bastante reduzido e se correlaciona com grau de disfunçãocom grau de disfunção

4.4. Dilatação ventricular.Dilatação ventricular.

→ → usualmente presentes, mas sem relação com grau de usualmente presentes, mas sem relação com grau de prejuízo mentalprejuízo mental→ → taxa de dilatação anual: 100% sensível e específicataxa de dilatação anual: 100% sensível e específica

Luxenberg JS, Neurology, 1987.Luxenberg JS, Neurology, 1987.

DA – NEUROPATOLOGIADA – NEUROPATOLOGIAMicroscopiaMicroscopia

Degeneração neurofibrilarDegeneração neurofibrilar

→ Início da doença: córtex límbico

Na progressão: disseminada pelo neocórtex

→ Ao contrário das placas senis, visualizada pelo HE.

→ Feixes de filamentos circundantes ao núcleo.

→ Depósitos de tau-proteína no pericário e dendrito proximal de neurônios.

SÃO PROTEÍNAS ASSOCIADAS A MICROTÚBULOSSÃO PROTEÍNAS ASSOCIADAS A MICROTÚBULOS

NA D.A. OCORRE HIPERFOSFORILAÇÃO CONSTANTENA D.A. OCORRE HIPERFOSFORILAÇÃO CONSTANTE

EMARANHADO NEUROFIBILAR REFLETE DESORGANIZAÇÃO DO CITOESQUELETOEMARANHADO NEUROFIBILAR REFLETE DESORGANIZAÇÃO DO CITOESQUELETO

DA – NEUROPATOLOGIADA – NEUROPATOLOGIAMicroscopiaMicroscopia

Placas senisPlacas senis

→ → HE, vermelho do Congo, tioflavina, impregnação pela prata (Bielschowsky).→ Depósitos extracelulares Aβ, cujo principal componente é o material fibrilar insolúvel da lâminas β-pregueadas.

Neuríticas esféricos, densos, no córtex, com neuritos imunohistoquímica +: Aβ-40 e Aβ-42 anel central amilóide+ e halo não imuno-

reativo

Difusas tamanho variado, contornos irregulares imunoreatividade fraca para amilóide

ausência de terminações neuríticas

DA – NEUROPATOLOGIADA – NEUROPATOLOGIAMicroscopiaMicroscopia

Perda neuronalPerda neuronal

→ Envelhecimento: giro denteado DA: CA1→ Predominantemente: Lâmina II e III

→ Aβ possuiria propriedades indutoras de apoptose:- aumento nos pontos de quebra do DNA- expressão aumentada de caspases

Perda sinápticaPerda sináptica

→ Diminuição de sinaptofisinas→ Incerteza quanto à escala temporal do processo→ Possivelmente estimulada pela degeneração neurofibrilar

DA – NEUROPATOLOGIADA – NEUROPATOLOGIAMicroscopiaMicroscopia

Angiopatia Amilóide CerebralAngiopatia Amilóide Cerebral

→ 80% dos casos, podendo se localizar entre a túnica média e adventícia ou na lâmina basal.

→ Pequenas artérias das leptomeninges ou penetrantes do córtex.

→ Desconhecidos os fatores que regulam o balanço entre depósito amilóide no parênquima e nos vasos. APOE4????

→ Aβ-40 é mais prevalente que Aβ-42.

DA – NEUROPATOLOGIADA – NEUROPATOLOGIAMicroscopiaMicroscopia

Working Group Consensus recommendations for the Working Group Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer’s Disease. 1997postmortem diagnosis of Alzheimer’s Disease. 1997

Neurobiol AgingNeurobiol Aging 18(suppl 4):S1-S2. 18(suppl 4):S1-S2.

Para o diagnóstico, é necessário ambas as Para o diagnóstico, é necessário ambas as lesões:lesões:

- Placas senis- Placas senis

- Degeneração neurofibrilar- Degeneração neurofibrilar

Entretanto, há outros padrões associados.Entretanto, há outros padrões associados.