Esquistossomose Schistosoma mansoni -...

EsquistossomoseSchistosoma mansoniSchistosoma mansoni

Platyhelminthe, Digenia

(Pirajá da Silva, 1908)

MiracídioViável por até 12 horas Epitélio ciliado ���� DeslocamentoFototropismo +, Termotropismo +Quimiotropismo pelo moluscoInvasão: 5-10min ���� Enzimas líticas + movimento giratórioSuperinfecção mata moluscos

papila apical

glândulas

papila apical

Hospedeiro Intermediário (H.I.)Moluscos da Família Planorbidae

Várias Espécies do Gênero Biomphalaria

Água doce ou salobra; infecção por toda vida

Desenvolvimento no molusco:

ESPOROCISTO 2ARIO

CERCÁRIA

MIRACÍDIO

ESPOROCISTO 1ARIO

2009

Bibliotecas: 30ug RNA total de miracídios e esporocistos de 6 e 20dias

Schistosoma mansoniSchistosoma mansoniSchistosoma mansoniSchistosoma mansoni

Liberação de cercárias por B. glabrata (3-4 semanas P.I.)Quantas? 1000/dia, 100.000 durante a vida do moluscoRitmo circadiano: dia (Luz, Calor... Vantagens adaptativas?)

Cercária~0,5mmMolusco~1,5-2cm

Cercária

Tem 8 h para invadir o hospedeiro definitivo (viável por 24/36 hs) Fatores facilitadores: Movimento da cauda (0,3 mm dos 0,5 mm totais)Glândulas secretoras de proteases, hialuronidases, colagenasesTurbulência da água; Sombra do corpoQuimiotropismo por moléculas da pele (Chemical attractants of human skin for swimming S. mansoni cercariae; Parasitol Res 2008)

Cercária na água; Penetrando rapidamente no hospedeiro; Perda da cauda, mudança no fototropismo, grandes mudanças no tegumento): Esquistossômulo no sub-cutâneo (3 a 6 horas) Navigation within host tissue: Cercarias towards dark after penetration (Paras Res 2004) ; Schistosoma responds to chemical gradients (Int J Parasitol 2004)

Desenvolvimento no Homem:

ESQUISTOSSÔMULO

VERME ADULTO

OVOS

THE LIFE CYCLE OF SCHISTOSOMIASIS MANSONI, INTESTINAL BILHARZIA, IN WHICH THE EGGS PASS OUT WITH THE FAECES.

Pele: Esquistossômulo; ficam 3 dias; vulneráveis por 24 horas.

Pulmão: (capilares finos) Esquistossômulo (verme jovem); ficam 2 semanas

Vulneráveis!

Fígado (Sistema Porta): Vermes adultos1º. repasto sanguíneo; Acasalamento/ maturação fêmeaNão vulneráveis.

Migração do casal até Vênulas do Plexo Mesentérico; oviposição. Não vulneráveis.

wil

Verme adulto

Diferenças entre macho e fêmea; topologia do canal ginecófaro

Tubo digestivo igual nos dois sexos: boca naventosa oral (a), tubo curto (b) que se bifurca (g)e torna a unir-se em intestino único (h) queTERMINA EM FUNDO CEGO.

ESQUEMA MORFOLÓGICO DO TUBO DIGESTIVO E APARELHO REPRODUTOR DOS

MACHOS

Aparelho reprodutor do macho: vesículaseminal (d), testículos (e) que terminam emcanal e poro genital (f).

Aparelho reprodutor da fêmea: (NÃOREPRESENTADO): Glândulas vitelíneas (ocupam2/3 do corpo!) e um só ovário.

Casal de S. mansoni em vaso do plexo mesentérico

Nutrição: hemáciasMachos: 40.000hem/diaFêmeas: 300.000hem/dia

Tegumento: glicose e íonsTegumento: glicose e íonsMetabolismo maior do que tumor

troca membrana/ 24hovos: 300/dia (1/5min)

Vida média: 3-10 anos (mais que 30)

Ovos: 6-8 semanas após infecção1semana até sair nas fezes

Sistema Porta Hepático

Vermes adultos de S. mansoni

Casal de S. mansoni em veia do plexo mesentérico

Cada fêmea deposita cerca de 300 ovos por dia... Para onde vão os ovos?

Formação do Granuloma

Com o acúmulo de granu-lomas, a mucosa intestinalvai ficando fibrosada.

Na medida em que oscapilares mais próximos dasuperfície mucosa vão sen-do substituídos por tecidofibroso, os vermes passam a

A fibrose esquistossomótica

fibroso, os vermes passam aficar instalados mais próxi-mos da submucosa.

Aí, por serem os vasos demaior calibre, os ovos sãomais facilmente arrastadospela corrente sanguínea dosistema porta em direção aofígado, onde serão retidosnos espaços porta.

Esquema do sistema porta para explicar o arraste deovos do intestino (seta azul) para o fígado (setavermelha).

Esquistossomose crônicaEsquistossomose crônicaFASE ASSINTOMÁTICAOcorre enquanto houver

carga parasitária baixa epouco acúmulo de ovos nostecidos (granulomas). Oaumento de vermes é lento (sóparte dos esquistossômuloschega à fase adulta). A cargaparasitária máxima é atingidaapós ou mais anos.FASE INTESTINAL

FORMA HEPATOESPLÊNICAQuadro clínico

com evolução lenta.Quando a fibrosehepática dificulta acirculação portalintra-hepática,surge hipertensãoportal, aumento daesplenomegalia,FASE INTESTINAL

Ocorre enquanto os ovospredominam na mucosa dointestino. Há retocolite, comevacuações freqüentes comtenesmo e ardor ao defecar.FASE HEPATO_INTESTINAL

Ocorre quando os ovosformam granulomas no fígado,com sintomas inespecíficos:inapetência, má digestão,desconforto gástrico pós-prandial, flatulência. Fígado eo baço aumentam de tamanho.

portal, aumento daesplenomegalia,edemas, ascite. Háformação de varizesesofagogástricas,com hemorragiasmuitas vezes fatais.As lesões hepáticase esplênicas levama hipoproteinemia,anemia, leucopenia,plaquetopenia eproblemas decoagulação.

Quadros clínicos da esquistossomíaseFASE AGUDA (INICIAL)

Na fase de penetração das cercáriaspode ocorrer dermatite com exantema,prurido ou manifestações alérgicaslocais, pois muitos parasitas morremnessa fase. Há migração de polimorfosnucleares em torno dos parasitos edepois linfócitos e macrófagos. Areação mantém-se por 2 ou 3 dias eregride em seguida.regride em seguida.Durante a fase pulmonar dos

esquistossômulos, pode haver tosse efebre. A chegada dos parasitas nofígado também pode levar a ma-nifestações discretas e passageiras. Amorte dos esquistossômulos nessesórgãos produz inflamação, necrose edepois cicatrização. Pode haver febre,eosinofilia, linfadenite, esplenomegaliae urticária, 2 a 3 semanas depois. Essaforma toxêmica da esquistossomose,nem sempre está presente.

Dermatite cercariana

O ciclo de vida

Diagnóstico pelo exame de fezesOs ovos de Schistosoma são

grandes, mais densos que a água e de aspecto característico, o que facilita seu encontro nas fezes, desde que sejam aí abundantes.As fezes (2 a 5 g) devem ser dissol-

vidas em água e coadas através de gaze ou tela (para remover as partículas grosseiras) em um cálice de sedimentação cônico, partículas grosseiras) em um cálice de sedimentação cônico, completando-se o volume do frasco.Após algum tempo, os ovos (por sua

densidade) acumulam-se no fundo do cálice, concentrando-se no sedimento, cuja porção inferior deve ser pipetada e levada ao microscópio; é o método de Lutz. O procedimento é econômico,

eficiente e permite ver se os ovos estão vivos, isto é, se a infecção continua ativa.

Ovo com o miracídio já formado

Diagnóstico por Biópsia retal

Diagnóstico sorologico:

ELISAIMUNOFLUORESCÊNCIAHEMAGLUTINAÇÃODesvantagem: não negativa após tratamento

CRITÉRIOS DE CURA PÓS- TRATAMENTO:Indicador mais utilizado: exame de fezes negativo por

mais de 4 meses.Indicadores mais sensíveis: Reação Peri- Ovular

Tratamento atual: (Não cura a doença, evita progressão)

PRAZIQUANTEL: Aumenta o influxo de cálcio e afeta a contração

muscular (Molec Biochem Paras 2009); liga com miosina do parasita

(PLoS 2009)

OXAMNIQUINE: Possível paralisia e destacamento do parasito

das veias mesentéricas

Ca2+

Praziquantel

Canais de Ca2+ controlados por voltagem e praziquantel

Greenberg Int. J. Parasitol., 35:1-9, 2005

Ca2+

Praziquantel

Canais de Ca2+ controlados por voltagem e praziquantel

Greenberg Int. J. Parasitol., 35:1-9, 2005

Novas abordagens: Drogas anti-maláricas que impedem formação de hemozoína

Tratamento

Primeiras abordagens: Antimoniais: afetam a fosfofrutoquinase (Schistosoma, Plasmodium, eTrypanosoma (sanguíneo) usam via glicolítica para a obtenção de energia

Drogas anti-maláricas que impedem formação de hemozoína (agreagação do heme, que é tóxico) são eficientes na esquistossomose (Curr Opinion Infec Dis 2007; Mole Biochem Paras 2008)

Há tratamento da doença? Somatostatina: Peptídeo de 14 a.a. secretado pelo SNC, no Fígado, inibe produção de colágeno ���� anti- fibrótico (Trends 2002) , pacientes com alto nível tem menos fibrose (BMC Infect Dis 2005)

Controle- Tratamento dos doentes: PROBLEMAS- Controle do molusco (drogas ou biológico)- Saneamento básico e educação

Controle:Locais de transmissão

ESQUISTOSSOMOSE

Endêmica em 76 países Ásia, África, América (BRASIL) ESTABELECIMENTO DE NOVOS FOCOS

Cerca de 220 milhões de infectados, 800 mil mortes/ano

1 ovo 1 miracídio (sexo defin ido)

1 miracídio 1 esporocisto 1ario

1 esporocisto 20 a 40 esporocistos 2arios

100.000 a 300.000 cercárias

ONDE OCORRE MULTIPLICAÇÃO DO PARASITA

100.000 a 300.000 cercárias

1 cercária 1 esquistossômulo ( ���� HOMEM)

1 esquistossômulo 1 adulto

1 ovo 100.000 a 300.000 vermes do mesmo s exo

NÃO HÁ MULTIPLICAÇÃO DO PARASITA NO HOMEM: AS VACINAS NÃO PRECISAM SER ESTERELIZANTES

BASE DA PESQUISA DE VACINAS:

Imunidade concomitante (Rhesus em 1960)

Macacos infectados resistiam a novas infecções por cercárias

Controle de reinfecçõesControle de reinfecções

Existe resposta imune protetora

Alguns dados sobre resposta imune protetora

Imunidade contra cercárias e esquistossômulos

Th1 (IFNg)- eliminação de esquistossômulos em cmdg

Indivíduos não infectados de regiões endêmicas: Th1- Th2

em fases diferentes da infecção

Crianças e adolescentes: mais suscetíveis a reinfecções:

poucos anticorpos protetores (IgE e IgA)

Como o verme adulto resiste à Resposta Imune que impede a entrada/sobrevivência de novas cercárias?

MIOC, 2006

- Aquisição de moléculas do hospedeiro (ALB)

-Turnover do tegumento (muda 4%/h!)

-Fusão de pedaços de membrana do hospedeiro

-Baixa exposição de ags, “cortina de fumaça”

-Ags estágio específicos

-Mimetismo molecular

-Clivagem anticorpos (fabulação)

-DAF e serinó-proteases (desarmam complemento)

-Síntese CR...

ALVOS DE VACINAS

Proteínas do tegumento

Proteínas fertilidade fêmea

Enzimas

Fase esquistossômulo pulmonar: mais vulnerável

Transcriptoma- Nature, 2003Proteoma tegumento- Proteomics, 2006