Fármacos utilizados no tratamento de Doenças Neurodegenerativas

Fármacos utilizados no tratamento de Doenças

Neurodegenerativas

Thomaz A. A. Rocha e Silva

2010thomaz.silva@fcmscsp.edu.br

Grupo de FarmacologiaDepartamento de Ciências FisiológicasFaculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo

O que são?

Disfunções somáticas provocadas por perda seletiva de neurônios do sistema

nervoso central.

Quais são as principais?

• Parkinson;• Alzheimer; • Huntington; • Esclerose múltipla;• Esclerose lateral amiotrófica (Doença de

Gehrig);• Demência frontolateral (Doença de Pick)• Denças causadas por príons

Origem da degeneração

• Vulnerabilidade seletiva;• Predisposição genética;• Fatores ambientais;• Excitotoxicidade;• Déficit metabólico;• Estresse oxidativo;

Parkinson / Huntington

http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0506/paraquato/imagens/parkinson004.jpg

Alzheimer

http://www.apodi.info/bbc/cerebro_alzheimer.jpg

Origem da degeneração

• Predisposição genética;– Parkinson:

• Sinucleína (sinapse)• Parquina (hidrolase de ubiquitina)• UCHL1 (atua aux. degeneração via ubiquitina)• DJ-1 (resposta ao estresse)

Origem da degeneração

• Predisposição genética;– Alzheimer:

• Proteína precursora amilóide (PPA);• Pré-senilinas (processadoras da PPA);• Apolipoproteína E.

Origem da degeneração

• Fatores ambientais;– Infecções;– Toxinas;– Lesões;.

Origem da degeneração• Excitotoxicidade: receptores glutamato

NMDA Não-NMDA

Na+ Na+Ca+

Ativação de proteínas

Processos intracelulares tóxicos

Origem da degeneração• Déficit metabólico

http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/596electransport.gif

Origem da degeneração• Estresse oxidativo

http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/596electransport.gif

O2.-

Origem da degeneração• Estresse oxidativo

DOPA DOPACMAO

H2O2

Fe

OH. + OH-

Abordagens terapêuticas

• Aumento dos neurotransmissores depletados

• Controle dos neurotransmissores aumentados

• Neuroproteção

Doença de Alzheimer

Esquecimentos progresssivos e persistentes

Dificuldade de pensamento abstrato

Desorientação

Dificuldade em fazer tarefas comuns

Perda de julgamento

Mudanças de personalidade

Doença de Alzheimer

Doença de Alzheimer

Doença de Alzheimer

Doença de Alzheimer

Doença de Alzheimer

Doença de Alzheimer

Doença de Alzheimer

Proteína transportadora de lipídeos

Doença de Alzheimer

Fonte: Anatomia Patológica UNICAMP

Doença de Alzheimer

Receptores M1, M2, M5 ou Nn

Receptor M2

Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase

• Fisostigmina– Melhorias transitórias suaves– Uso limitado:

• Curta meia vida;• Efeitos colinérgicos sistêmicos.

Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase

• Tacrina– Efeitos positivos em parâmetros de memória– Efeitos colaterais limitam a dose:

• Cólica• Anorexia• Diarréia• Vômitos• Hepatotoxicidade

– Pouco usada

Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase

• Donepezil– Ação específica em AChE do SNC;– Melhoras no escore cognitivo;– Meia vida longa – dose única diária.

• Rivastigmina* e galantamina– Graus semelhantes de memória;– Duas doses diárias;* Dissociação entre meia vida de eliminação e de dissociação.

• As três possuem EC mais brandos que a tacrina, sem hepatotoxicidade.

Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase

Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase

Efeitos colaterais:(1)gastrointestinais: náuseas, vômitos, diarréia, anorexia, dispepsia, dor abdominal, aumento da secreção ácida;

(2) cardiovasculares: oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia, bradicardia;

(3) outros sintomas como tonturas, cefaléia, agitação, insônia, câimbras, sudorese, aumento da secreção brônquica.

Doença de Alzheimer – Fármacos antagonistas NMDA

• Memantina

– Redução da excitotoxicidade– Efeitos colaterais leves e reversíveis.

Doença de Parkinson

Vias dopaminérgicas

Doença de Parkinson

Normal

Doença de Parkinson

Doença

Gpi/SNpr

STN

D2

Córtex cerebral

D1

TálamoAV/VL

GPe

SNpc

Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina

• Levodopa

BHE

• Levodopa– Rápida absorção;

– Cmáx de 0,5 a 2hs;

– ½ vida curta (1-3hs);– Duração de 6 a 8 hs– Passagem BHE: transportadores;

Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina

• Levodopa

BHE

99%

– Efeitos colaterais:• Hipotensão• Arritmias• Desconforto gastrointestinal

Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina

• Carbidopa– Associada à levodopa– 25 a100mg, 3-4x/dia: Levodopa

Plasma

Dopamina

DAA

Doença de Parkinson – Fármacos inibidores da DAA

• Levodopa[ ]

t– Efeitos colaterais:• Rigidez e acinesia na diminuição (“exaustão”)• Discinesia no aumento• Efeito liga/desliga

1h

Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina

• Levodopa– Outros efeitos:

• Alucinações• Náuseas• Confusão

Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina

Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT

Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT

• Tolcapona e entacapona:

– Utilizados na redução da “exaustão”

Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT

• Tolcapona:

– Meia vida longa;– Inibição central e periférica;– Efeito colateral: hepatotoxicidade: administrar apenas em

refratários e com acompanhamento.

Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT

• Entacapona:

– Meia vida curta;– Inibição periférica;– Administração junto com esquema levodopa/carbidopa;– Efeito colateral: náuseas, hipotensão e alucinações;– Sem hepatotoxicidade.

• Levodopa

DOPA DOPACMAO

H2O2

Fe

OH. + OH-

↑Levodopa → ↑DOPA → ↑EROs

Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da DAA e COMT

Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B

• Seliginina BHE

irreversível

Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B

Seliginina – ação neuroprotetora

DOPA DOPACMAO

H2O2

Fe

OH. + OH-XX

X

Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B

Seliginina – efeitos colaterais

AnfetaminaMetanfetamina

degradação

• Receptores (metabotrópicos):– Estimulatórios:

• D1

• D5

– Inibitórios:• D2

• D3

• D4

Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D

• Bromocriptina, pergolida – derivados do ergot;

• Ropinirol e pramipexol – sintéticos.

– Inicialmente utilizados como coadjuvantes à levodopa;– Boa absorção e distribuição;– MAIOR DURAÇÃO – 8 a 24 hs: supressão do efeito liga/desliga;– Todos podem ocasionar hipotensão, confusão e alucinações.

Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D

• Bromocriptina:– Agonistas D2 totais;

– Agonistas D1 parciais;

• Pergolida:– Agonista de ambos;

Efeitos colaterais adicionais: náuseas e fadiga.

Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D

• Ropirinol e pramipexol:– Agonistas D2 ;

– Nenhuma atividade em D1

Efeito colateral sistêmico: sonolência.

Boa tolerabilidade: cada vez mais são fármacos de escolha para estágios iniciais.

Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D

• Apomorfina:– Agonistas D4 ;– Moderada atividade em D2;– Pouca atividade em D1.

Utilizada no tratamento agudo dos episódios “desliga”, cada vez mais como última escolha:

alucinações e fortes náuseas

Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D

Doença de Parkinson – Fármacos: antagonistas muscarínicos

• Utilizados amplamente antes da descoberta da levodopa;

• Mecanismo pouco conhecido;• Hoje são utilizados:

– Trihexifenidil– Benzitropina– Difenidramina– Biperideno

• Hoje como coadjuvante a dopamimético em estágio inicial.

• Efeitos colaterais anticolinérgicos.

Doença de Parkinson – Fármacos: estimuladores da liberação de DA

• Amantadina– Antiviral!– Estimula liberação de DA e é anticolinérgico;– Utilizada em fase inicial com sintomática branda;– Úteis em pacientes que utilizam levodopa com flutuações

motoras – ação glutamatérgica antagonista;– Efeitos colaterais brandos e reversíveis.

Fármacos antiparkinsonianos

http://www.parkinson.med.br/pagina.php?q=doenca/tratamento

Fármacos antiparkinsonianos

Agentes neuroprotetores:- antagonistas NMDA (selfotel, eliprodil, dextrometorfano)

- fármacos que inibem liberação glutamato (lobeluzole)

- potencializadores GABAérgicos (clormetiazol)

- antagonistas canais de cálcio (nimodipina, fosfenitoína)

- anti-oxidantes (tirilazade)

Dois aspectos são importantes para a ação neuroprotetora das drogas anticonvulsivantes:

Tempo de administração da droga

Mecanismo de ação da mesma

Fármacos com múltiplos mecanismos de ação:

aumento da inibição gabaérgica

+

inibição dos canais de sódio e cálcio

+

antagonista receptores glutamatérgicos

Lamotrigina Tiagabina

Felbamato Gabapentina

Valproato Topiramato

Zonisamide

Estudos experimentais e aplicabilidade clínica:

... Um longo caminho...

- baixa efetividade

- alta toxicidade

Perspectivas futuras:

sistema endocanabinóide

• efeito neuroprotetor van der Stelt e Di Marzo, 2005 Neuromolecular Med, 7:37-50 Jackson et al, 2005 J Neurol Sci, 233:21-25. van der Stelt et al., 2002 Mol Neurobiol, 26:317-346. Grundy, 2002 Expert Opin Investig Drugs, 11:1365-1374. Grundy et al., 2001 Mol Neurobiol, 24:29-51.

• Inibição da transmissão glutamatérgica;

• Redução do influxo de cálcio;

• Aumento da expressão de fatores de transcripção e neurotrofinas;

• Diminuição da vasoconstrição ao nível encefálico;

• Indução de hipotermia;

• Efeitos anti-oxidantes.

FIM