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Mecanismo de ação dos Fármacos
D O S E R E S P O S T A
Mecanismo de ação dos Fármacos
D O S E R E S P O S T A
Farmacodinâmica
Fármacos interagem com sistemas biológicos.Aumentam ou diminuem funções fisiológicas
Têm efeito direto/indireto sobre o sistema.Modulam efeito de outras fármacos.
Fármacos interagem com sistemas biológicos.Aumentam ou diminuem funções fisiológicas
Têm efeito direto/indireto sobre o sistema.Modulam efeito de outras fármacos.
Farmacodinâmica
Conceito
Fisiologia/bioquímica dos Fármacos - Mecanismo de ação
Farmacodinâmica Farmacodinâmica
Conseqüência dos estudos Conseqüência dos estudos
1. Uso terapêutico racional
2. Desenho de novas moléculas
Regulação bioquímica e fisiológicaRegulação bioquímica e fisiológica
Objetivos da Farmacodinâmica Objetivos da Farmacodinâmica
droga
órgão
célula
Aspectos químicos e físicos de fármacosAspectos químicos e físicos de fármacos
Farmacodinâmica Farmacodinâmica
Droga
Rudimentos da existência dos receptores
Receptor
1685 – Robert Boyle
Órgãos têm textura diferentes portanto devem ligar substâncias diferentes
Farmacodinâmica Farmacodinâmica
Droga
Receptor
John N. Langley (1874-1878)
“There is a substance or substances in the nerveendings or gland cells with which both atropine andpilocarpine are capable of forming compounds”.
Farmacodinâmica Farmacodinâmica
Proteínas que normalmente atuam
como receptores de ligantes reguladores endógenos...
Proteínas que normalmente atuam
como receptores de ligantes reguladores endógenos...
Receptores paraHormônios
Fatores de crescimentoNeurotransmissores
Farmacodinâmica Farmacodinâmica
.....alteram a taxa em que se Processam as atividades do organismo
.....alteram a taxa em que se Processam as atividades do organismo
.....drogas não criam funções .....drogas não criam funções
...modulam funções fisiológicas intrínsecas ...modulam funções fisiológicas intrínsecas
Drogas......Drogas......
Farmacodinâmica Farmacodinâmica
Paul Ehrlich ( 1878)
Coloração em peças histológicas são decorrentes de interação química de dois compostos.
A. J. Clark (1926)Gaddum (1926, 1937)
A intensidade do efeito farmacológico é diretamente proporcional ao número de receptores ocupados.
Farmacodinâmica Farmacodinâmica
Certos fármacos não geram resposta
máxima por mais que se eleve a concentração
Teoria de Clark não se aplica sempre
Certos fármacos não geram resposta
máxima por mais que se eleve a concentração
Teoria de Clark não se aplica sempre
Farmacodinâmica Farmacodinâmica
Ariens (1954) Afinidade e atividade intrinseca
Stephenson ( 1956)Eficácia
D~RD+R Efeito 1ª fase 2ª fase
Farmacodinâmica Farmacodinâmica
Atividade intrinseca ou eficácia
Medida da capacidade do complexo D~R em produzir o efeito.
D~RD+R Efeito 1ª fase 2ª fase
DD ++ RR DRDR DR*DR*Atividade intrínseca ou
eficácia Atividade intrínseca ou
eficácia
AfinidadeAfinidade
EFEITOEFEITO
Farmacodinâmica Farmacodinâmica
DR estável deveria bloquearo efeito farmacológico!!!
Farmacodinâmica Farmacodinâmica
Teoria da Velocidade de Paton (1966, 1968)
Um fármaco é eficiente apenas nomomento do encontro com seu receptor
(Croxatto & Huidobro, 1956)
Farmacodinâmica Farmacodinâmica
Ri Ra
A.Ri A.Ra
Belleau (1964)Perturbação Macromolecular
Farmacodinâmica Farmacodinâmica
Efeito
Droga
Componentes macromoleculares
Alteração Funcional
Farmacodinâmica Farmacodinâmica
agonista pleno
Droga
Componentes macromoleculares Alteração
Funcional
antagonista
agonista parcial
agonista inverso
Farmacodinâmica Farmacodinâmica
Ri Ra
A.Ri A.Ra Agonista pleno Agonista pleno
Ri Ra
A.Ri A.Ra Antagonista Antagonista
Ri Ra
A.Ri A.Ra Agonista inverso Agonista inverso
Farmacodinâmica Farmacodinâmica
Droga
Componentes macromoleculares
Alteração Funcional
IônicaPonte de hidrogênio
HidrofóbicasVan deer Waal
Covalente
Fármaco
Resposta Farmacológica Resposta Farmacológica
???
Corpora Non Agunt Nisi FixataP. Ehrlich
Corpora Non Agunt Nisi FixataP. Ehrlich
....... que estejam ligados !!!....... que estejam ligados !!!
Alvos MolecularesSuper Família- 4 receptores
Alvos MolecularesSuper Família- 4 receptores
Canais iônicos regulados por ligantes Regulados pela proteína G
Receptores ligados à quinasesReceptores nucleares
Canais iônicos regulados por ligantes Regulados pela proteína G
Receptores ligados à quinasesReceptores nucleares
Repouso Aberto
Receptor ligado a canais iônicos
Degradação de Fosfolipídios de Membrana
Proteína G – Alvos
Charles H. Kellaway
Slow Reacting Substance
Década de 40
SRS
Charles H. Kellaway
Slow Reacting Substance
Década de 40
SRS
GR
AM
AS
DE
TEN
SÃO
Ach [ M ]
0
4
8
12
16
20
0
4
8
12
16
20
0
4
8
12
16
20
10-9 10-7 10-5 10-4 10-3 10-210-610-8
Representação Geral da Curva dose Resposta
GR
AM
AS
DE
TEN
SÃO
Log [ M ] Ach
0
4
8
12
16
20
0
4
8
12
16
20
0
4
8
12
16
20
- 9 - 7 - 5 - 4 - 3 - 2- 6- 8
100%
0%
75 %
25 %
GR
AM
AS
DE
TEN
SÃO
Log [ M ] Ach
0
4
8
12
16
20
0
4
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12
16
20
0
4
8
12
16
20
- 9 - 7 - 5 - 4 - 3 - 2- 6- 8
50 %
CE50 = Concentração que produz um efeito que é 50 %
do efeito máximo
Resposta máxima
Curva Concentração-Efeito logaritmada
Agonista plenoAgonista Parcial Agonista pleno
Agonista Parcial
-G
RA
MA
S D
E TE
NSÃ
O
Log [ M ] AGONISTA
0
4
8
12
16
20
0
4
8
12
16
20
0
4
8
12
16
20
- 9 - 7 - 5 - 4 - 3 - 2- 6- 8 - 1 0
CCE para o efeito relaxante da
traquéia isolada de rato usando
como agonista a ADRENALINA
AGONISTA COM
MENOR EFICÁCIA
(AGONISTA PARCIAL)
CCE para o efeito relaxante da
traquéia isolada de rato usando
como agonista o SALBUTAMOL
AGONISTA COM MAIOR EFICÁCIA
(AGONISTA TOTAL OU PLENO)
TRAQUÉIA ISOLADA DE RATO
GR
AM
AS
DE
TEN
SÃO
Log [ M ] Ach
0
4
8
12
16
20
0
4
8
12
16
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0
4
8
12
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- 9 - 7 - 5 - 4 - 3 - 2- 6- 8 - 1 0
CONTROLE
CANAL DEFERENTE ISOLADO DE RATO
COM ATROPINA
ANTAGONISTA COMPETITIVOPOR EQUILÍBRIO(“REVERSÍVEL”)
ANTAGONISTA COMPETITIVOPOR EQUILÍBRIO(“REVERSÍVEL”)
GR
AM
AS
DE
TEN
SÃO
Log [ M ] NA
0
4
8
12
16
20
0
4
8
12
16
20
0
4
8
12
16
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- 9 - 7 - 5 - 4 - 3 - 2- 6- 8 - 1 0
CONTROLE
COM FENOXIBENZAMINA
CANAL DEFERENTE ISOLADO DE RATO
ANTAGONISTA COMPETITIVO POR NÃO EQUILÍBRIO
(“IRREVERSÍVEL”)
ANTAGONISTA COMPETITIVO POR NÃO EQUILÍBRIO
(“IRREVERSÍVEL”)
AGONISTA COM MAIOR AFINIDADEPELO RECEPTOR
(MAIS “POTENTE”)
CCE para o efeito contráctil do canal deferente de rato
usando como agonista
NORADRENALINA
GR
AM
AS
DE
TEN
SÃO
0
4
8
12
16
20
0
4
8
12
16
20
0
4
8
12
16
20
- 9 - 7 - 5 - 4 - 3 - 2- 6- 8 - 1 0
Log [ M ] AGONISTA
CCE para o efeito contráctil do canal deferente de rato usando
como agonista DOPAMINA
AGONISTA COM MENOR AFINIDADEPELO RECEPTOR
(MENOS “POTENTE”)
CANAL DEFERENTE ISOLADO DE RATO
Agonista Inverso Antagonistas que não somente bloqueiam o efeito dos agonistas mas também reduzem a atividade basal do receptor mesmo na ausência do agonista (Milligan et al. 1995)
Ao invés de aumentar a afinidade pelo receptor o agonista inverso a reduz ( Braestrup, 1982)
NÚ
MER
O D
E C
AM
UN
DO
NG
OS
Dose de pentobarbital (mg/Kg)
0
4
8
12
16
20
0
4
8
12
16
20
0
4
8
12
16
20
10 30 50 60 70 804020 90 100
Curva para o efeito letal
Curva para o efeito hipnótico
DL50
IT = DL50
DE50
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