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Pequenas Moléculas Polifuncionalizadas como Substrato para a Preparação de substâncias Biologicamente Ativas. Fernando A. S. Coelho Laboratório de Síntese de Produtos Naturais e Fármacos - LSPNF DQO – IQ/Unicamp – (19) 3521-3085/ Fax (19) 3521-3023 - PowerPoint PPT Presentation
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Pequenas Moléculas Pequenas Moléculas Polifuncionalizadas como Substrato Polifuncionalizadas como Substrato para a Preparação de substâncias para a Preparação de substâncias
Biologicamente AtivasBiologicamente Ativas
Fernando A. S. CoelhoFernando A. S. Coelho
Laboratório de Síntese de Produtos Naturais e Fármacos - Laboratório de Síntese de Produtos Naturais e Fármacos - LSPNFLSPNF
DQO – IQ/Unicamp – (19) 3521-3085/ Fax (19) 3521-3023DQO – IQ/Unicamp – (19) 3521-3085/ Fax (19) 3521-3023
[email protected] - http://lspnf.iqm.unicamp.br/[email protected] - http://lspnf.iqm.unicamp.br/
Moléculas com potencial atividade anti-bacteriana
SUMÁRIO:
Moléculas com potencial atividade anti-proliferativa e anti-parasitária
Moléculas com potencial atividade inibidora de glicosidases
Moléculas Pequenas Moléculas Pequenas Polifuncionalizadas como Substrato Polifuncionalizadas como Substrato
para a Preparação de Moléculas para a Preparação de Moléculas Biologicamente AtivasBiologicamente Ativas
2
Conhecendo o nosso substrato polifuncionalizado
O substrato para o nosso O substrato para o nosso trabalhotrabalho
3
R
OH
CO2Me
Aduto de Morita- Baylis- Hillman
Algumas das principais características desse substrato
Fácil preparação – em qualquer escala
Bons rendimentos e seletividade
Elevada economia de átomos – sustentabilidade
Possibilidade de reciclo do catalisador e dos reagentes não utilizados - sustentabilidade
4
R
OH
CO2Me
N
OCH3O
OH
Boc Aduto de Morita- Baylis- Hillman
Inibidores deglicosidase
N -Boc- Dolaproína
NO2HO
OH
HN
OCl
Cl
Cloranfenicol e derivados
N
O
H
()- Bupropion
O
R R1
O
R= alquila; R1= CN, CO2H, CO2Me
Espirociclohexadienonas
Anti- inflamatório
NH2
OH
()- Espisulosinaanti- tumoral
N
O
OH
O
OMeBCQA
N
O
OH
O
OMeNorfloxacina
F
N
HN
H3CO2S
(S) O(E)
OO
NHO
OHH
OH
TL 2010, 2597
Tetrahedron 2010, 4370
Tetrahedron 2010, 4370
Synlett 2009, 2333
J.Braz. Chem. Soc. 2005,386Patente Brasileira BR200305614-A
TL, 2008, 3744
Tetrahedron 2010, 6749Patente Brasileira BR200603112-A
TL 2003, 937
Ativadorseletivo dereceptores
M1
10
O
F
F
R
R= F, SO2NH2, SO2CH3
Anti- inflamatórios
5
Substâncias com atividade anti-tumoral e anti-Substâncias com atividade anti-tumoral e anti-parasitáriaparasitária
1. Atividade dos adutos de MBH – substrato polifuncionalizado
UACC62 - melanoma; MCF7 – mama; NCI460 – pulmão; OVCAR – ovário; PC03 – próstata; HT29 – intestino; 786-0 – renal; NCIADR – mama com multiresistência a drogas
6
Substâncias com atividade anti-tumoral e anti-Substâncias com atividade anti-tumoral e anti-parasitáriaparasitária
O
OOH
R
8, R = NO2; 9, R = Cl10, R = CF3; 11, R = CN12, R = OCF3
Eur. J. Med. Chem. 2006, 41, 738Colaboração com o Dr. João Ernesto de Carvalho - CPQBA
7
Substâncias com atividade anti-tumoral e anti-Substâncias com atividade anti-tumoral e anti-parasitáriaparasitária
O
OOH
R
Atividade contra leishmaniaAnti-microb. Agents Chemotherap. 2011, 55, 659; Bioorg. Chem. 2010, 38, 279; Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 1726; Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 99.
Atividade anti-malarialWO2007032016-A1; US2007117822-A1; EP1924558-A1; JP2009507824-W; IN200502462-I1; EP1924558-B1; US7666883-B2; DE602005018971-E; J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2007, 22, 327; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5378.
Estudo da interação de adutos de MBH com a enzima Cruzaína, principal cisteíno-protease do parasito.
Colaboração com o Prof. Adriano AndricopuloCBME - Laboratório de Química Computacional e Medicinal – Instituto de Física/USP – São CarlosTese de Doutorado da aluna Daniara Fernandeshttp://www.inbeqmedi.ifsc.usp.br/doencas_de_chagas.php
8
Outras Substâncias com atividade anti-tumoral Outras Substâncias com atividade anti-tumoral
NH O
OH
H
H
N
ClSO O
FO
OH
MK- 0524antagonista do receptor de PD2
Paspalinamicotoxina
Padrão ciclopenta[b]indol
PrecedentesPrecedentes
N
H
CO2Me
Cl
N
H
CO2Me
N
H
CO2Me
18% 62% 60%O
OBr
OCH3
N
H
CO2Me
60%
O
O
N
H
CO2Me
60%
O
OCH3
N
H
CO2Me
70%
OCH3H3CO
OCH3
9
Outras Substâncias com atividade anti-tumoral Outras Substâncias com atividade anti-tumoral
N
H
CO2Me
Cl
N
H
CO2Me
N
H
CO2Me
18% 62% 60%O
OBr
OCH3
N
H
CO2Me
60%
O
O
N
H
CO2Me
60%
O
OCH3
N
H
CO2Me
70%
OCH3H3CO
OCH3
10
Screening biológico desses derivados – dados preliminares
U251 UACC-62 MCF7 NCI/ADR-RES 786-0 NCI-H460 PC-3 OVCAR-3 HT29 K-562
10-3 10-2 10-1 100 101
-100
-50
0
50
100
Cre
scim
ento
Cel
ular
(%
)
Concentração (g/mL)
0,25 2,5 250,025
Doxorrubicina
U251 UACC-62 MCF7 NCI/ADR-RES 786-0 NCI-H460 PC-3 OVCAR-3 HT29 K-562 Vero
10-3 10-2 10-1 100 101 102
-100
-50
0
50
100
Cre
scim
ento
Cel
ular
(%
)
Concentração (g/mL)
2,5 25 2500,25
MTJ-49B
N
H
CO2Me
ClMTJ-48B
Padrão
Colaboração com o Dr. João Ernesto de Carvalho - CPQBA
11
Screening biológico desses derivados – dados preliminares
N
H
CO2Me
O
Colaboração com o Dr. João Ernesto de Carvalho - CPQBA
12
Screening biológico desses derivados – dados preliminares
U251 UACC-
62 NCI-
ADR/RES 786-0 NCI-
H460 PC3 OVCAR-
3 HT-29 K562
Doxorrubicina 0,97 0,66 >25 7,3 0,25 0,18 1,9 0,32 >25 2a 6,6 9,7 >250 34,6 72,5 14,8 9,8 92,8 >250 2b 24,0 11,9 >250 170,9 >250 13,7 8,3 8,3 >250 2c >250 >250 >250 >250 >250 >250 >250 23,2 >250 2d 5,2 6,7 >250 >250 12,8 64,8 19,4 12,0 >250 2e 27,6 >250 >250 >250 7,9 >250 >250 78,8 31,4 2f 14,1 14,7 >250 40,9 20,4 19,0 28,9 5,8 0,96 2g 128,9 205,7 >250 >250 35,6 >250 >250 29,9 >250 2h 27,6 37,1 >250 53,2 20,3 37,2 35,0 51,4 >250 2i 5,0 18,5 113,8 219,3 6,8 23,0 17,8 0,91 <0,25 2j >250 >250 >250 >250 >250 >250 >250 13,1 >250 2k 19,1 >250 >250 >250 10,9 28,3 11,6 10,8 2,7 2l 2,0 1,5 2,3 16,0 2,8 3,8 0,93 2,3 6,4
2m 129,9 75,9 >250 >250 142,4 >250 114,4 >250 30,8 2n 13,4 41,8 >250 38,2 11,1 17,7 13,7 11,5 >250
U251 (glioma, SNC); UACC-62 (melanoma); NCI-ADR/RES (ovário, com fenótipo de resistência a múltiplas drogas) 786-0 (rim); NCI-H460 (pulmão, tipo não pequenas células); PC-3 (próstata); OVCAR-3 (ovário); HT-29 (cólon); K562 (leucemia).
N
H
CO2Me
HO
OCH32l
N
H
CO2Me
2f
N
H
CO2Me
Br
OCH32k
OCH3
H3CO
Colaboração com o Dr. João Ernesto de Carvalho - CPQBA
13
Moléculas com potencial atividade inibitória de glicosidase e anti-inflamatória
N
H OH
HON
H OH
HO
OH
O O
N
H OH
HO
N
H OH
HO
OH
N
H OH
HO
OH
N
H OH
HO
OH
O
Potencial atividade inibitória de LFA-1 – anti-inflamatório
N
H OH
HO OHN
H OH
HO OHN
H OH
HO OHN
H OH
HO OH
OO
Potencial atividade inibitória de glicosidase
LFA-1 – Lymphocyte function-associated antigen 1
O
O
O
O
O
O
O
O
MeO
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O2N
O
O
O
O
S
O
O
O
O
O
O
CN
60% 70%
60%
36% 36% 40% 40%
O
O
CO2Et
60%H3CO
H3CO
OCH3
O
O
CO2Me
O
O
O
O
60%F3C
O
O
O
O
F3C
40%
50%
14
Moléculas com atividade anti-bacteriana
15
Moléculas com atividade anti-bacteriana
Bactérias (+)
0
2
4
6
8
10
12
14
12 13 14 15 16 17 18 49 50 51 52
compostos
% A
tivi
dad
e
S. aureus Bec 9393 Rib 1
Gráfico 1. MIC das espirocicloexadienonas sintetizadas
Colaboração com o Prof. Dr. Marcelo Lancellotti - IB
16
O grupo de pesquisa
José Tiagoǂ
Natháliaǂ
Hugo
Luiz Gustavo*Kristerson* Manoel‡
Lucimara*
Bruno‡ Juliana*
Maríliaǂ
Daniara* Gabriela
Iniciação Científica; ǂ Mestrado; * Doutorado; ‡ Pós-Doutorado
17
Agradecimentos
Comissão Organizadora do Evento
A todos vocês pela
atenção
