METABOLISMO de cálcio e fósforo Centro Biomédico Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes...

METABOLISMOMETABOLISMOde cálcio e fósforode cálcio e fósforo

Centro BiomédicoInstituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes (IBRAG)

Departamento de Ciências Fisiológicas (DCF)

Profª. Elaine de Oliveiraelainedeoliveir@pq.cnpq.br

Funções

CálcioCálcio

- Co-fator da cascata de - Co-fator da cascata de coagulação sanguíneacoagulação sanguínea

- Excitabilidade de - Excitabilidade de membranamembrana

- Contração muscular- Contração muscular- Exocitose- Exocitose- Sinalização intracelular- Sinalização intracelular (atividade enzimática)(atividade enzimática)

FósforoFósforo

- Ligações de alta energia - Ligações de alta energia (ATP)(ATP)

- Incorporado a proteínas, - Incorporado a proteínas, lipídios e ácidos nucleicoslipídios e ácidos nucleicos

- Regulação da atividade - Regulação da atividade protéica (fosforilação e protéica (fosforilação e defosforilação)defosforilação)

- Tampão - Tampão

65% do peso do esqueleto65% do peso do esqueleto

Calcio (Ca2+)

99% “pool” ósseo

0,1% Fluido Intracelular

(~ 10-7M)

0,9% Fluido Extracelular

(~ 10-3M)

Fósforo : 85% “pool” ósseo

Cálcio total no plasma (FEC): 1%

46% ionizados (LIVRE)

46% ligados a ptns (albumina)

8% formam complexos com ânions: HCO-

3 , citrato e Pi

HOMEOSTASE DE CÁLCIO

SANGUESANGUE

OSSO INTESTINO

RIM

FormaçãoReabsorção

SecreçãoAbsorção

FiltraçãoReabsorção

A homeostase de cálcio é regulada pela transferência de cálcio entre o sangue e os três maiores órgãos alvos

• Paratormônio

• 1,25 (OH)2 calciferol

• Calcitonina

Paratireóides

PTH

PTHEvita a hipocalcemia; é hipercalcemiante!

Sensor de cálcio: Sensor de cálcio: ↑ do cálcio sérico inibe a síntese e secreção do PTH

As células

principais da

paratireóide são

singulares:

22 11 33

Ca2+ filtrável =

Ca2+ ionizado + Ca2+ complexos (55%)

99% reabsorvidos pelo nefron por 2 vias transporte:

transcelular - ativo paracelular

Transporte de cálcio nos túbulos renais

reabsorção de cálcio (via AMPc) no TC distal (hipocalciúrico)

reabsorção de fosfato no TC proximal (hiperfosfatúrico)

síntese de 1,25 (OH)2 D3 (aumento da 1a-hidroxilase)

formação óssea, reabsorção óssea

maturação e apoptose de pró-osteoblastos

atividade osteoclástica

Osteoclastos não apresentam receptor de PTH (PTR-R no osteoblasto))

Osteólise osteocítica (efeito rápido)

Osteólise osteoclástica (efeito lento)

Progenitoras da matriz óssea

precursor de osteoblastos precursor de osteoclastos

OsteoblastosFormação de

osso novo

Osteócito

Osteoclasto

Reabsorção óssea

Osteoblastos iniciam a

formação óssea

AS CÉLULAS ENVOLVIDAS NA REMODELAGEM ÓSSEA

Progenitoras da matriz óssea

precursor de osteoblastos precursor de osteoclastos

Osteócito

Osteoclasto

osteócitosmonitoram estresse

mecânico ósseo

AS CÉLULAS ENVOLVIDAS NA REMODELAGEM ÓSSEA

Reabsorção óssea

OsteoblastosFormação de

osso novo

Progenitoras da matriz óssea

precursor de osteoblastos precursor de osteoclastos

OsteoblastosFormação de

osso novo

Osteócito

Osteoclasto

osteoclastos reabsorvem osso

AS CÉLULAS ENVOLVIDAS NA REMODELAGEM ÓSSEA

Reabsorção óssea

Fisiologicamente, o PTH é o hormônio da REMODELAGEM ÓSSEA!

Mas em excesso, leva a desmineralização óssea: OSTEOPOROSE

Vitamina D (calcitriol ou calciferol)

25-hidroxilação pelo citocromo P450

Síntese a partir de 7-dehidrocolesterol

Absorção da vitamina D da

dieta

Vitamina DBP / albumina

1-hidroxilação no TC proximal:

• estimulada por PTH e hipofosfatemia

• inibida por cálcio e 1,25 (OH)2 D

RAIO RAIO ULTRAVIOLETAULTRAVIOLETA

1-OH lase

Ca2+ATPaseCa2+

CaBP

~~

CaBP = calbindina

lúmen

MBL

Ca2

Ca2

interstício

Ap. de golgiretículo endoplasm.

Ca2

~Ca2

Na+Trocador de Ca2+/Na +

Absorção de cálcio (via transcelular, transporte vesicular e paracelular)

transportadores de cálcio (Ca++Mg++ ATPase, CaT1, EcaC), calmodulina, calbindina, bomba de Ca++ ATP-dependente

síntese e secreção de PTH

- Fundamental p/ crescimento e mineralização - Regula a função osteoblástica - Estimula a síntese de osteocalcina- Induz a reabsorção óssea (?) - diferenciação de osteoclastos- Ações semelhantes ao PTH (mas independente!)

OUTROS EFEITOS: - acumula 7 dehidrocolesterol na pele

- inibe 1 OH lase no TC proximal - estimula 24 OH lase

Dieta deficiente em Cálcio

↓ Cálcio sérico

↑ Secreção de PTH

Restauração da [Ca2+] no plasma

↑↑ Atividade da vitamina D ↓↓ Clearance renal de cálcio ↑ ↑ Reabsorção óssea

↓ ↓ ↓ ↓↑↑ Absorção Intestinal de Ca2 Perda óssea

CalcitoninaCélulas parafoliculares da tireóide (Cél. C)

Calcitonina

- É antagonista do PTH no osso- Estimulada pelo aumento de cálcio no FEC - Estimulada por hormônios gastrintestinais: gastrina, glucagon, secretina, CCK, GRP

- Regula a calcemia pós-prandial:

↑ Aguda da Ca2+ no plasma → ↑ Calcitonina

Calcitonina

• Inibe a reabsorção óssea pelos osteoclastos;• Estimula a 1-OH lase renal (↑ 1,25-diidroxivitamina D3)

Célula parafolicularCALCITONINA

Célula principalPARATORMÔNIO

Alta concentração de cálcio no sangue

Glândula Tireóide

Glândulas paratireóides

Baixa concentração de cálcio do sangue

Inibe a liberação de cálcio pelo osso

Estimula a liberação de cálcio pelo osso

Íons cálcio

Cél. parafolicular

↑ calcitonina

↓ reabsorção de P e Ca↑ excreção urinária de P

↓ reabsorção óssea

↓ cálcio e fosfato plasmático

↑ Ca

Cél. principalCél. principal

↓ Ca

Ca

Ca

↑ PTH

↑ Ca einibe PTH

P

Vit. D

• PTHhipercalcemiante e hipofosfatemiante

• 1,25 (OH)2 calciferol hipercalcemiante e hiperfosfatemiante

• Calcitoninahipocalcemiante e hipofosfatemiante

Estrógenos

Aumentam a formação óssea (ativação de ERs no osteoblasto libera fatores que inibem a reabsorção osteoclástica);Proteção contra osteoporose (menopausa: acelera a perda óssea)

Glicocorticóides

Em excesso: inibem reabsorção renal de cálcioUso crônico: reduzem absorção intestinal de cálcio; osteoporose

Hormônios tireoideanos

Hipotireoidismo: idade óssea retardadaHipertireoidismo: aumenta a taxa de reabsorção óssea

GH

Via IGFAcromegalia: FORMAÇÃO e reabsorção ósseas aceleradas

Prostaglandinas

PGF2 e PGE2 - estimulam reabsorção ósseaIL-1, IL-2, TNF TNF - estimulam reabsorção ósseaIGFs e TGF - estimulam formação óssea

Doenças do metabolismo ósseo

• Hiperparatireoidismo• Hipoparatireoidismo• Pseudo-hipoparatireoidismo• Raquitismo• Osteomalácia• Osteoporose

Hiperparatireoidismo

• Hiperparatireoidismo primário clássico– adenoma de paratireóide (75-80%)– hiperplasia difusa (20%)

• Manifestações clínicas:– poliúria, polidipsia– nefrolitíase– hipertensão, bloqueio cardíaco– doença óssea– depressão, letargia, apatia, fraqueza, psicose

Hiperparatireoidismo

Adenoma

• Isolado• Idade: 55 anos• Apenas uma glândula

acometida• Rara recidiva pós-cirúrgica

Hiperplasia difusa

• Idade: 25 anos• Múltiplas glândulas

acometidas• Freqüente recidiva pós-

cirúrgica

Hiperparatireoidismo secundário

1-hidroxilação 1,25 (OH)2 D absorção intestinal de cálcio

Retenção de PO4

Hiperplasia de células principais

PTH

Osteodistrofia renal

Hipercalcemia hipocalciúrica familiar

• Mutação no receptor sensor de cálcio;• Doença autossômica dominante de alta

penetrância;• Hipercalcemia e hipofosfatemia com PTH normal;• CaU <2,5 nmol/24h;

Hipoparatireoidismo• Disfunção da paratireóide:

– congênito: síndrome de DiGeorge ; ligado ao X; autossômico; mutação no gene do PTH;– pós-cirúrgico– doenças infiltrativas: hemocromatose, doença de Wilson, metástases

• Disfunção na secreção de PTH – hipomagnesemia, alcalose respiratória;– mutações ativadoras no receptor sensor de cálcio

• Manifestações clínicas:– irritabilidade neuromuscular (parestesia, tetania, convulsões)– sinal de Trousseau, sinal de Chvostek

Pseudo-hipoparatireoidismo

Hipocalcemia+

hiperfosfatemia +

PTH

• Mutação na proteína Gs

Fuller Albright

Raquitismo e osteomalácia

• Deficiência ou resistência a vitamina D• Causas:

– nutricionais: ingestão de vitamina D e cálcio; exposição solar;– gastro-intestinais: hipocloridria; síndrome disabsortiva;

hepatopatias; uso de drogas metabolizadas pelo citocromo P450; uso de antiácidos contendo alumínio;

– renais: insuficiência renal crônica; acidose tubular (síndrome de Fanconi); deficiência hereditária de 1-hidroxilase;

– raquitismo hipofosfatêmico: resistência a vitamina D, autossômica dominante; ocasionalmente recessiva ou ligada ao X;

– hipofosfatasia: mutação no gene da fosfatase alcalina tecido-inespecífica, autossômica recessiva;

Raquitismo

Genu varoRosário raquítico

Deformidades torácicas

Escoliose

• Aumento da cartilagem da placa de crescimento

• Prejuízo na mineralização

• Fraqueza muscular

Osteomalácia

• Curvamento dos membros inferiores, dor óssea, fraqueza muscular

• Erosão subperiostial (hiperparatireoidismo secundário)

• Pseudofratura de ossos longos, costelas, escápulas e ramo do púbis ( zonas de Looser ou síndrome de Milkman)

Raquitismo e OsteomaláciaDiagnóstico / Tratamento

• Inicialmente, Ca e P normal• Em seguida, Ca normal e P• CaU, PTH, 1,25 (OH)2 D

• Vitamina D 50.000 - 10.000 U/dia - monitorização com CaU

• Síndrome disabsortiva: vitamina D parenteral• Deficiência de 1 hidroxilase: calcitriol

Osteoporose

• Doença ósteo-metabólica mais comum

• 50% das mulheres caucasianas e asiáticas menopausadas e 12,5% das mulheres de outras raças vão apresentar fratura osteoporótica;

• massa óssea com deterioração microarquitetural, levando a fragilidade óssea e risco de fratura

Fatores de risco

OsteoporoseAvaliação clínica laboratorial

Marcadores de formação

• Fosfatase alcalina osso-específica: índice de atividade osteoblástica

• Osteocalcina: correlação com crescimento na infância e puberdade

• NTx, CTx, pró-colágeno: índices da síntese de colágeno

Marcadores de reabsorção

• Cálcio urinário: índice de atividade osteoclástica

• Hidroxiprolina urinária: catabolismo de colágeno

• Fosfatase ácida tartarato-resistente

Atividades CONTRA-INDICADAS para indivíduos osteoporóticos

• Aeróbica de alto impacto – risco de fraturas

• Flexão da coluna – risco de colapso vertebral

• Step e caminhadas em terrenos irregulares – risco de quedas

• Movimentos resistidos de adução e abdução do quadril – risco de fraturas

proximais do fêmur