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Novas abordagens terapêuticas na Doença de Parkinson

Ricardo Viana Soares

Centro de Informação do Medicamento – Ordem dos Farmacêuticos

Lisboa , 5 de junho de 2017

Sumário

1. Fisiopatologia da DP

2. Tratamento farmacológico da DP

3. Novos Fármacos para tratamento de sintomas motores:• Safinamida

• Opicapona

4. Novos fármacos para tratamento de sintomas não motores• Pimavanserina

• Droxidopa

5. Tratamento da DP avançada• Gel levodopa/carbidopa

Fisiopatologia da DP

• 2ª doença neurodegenerativa

• 12,9 doentes por cada mil habitantes em Portugal (2016)

• Neurodegenerescência: morte de neurónios dopaminérgicos;

• Sintomas após morte de 70% dos neurónios;

Fisiopatologia da DP

• Sintomas motores

• Rigidez motora;

• Tremor em repouso;

• Bradicinésia;

• Perda de reflexos posturais;

• Evolução

• Unilaterais Bilaterais

• Períodos off

• Discinésias

Fisiopatologia DP

• Sintomas não motores

• Obstipação

• Depressão

• Perturbações do sono

• Hiposmia

Fisiopatologia da DP

Evolução da DP

Fisiopatologia da DP

• Vias dopaminérgicas cerebrais:• Mesocorticais

• Mesolímbicas

• Tuberoinfundibular (hipotálamo)

• Nigroestriatal

Fisiopatologia da DP

• Substantia nigra pars compacta

Fisiopatologia da DP

Corpos de Lewi

Farmacologia antiparkinsónicos

• Objectivo Repor efeitos dopaminérgicos: levodopa

• Reposição dos níveis de dopamina da fenda sináptica;

• Agonistas dopaminérgicos

• Antagonismo muscarínico

Farmacologia antiparkinsónicos

• Metabolismo dopamina• Enzimas cruciais:

• Tirosina hidroxilase (TH)

• Monoaminooxidase (MAO)

• Catecol-O-metiltransferase (COMT)

• DOPA-descarboxilase (DD)

Farmacologia antiparkinsónicos

MAOSelegilina

Rasegilina

Safinamida

Dopamina (cérebro)

COMTEntacapona

Tolcapona

Opicapona

Dopamina (cérebro)

DDCarbidopa

Benserazida

Levodopa(sangue)

Farmacologia antiparkinsónicos

Agonistas dopaminérgicos (ergotamina)

Di-hidroergocriptina Pergolide Bromocriptina

Agonistas dopaminérgicos (não-ergotamina)

Piribedil Pramipexol Ropirinol Rotigotina

Risco de fibrose válvula cardíaca Sem evidência de superioridade de qualquer agonista dopaminérgico

Farmacologia antiparkinsónicos

• Resultados clínicos nos ensaios clínicos de DP

• Fases iniciais da doença:

• Objetivo é atrasar a evolução da doença, medida pela evolução nos scores das escalas de

avaliação de doentes DP

• Fases avançadas da doença:

• Reduzir as complicações da doença avançada ligadas ou não à terapêutica farmacológica

• Ensaios clínicos usando sempre um esquema levodopa+

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Inibidores MAO-B • Especificidade para MAO-B

• Igual eficácia entre rasagilina e selegelina

• Inibidores irreversíveis

Safinamida

Inibidor reversível MAO-BModulação sobre a libertação de glutamato

Antagonismo de canais Na+ e Ca2+

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Safinamida - eficácia

016-018

• Três braços: 50 mg/dia, 100 mg/dia ou placebo (1:1:1)

SETTLE

• Dois braços: safinamida 50-100 mg/dia ou placebo (1:1)

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores

• População do estudo SETTLE e 016-018• Estádios I-IV no período off da classificação Hoehn e Yahr

• PD avançada, com períodos “off” diários de pelo menos 1,5h

• Tratamento estável com levodopa + DDCi ± COMTi

• Outros fármacos antiparkinsónicos

• Exclusão: flutuação imprevisível dos períodos off, discinesia bifásica ou relacionada com Cmáx;

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores

• Resultados clínicos – eficácia

Estudo SETTLE (tempo on sem discinesia)Estudo 016-018 (tempo on sem discinesia)

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Resultados clínicos – eficácia

SETTLE 016-018

Dose (mg/dia) 50 – 100 50 100

Tempo on sem discinesia (h)

+0,96 +0,51 +0,55

Tempo off (h) -1,03 -0,6 -0,6

UPDRS part III -1,82 -1,8 -2,6

UPDRS part II N.S N.S. -2,2

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Resultados clínicos – segurança

• Discinesias: aumento da frequência nos dois estudos• No entanto, discinesias severas foram menos frequentes nos grupos tratados com

safinamida;

• Outros efeitos adversos frequentes• Agravamento da DP

• Pirexia

• Cataratas

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores

• Safinamida na DP inicial• Estudo 015

• Doentes com apenas um agonista dopaminérgico;

• Outcome principal não foi observado: eficácia da dose de 200 mg/dia

• Porém, análise exploratória da dose de 100 mg/dia evidenciou benefício;

• Análise farmacocinética identificou que alguns doentes do grupo placebo estiveram expostos à safinamida.

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Inibidores COMT • Especificidade para COMT extracerebral (não

atravessa BBB)

• Entecapona: tomas frequentes (até 10xdia, ou co-formulações com levodopa+)

• Tolcapona: AIM suspensa entre 1998 e 2004 para avaliação do risco de hepatotoxicidade

Opicapona

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Opicapona - eficácia

BIPARK-1

• Cinco braços: 5, 25 ou 50 mg/dia opicapona, 200 mg/dia entecapona ou placebo (1:1:1:1:1)

BIPRAK-2

• Três braços: opicapona 25 ou 50 mg/dia ou placebo (1:1:1)

• Período cego seguido de 15 semana aberto

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores

• População do estudo BIPARK 1 e 2• Estádios I-III no período off da classificação Hoehn e Yahr

• PD avançada, com períodos “off” diários de pelo menos 1,5h

• Tratamento estável com levodopa

• Outros fármacos antiparkinsónicos

• Exclusão: flutuação imprevisível dos períodos off, uso prévio de entecapona

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Resultados clínicos – eficácia

BIPARK-1

5 25 50 200

Tempo onsem discinesia

(h)+1,52 +1,43 +1,95 +1,60

Tempo off (h) -3,4 -3,2 -6,5 -4,7

UPDRS global -7,3 -7,0 -6,9 -6,0

entacapona

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Resultados clínicos – eficácia

BIPARK-2

25 50

Tempo on sem discinesia (h)

+0,62 +0,90

Tempo off ≥ 1h (OR)

1,7 1,9

UPDRS total -4,4 -3,5

UPDRS parte II -2,5 -2,2

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores

• Resultados clínicos – segurança

• Discinesias: mais frequentes nos dois estudos

• Outros efeitos adversos frequentes• Insónia

• Obstipação

• Dois casos de hepatite: 1 no grupo placebo e outro no grupo 5 mg/dia

Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores

Pimavanserina

Droxidopa

Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores• Psicoses na DP

• Frequente nas fases avançadas da DP;

• Alucinações e delírios, associados também à terapêutica levodopa+

• Ativação de vias dopaminérgicas relacionadas com distúrbios da personalidade;

1ª atitude: reduzir dose de levodopa+, mantendo equilíbrio sintomas motores/não motores

Se não for eficaz: adicionar um antipsicótico

Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores• Fármacos disponíveis:

• Clozapina: indicação RCM para tratamento em doentes DP

• Quetiapina: sem indicação no RCM para doentes DP

Risco elevado de agranulocitose e miocardite

Pimavanserina: agonista inverso dos recetores 5-HT2A

Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores

• Pimavanserina

• Dois estudos clínicos em doentes DP com sintomas psicóticos;

• Presença de sintomas psicóticos nas 4 semanas prévias à aleatorização;

• Regime terapêutico estável nas últimas 4 semanas

• Exclusão de outras patologias neuropsiquiátricas (ex demência);

Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores

• Pimavanserina - eficácia

Meltzer et al 2010

• 2 braços: pimavanserina 20-60 mg/dia ou placebo (1:1)

Cummings et al 2014

• 2 braços: pimavanserina 40 mg/dia ou placebo (1:1)

Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores

• Pimavanserina• Estudo Metzler et al 2010 não revelou eficácia no endpoint primário (escala

SAPS - Scale for the Assessment of Positive Symptoms), embora tenhareduzido significativamente a frequência de alucinações;

• Estudo Cummings et al 2014:• Redução significativa do score SAPS-PD (-3,06 vs. placebo)

Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores

• Pimavanserina• Estudo Cummings et al 2014:

• Principais efeitos adversos: quedas, infeções do trato urinário;

• Sem alterações ao nível de parâmetros laboratoriais

• Sem AIM no EEE

Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores

• Droxidopa:• Disautonomia: disfunção do sistema nervoso autónomo em 50% dos doentes

em fase avançada da DP;

• Hipotensão ortostática: vertigens e quedas

• Necessidade de repor a atividade do sistema nervoso simpático

Droxidopa: pró-fármaco da norepinefrina

Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores• Droxidopa – eficácia clínica

• Estudo nOH306B• Ausência de eficácia no endpoint primário;

• Benefícios no controlo da pressão arterial sistólica e nos sintomas de hipotensão;

• Principais efeitos adversos foram dores de cabeça e tonturas.

• Sem AIM no EEE

Tratamento da DP avançada

• DP avançada• Sintomas motores não convenientemente controlados;

• Picos off de maior duração, bem como discinesias;

• Associados a irregularidade na absorção da levodopa do tractogastrointestinal, por alterações do esvaziamento gástrico;

Gel intestinal de levodopa/carbidopa para admisnitração por PEG

Tratamento da DP avançada

• Gel levodopa/carbidopa• Avaliado em 2 ensaios clínicos;

• Aumento significativo dos períodos on sem discinesia;

• Melhoria dos scores UPDRS e de escalas de qualidade de vida;

Considerações finais

• Ainda não existe tratamento curativo

• Aposta da DP avançada para melhorar a qualidade de vida dos doentes:• Sintomas motores

• Sintomas não motores

• Novos alvos terapêuticos que alterem o desenvolvimento da doença;

• Células estaminais.