Sintese de Eicosanoides

EICOSANÓIDESEICOSANÓIDES

BIOQUÍMICA II

ERIKA SOUZA VIEIRA

ASSOCIAÇÃO DE ENSINO E CULTURA “PIO DÉCIMO” S/C LTDA.

FACULDADE “PIO DÉCIMO”

EICOSANÓIDESEICOSANÓIDESCaracterísticas Gerais

– Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas de ácidos graxos essenciais;

– Compostos potentes – desencadeiam ampla faixa de Respostas Fisiológicas;

– Meia – vida extremamente curta (produção em pequenas quantidades);

– Comparados a Hormônios, porém são formados em quase todos os tecidos (Ação local);

– São sintetizados a partir de ácidos graxos essenciais (ácido linoléico, araquidônico e alfa-linoléico);

– São produzidas pela maioria das células, exceto hemácias.

EICOSANÓIDESEICOSANÓIDES

Características Gerais– Principal precursor dietético – Ácido Linoléico –

Ácido araquidônico.– As Prostaglandinas são denominadas PG acrescida

de uma terceira letra que designa o tipo e o arranjo dos grupos funcionais da molécula. Número subscrito (número de ligações duplas da molécula) Ex.:PGA2

COOHCOOH

HH

HH

OHOH

EICOSANÓIDESEICOSANÓIDESSíntese

– 1º Passo: síntese de PGH2

Ácido Linoléico

Ácido Araquidônico

Fosfolipídio de Membrana(principalmente fosfatidilcolina,

fosfatidiletanolamina e PIP2)

origina

é armazenado como

O ácido araquidônico é o principal precursor dos eicosanóides.

Precursores dos Eicosanóides

Fosfatidilcolina

PLA2

Ácido Araquidônico +

Lisofosfocolina

A fosfolipase A2 libera o ácido araquidônico da fosfatidilcolina por hidrólise da ligação entre este ácido

graxo e o C2 do glicerol.

Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio

- MecrapinaQuinacrina

+Cálcio

PIP2

IP3

DAG

o

A fosfolipase C age sobre o fosfatidilinositol 4,5 di-fosfato (PIP2) liberando

DAG e IP3. O DAG sofre a ação de lipases que

liberam o ácido araquidônico.

LipasesÁcido

Araquidônico

Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio

A histamina, a bradicinina e as citocinas podem ser os estímulos para a liberação do ácido araquidônico.

Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico

A subunidade Gqestimula a enzima fosfolipase C (PLC), que degrada o fosfolipídio de membrana denominado PIP2

PLCG

Receptor

Síntese de IP3 e DAG

Proteína Gq

Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico

A PLC degrada o PIP2 em diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3).

Síntese de IP3 e DAG

Receptor

Proteína Gq

Sinais químicos para a liberação do ácido araquidônico

Ácido Araquidônico

cicloxigenaselipoxigenase

Citocromo P450

PGG2

HPETE Epóxidos

Prostaglandinas

Tromboxanas

Leucotrienos

HETE

Lipoxinas

diHETE

HETE

O ácido araquidônico pode seguir 3 rotas metabólicas, dependendo da célula onde foi produzido.

Destinos do Ácido Araquidônico

Prostaciclinas

Ácido Araquidônico

cicloxigenaselipoxigenase

Citocromo P450

PGG2

HPETE Epóxidos

Prostaglandinas

Tromboxanas

Leucotrienos

HETE

Lipoxinas

diHETE

HETE

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Prostaciclinas

Estrutura do ácido prostanóico que é comum às prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanas.

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

A nomenclatura das prostaglandinasPGF1

Tipo de anel(família)

Número de ligas duplas na cadeia linear

(série)

Posição de - OH em C9

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Estrutura das principais prostaglandinas

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

O ácido eicosatrienóico, derivado do ácido linoléico (18:2-6), originará os compostos da série 1 (aqueles

que possuem uma liga dupla na cadeia lateral).

Moléculas Precursoras

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

O ácido araquidônico, outro derivado do ácido linoléico (18:2-6), originará os compostos da série 2 (aqueles que

possuem duas ligas duplas na cadeia lateral).

Moléculas Precursoras

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

O ácido eicosapentanóico, derivado do ácido linolênico -3) originará os compostos da série 3

(aqueles que possuem três ligas duplas na cadeia lateral).

Moléculas Precursoras

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

A enzima cicloxigenase (COX) está presente na membrana do retículo endoplasmático e na membrana nuclear

REL

EnvoltórioNuclear

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

A enzima cicloxigenase (COX) ou prostaglandina sintase (PGS) existe em duas isoformas:

Isoformas de Cicloxigenase

COX-1 ou PGS-1:• Forma constitutiva;• Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio vascular e, rins.

COX-2 ou PGS-2:• Forma induzida, gerada em resposta à inflamação;• Presente nos macrófagos, monócitos, músculo liso,

endotélio, epitélio e neurônios;• Inibida por corticóides.

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Para a formação da PGG2 a COX adiciona 4 átomos de oxigênio ao ácido araquidônico

Formação das Prostaglandinas da Série 2

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

A PGG2 se converte em PGH2 a partir da oxidação de duas glutationas (GSH), devido à ação de

hidroperoxidase da COX

Formação das Prostaglandinas da Série 2

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

A PGH2 originará outras

prostaglandinas da série 2 ou a

prostaciclina PGI2 pela ação de

sintases específicas,

dependendo do tipo de célula ou

tecido.

Formação das Prostaglandinas da Série 2 e de Prostaciclinas

Endotélio vascularCoração

RimBaçoCoração

RimBaçoEndotélio vascularCoração

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Formação de Tromboxanas

A PGH2 originará, também,

tromboxana (TXA2) através da

tromboxana sintase que está presente nas plaquetas e

pulmão. A TXB2 é um metabólito da

TXA2 sem ação biológica.

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Ácido Araquidônico

cicloxigenaselipoxigenase

Citocromo P450

PGG2HPETE Epóxidos

Prostaglandinas

Tromboxanas

Leucotrienos

HETE

Lipoxinas

diHETE

HETE

Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

Prostaciclinas

O ácido araquidônico irá formar os derivados acíclicos, os ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETEs). Estes originarão os ácidos

hidroxieicosatatranóicos (HETEs), que medeiam quimiotaxia de eosinófilos e neutrófilos, a resposta alérgica, a inflamação e o

crescimento celular.

5-lipoxigenase 15-lipoxigenase

12-lipoxigenase

Formação de LeucotrienosSíntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

A 5-lipoxigenase está ligada à membrana. As demais lipoxigenases estão solúveis no citosol.

Membrana

Citosol

Formação de Leucotrienos

Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

Formação de Leucotrienos

• 15-lipoxigenase: reticulócitos, eosinófilos, linfócitos-T e céllulas do epitélio traqueal

• 12-lipoxigenase: plaqueta, pâncreas, musculatura lisa vascular, células glomerulares)

• 5-lipoxigenase: basófilos, leucócitos polimorfonucleares, macrófagos, e qualquer órgão que responde à

inflamação.

Distribuição das Isoformas da Lipoxigenase

Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

Formação de Leucotrienos

Ou, darão origem aos leucotrienos. A maior parte dos leucotrienos é produzida pela via

5-lipoxigenase(presente nos

basófilos, leucócitos polimorfonucleares,

macrófagos e mastócitos).

Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

O leucotrieno LTC4 dará origem aos

leucotrienos LTD4 e LTE4

Formação de Leucotrienos

Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

Ácido Araquidônico

15-lipoxigenase

5-lipoxigenase

Reduções

Formação de Lipoxinas

Lipoxina A4 (LXA4)

As lipoxinas estimulam a produção de superóxido pelos leucócitos, causam quimiotaxia, produzem espasmo na

microvasculatura e ativam a PKC

Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

Ácido Araquidônico

cicloxigenaselipoxigenase

Citocromo P450

PGG2HPETE Epóxidos

Prostaglandinas

Tromboxanas

Leucotrienos

HETE

Lipoxinas

diHETE

HETE

Síntese de Epóxidos

Prostaciclinas

A formação de epóxidos envolve o sistema microssomal do citocromo P450. A função biológica destes compostos não está bem esclarecida, podendo alterar o tonus da

musculatura lisa vascular.

Síntese de Epóxidos

EICOSANÓIDESEICOSANÓIDES

Inflamação – Estímulo da produção de eicosanóides

EICOSANÓIDESEICOSANÓIDESSintomas da Inflamação

Meioextracelular

Receptor

São mediadores locais com sinalização do tipo parácrina (como as prostaciclinas), agindo em

múltiplas células-alvo, próximas do local de sua síntese.

Célula-alvo

Célula-alvo

Célula-alvo

Célula sinalizadora

Receptor

Receptor

Mecanismo de Ação dos Eicosanóides

Receptor

Meioextracelular

Ou do tipo autócrina (como as tromboxanas TXA2), agindo sobre a célula ao qual o sintetizou .

Mecanismo de Ação dos Eicosanóides

Os eicosanóides possuem receptores ligados às proteínas Gs (PGD2, PGE, PGI) ou Gi (PGE), que agem através da via

da PKA.

Mecanismo de Ação dos Eicosanóides

O cálcio e o DAG ativam a PKC. Esta fosforila diversas proteínas citoplasmáticas.

Mecanismo de Ação dos Eicosanóides

Receptor

Proteína Gq PLC

Outros eicosanóides (PGE, PGF2, PGH2, TXA2, endoperóxidos, leucotrienos e lipoxinas), possuem

receptores associados à proteína Gq que ativam a via da PKC.

EICOSANÓIDESEICOSANÓIDESCorticóides – inibem a atividade da fosfolipase

A2 (Ácido araquidônico não disponível);

Anti-inflamatório não – esteróide impede a síntese de PGG2 e PGH2, porém não afetam a síntese de Leucotrienos;

Esteróides – inibem a produção total de eicosanóides;

Aspirina – inibe somente a via da cicloxigenase (em doses mínimas inibe TXA2 e não PGI2). Impede a formação de coágulo

ProstaglandinasTromboxanas

NSAIDs:Aspirina

AcetaminofenIbuprofen

MeclafenamatoIndometacinaFenilbutazona

Ácido Araquidônico

Leucotrienos

Fosfatidilcolina

PLA2

Corticosteróides(hidrocortisona,

prednisona, betametasona)

Inibição da Síntese de Eicosanóides

-

-

COX-2COX-1

-

Inibição da Síntese de Eicosanóides

Glicocorticóides(como a dexametasona)

Síntese de lipocortinas ou macrocortinas

PLA2

Leucotrienos

Resposta inflamatória

+

-

Inibição da Síntese de Eicosanóides A aspirina age como um inibidor irreversível da

cicloxigenase. As demais drogas anti-inflamatórias não-esteróides (NSAIDs) ligam-se de forma não covalente à

enzima.

TXA2

Ácidos Graxos

Ácido Araquidônico

TXA3

•Menos trombogênica •Menor risco de arteriosclerose

Inibição da Síntese de Eicosanóides

-

Principais Funções dos EicosanóidesProstaglandinas

• Controle da pressão arterial;• Estimulação da contração da musculatura lisa;• Indução da resposta inflamatória;• Inibição da agregação plaquetária;

Tromboxanas• Estimulação da contração da musculatura lisa;• Indução da agregação plaquetária;

Leucotrienos• Estimulação da contração da musculatura lisa;• Indução da resposta alérgica;• Indução da resposta inflamatória.

Principais Funções dos EicosanóidesTromboxano A2 (TXA2)

–Produzido primariamente pela Plaqueta;–Diminui a formação de AMPc–Mobiliza o cálcio intracelular–Promove agregação plaquetária–Vasoconstricção–Contração do Músculo Liso

Prostaglandinas (PGE2)– Produzida pela maioria dos tecidos, especialmente o rim;– Relaxa a musculatura lisa;– vasodilatação;– Usada ara induzir o trabalho de parto;

Principais Funções dos EicosanóidesProstaglandina F2α (PGF2α)

–Produzida pela maioria dos tecidos;–Estimula as contrações uterinas–Vasoconstricção–Contração do Músculo Liso

Prostaglandinas (PGI2) - Prostaciclina– Produzida primariamente pelo endotélio dos vasos– Inibe a agregação plaquetária;– Vasodilatação;– Aumenta a formação de AMPc.

Principais Funções dos EicosanóidesLeucotrieno A4 (LTA4)

–Produzido:–Leucócitos;–Plaquetas;–Mastócitos;–Tecidos do coração e do pulmão.

Leucotrieno B4 (LTB4)

–Liberação das enzimas lisossômicas;–Adesão dos Leucócitos;–Aumenta a quimiotaxia dos leucócitos polimorfonucleares.