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Transplante de Medula Transplante de células precursoras: aplicação na oncologia infanto-juvenil. Adriana Seber. SOBOPE 2004. Definição Transplante de células precursoras do sistema hematopoiético. - PowerPoint PPT Presentation
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Transplante de Medula
Transplante de células precursoras: aplicação na oncologia infanto-juvenil
Adriana Seber
SOBOPE 2004
Definição Transplante de células precursoras do
sistema hematopoiético
É a infusão de células sangüíneas primitivas pluripotentes, com capacidade de se replicar e de originar as três séries do sistema hematopoiético– eritrocitária– megacariocítica– leucocitária, linfóide e mielóide
CD34
Célu
las
tron
co h
em
ato
poié
tica
s
Re
ya e
t al.
Na
ture
200
1; 4
14: 1
05
Células CD34+
Fonte de células tronco hematopoiéticas
• Medula óssea• Células tronco periféricas• Sangue de placenta (cordão
umbilical)
Medula óssea
Rosene Gouveia
Leucoaférese
ACD
Farmacêutica Maria Fernanda Morais
Eritrócitos +
Plasma
Células mono-
nucleares
Sangue Total
CENTRÍFUGACENTRÍFUGA
Sangue de Cordão Umbilical/ Placenta
Rosene Gouveia
Transplantes de células tronco hematopoiéticas
•Autólogos•Alogênicos
Transplantes autólogos
• Particularidades• Indicações• Mortalidade associada ao
transplante• Resultados
CURRENT USE AND OUTCOME OF BLOOD
AND MARROW TRANSPLANTATION 2003International Bone
Marrow Transplant Registry
Autologous Blood and Marrow Transplant
Registry
http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
..
..
. ........... ... ......
.
..... . .............
................
......... .........................
.. ........ ...............
. .............................. ...
.............. .......... .. ....
.. ...........
......
.... ...
.....
.........
.
..
......
..
.
..
. . ..
. ...
.. ......
............. ................... ..................... .... ....
........ .........
.............
.
.
.
.
.. ...
. .. .
.
.
..
.. . ..
..
... ..
. ... ....
Localização dos centros que participam do IBMTR / ABMTR - 2003
http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
N = 458 centros
Número anual de transplantes de sangue periférico e de medula em todo o mundo
1970-2002
Núm
ero
de T
rans
plan
tes
Ano
1970 1975 1980 1985 1990 1995
Autólogo
Alogênico
20000
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
1http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Número anual de transplantes de sangue periférico e de medula em todo o mundo
1970-2002
Núm
ero
de T
rans
plan
tes
Ano
1970 1975 1980 1985 1990 1995
Autólogo
Alogênico
20000
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
1http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Mama
Glivec
Transplantes autólogos
• Altas doses de quimioterapia• Infusão de células progenitoras
hematopoiéticas do próprio paciente para acelerar a recuperação hematológica
Transplante
Dia 0: infusão das
células progenitoras
Regime preparatório
•quimioterapia +•radioterapia
Dias -10 a -
1~ Dia +21
Período de aplasia
Pega da medula
Coleta das células tronco hematopoiéticas autólogas
Transplantes autólogos
• Quimioterápicos: relação dose-resposta favorável para o tumor que está sendo tratado
• Ex: Ciclofosfamida [Dose] x 2 = [efeito anti-tumoral] x 10
dose = efeito anti-tumoral
Transplantes autólogos
• Alquilantes: melfalano, tiotepa, BCNU e derivados platina - pequenos aumentos dose = profunda inibição crescimento tumoral (relação logarítmica)
Dose
Sobrevida células tumorais in vitro
Re
v: D
oro
sho
w 2
00
4 H
CT
3rd
Ed
.p1
30
Transplantes autólogos
• Alquilantes: melfalano, tiotepa, BCNU e derivados platina - pequenos aumentos dose = profunda inibição crescimento tumoral (relação logarítmica)
Dose QT
Sobrevida células tumorais in vitro
Re
v: D
oro
sho
w 2
00
4 H
CT
3rd
Ed
.p1
30
Resistência
Transplantes autólogos
• Alquilantes: melfalano, tiotepa, BCNU e derivados platina - pequenos aumentos dose = profunda inibição crescimento tumoral (relação logarítmica)
• Antimetabólitos: mtx, ara-C - plateau
Dose QT
Sobrevida células tumorais in vitro
Re
v: D
oro
sho
w 2
00
4 H
CT
3rd
Ed
.p1
30
Transplantes autólogos
• Alquilantes: melfalano, tiotepa, BCNU e derivados platina - pequenos aumentos dose = profunda inibição crescimento tumoral (relação logarítmica)
• Antimetabólitos: mtx, ara-C - plateau
• Antraciclinas, taxol, VP - intermediários. Inibição crescimento tumoral depende do tempo de exposição
Tempo de exposição à QT
Sobrevida células tumorais in vitro
Re
v: D
oro
sho
w 2
00
4 H
CT
3rd
Ed
.p1
30
QuimioterápicosTransplante autólogo
Quimioterápico DoseCiclofosfamida 8xBussulfano 8xBCNU 3xCarboplatina 5xEtoposide 6xMelfalano 6xTiotepa 10x
Rev: Doroshow 2004 HCT 3rd Ed.p130
Limitantes Transplante autólogo
• Toxicidade não hematológica
QuimioterápicosTransplante autólogo
Quimioterápico Toxic. não-HematológicaCiclofosfamida CardíacaBussulfano DVOBCNU DVO, pulmonarCarboplatina Renal, otológicaEtoposide MucositeMelfalano MucositeTiotepa Mucosite, SNC
Rev: Doroshow 2004 HCT 3rd Ed.p130
Limitantes Transplante autólogo
• Toxicidade não hematológica• Contaminação do enxerto por
células tumorais
www.asheducationbook.org/content/vol2002/issue1/images/large/Hoelzer_fig1.jpeg
5%
0,1%
0,01%
0,0005%
Limiar de detecção de células tumorais
10-3
10-4
10-7
TMO AutólogoClavicle
Humerus
Radius
UlnaSacrum
Femur
Fibula
Tibia
Pelvis
Mandible
Cranium
Coccyx
Scapula
Cervical vertebrae
Lumbar vertebrae
Thoracic vertebrae
Carpals
Metacarpals
Phalanges
Talus
CalcaneusTarsals,metatarsals & phalanges
Rib
SKE LE TO N , PO STE RIO R VIE W
Marcação medula com retrovirus - gene de resistência à
neomicina
Presença de resistência à neomicina no tumor à
recidiva
Rill. Blood 1994; 84: 380
Fonte de células tronco para transplantes autólogos, segundo a idade
1996-2002
%
dos
tra
nspl
ante
s
100
0
20
40
60
80
Medula óssea Sangue periféricoMO + SP
1996-1998 1999-2002Idade 20 anos
4http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
85%
%
dos
tra
nspl
ante
s
100
0
20
40
60
80
Medula óssea Sangue periféricoMO + SP
1996-1998 1999-2002 1996-1998 1999-2002Idade 20 anos Idade 20 anos
4
Fonte de células tronco para transplantes autólogos, segundo a idade
1996-2002
http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
85% 95%
Transplantes autólogos
• Particularidades• Indicações• Mortalidade associada ao
transplante• Resultados
IndicaçõesTransplantes autólogos
• Doenças onco-hematológicas– Leucemia mielóide aguda– Linfoma de Hodgkin– Linfoma não-Hodgkin
IndicaçõesTransplantes autólogos
• Tumores sólidos– Neuroblastoma– Sarcoma de Ewing– Sistema nervoso central– Retinoblastoma– Tumor de células germinativas– Wilms
Trabalhos prospectivos randomizados
TMO autólogo Quimioterapia
Diagnóstico de Tumor de Alto Risco
Indução +/- Consolidação
Indicações para transplantes autólogos de sangue periférico e medula óssea*
2002
Tra
nspl
ante
s
4500
0
500
1000
1500
2000
Autólogos (N = 10500)
2500
3000
4000
3500
MamaLNHMieloma LMA LLA LMCSMD LLC OutrostumoresNeuroblastoma
Hodgkin D. não malignas
7* América do Nortehttp://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Idade dos pacientes submetidos a transplantes autólogos
1990-2002
%
100
0
20
40
60
80
1990-1993 1994-1997 1998-2002
* Transplantes para LMA, LLA, LNH, L.Hodgkin, Mieloma
20 anos21-40 anos41-50 anos51-60 anos60 anos
6
<10%
http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Indicações de TMO autólogos em pacientes <21 anos
1990-2003
0
500
1000
1500
2000
2500
Neurobl LH LMA LNH LLA SNC Ewing Sarcoma Wilms
http://www.ibmtr.org/committees/an_meetinfo.html
Transplantes autólogos
• Particularidades• Indicações• Mortalidade associada ao
transplante• Resultados
Mortalidade nos primeiros 100 dias após transplantes autólogos
2001-2002100
0
20
40
60
80
Leucemias agudas
Linfoma não-Hodgkin
Linfoma de Hodgkin
Em remissãoDoença em atividade
Mor
talid
ade
(%)
13http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Transplantes autólogos
• Particularidades• Indicações• Mortalidade associada ao
transplante• Resultados
Sobrevida após transplantes autólogos para leucemia mielóide aguda, < 20 anos
1996-2001
24
100
0
20
40
60
80
0 1 2 3 4 65
CR2+ (N = 55)
Doença ativa (N = 15)
P = 0.0001
Sob
revi
da (
%)
Anos
http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Sobrevida após transplantes autólogos para linfoma de Hodgkin
1996-2001
P = 0.0001
0 1 2 3 4 65
Sob
revi
da (
%)
100
0
20
40
60
80
Anos
CR2+ (N = 733)
Nunca em remissão (N = 823)
Recidiva (N = 1744)
33http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Sobrevida após transplantes autólogos para linfoma de Burkitt 1979-1991 EBMT N = 89 < 16 anos
Ladenstein - European Lymphoma BMT Registry - JCO 1997; 90(8):2921
Sobrevida após Transplantes Autólogos para Neuroblastoma
100
20
40
60
80
0 1 2 3 4
SUM02_26.ppt
P = NS
5
Em remissão (N = 412)
Com doença ativa (N = 327)
IBMTR 2002
Ano ref: 1994-1999 MDM01_21.ppt
Pro
babi
lidad
e (%
)
Anos
Sobrevida neuroblastoma CCG + TAMO + ácido retinóico
Matthay. NEJM 1999; 341(16):1165
Transplantes de células tronco hematopoiéticas
•Autólogos•Alogênicos
Herança Mendeliana HLA Mãe
A 24 26
B 51 8
DR 4 13
Pai
A 29 2
B 44 58
DR 7 3
Idêntico Haplo-idêntico Distinto
25% 50% 25%
Transplante
Dia 0: infusão das
células progenitoras
Regime preparatório
•quimioterapia +•radioterapia
Dias -10 a -
1~ Dia +21
Período de aplasia
Pega da medula
Coleta das células tronco hematopoiéticas alogênicas
Idade dos receptores de transplantes alogênicos1984-2002
%
100
0
20
40
60
80
1984-1989 1990-1995 1996-2002
20 anos21-40 anos41-50 anos50 anos
5* Transplantes para LMA, LLA e LMC
http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Fonte de células tronco para transplantes alogênicos segundo a
idade do receptor 1996-2002
%
dos
tran
spla
ntes
100
0
20
40
60
80
Medula ósseaSangue periféricoCordão umbilical
1996-1998 1999-2002 1996-1998 1999-2002Idade 20 anos Idade 20 anos
3http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Transplantes alogênicos
• Particularidades• Indicações• Mortalidade associada ao
transplante• Resultados
Indicações de transplante de células tronco em Pediatria
Neoplasias• Leucemias
– linfóide aguda– mielóide aguda– mielóide crônica– mielo-monocítica crônica
juvenil– síndrome mielodisplásica
• Linfoma não-Hodgkin• Doença de Hodgkin• Tumores sólidos
quimiossensíveis* Histiocitose * Linfohistiocitose
hemofagocítica familial
Doenças não Neoplásicas• Aplasias:
– anemia aplástica grave, aplasia pura série vermelha, hemoglobinúria paroxística noturna, anemia de Fanconi
• Anormalidades hereditárias da série vermelha:– talassemia, anemia
falciforme• Anormalidades hereditárias
da série leucocitária: – imunodeficiências,
doenças de depósito, osteopetrose
Locatelli. Haematologica 1998; 83(6):550
Indicações para transplantes de sangue periférico e medula óssea*
2002
Tra
nspl
ante
s
4500
0
500
1000
1500
2000
Alogênicos (N = 7200)Autólogos (N = 10500)
2500
3000
4000
3500
MamaLNHMieloma LMA LLA LMCSMD LLC OutrostumoresNeuroblastoma
Hodgkin D. não malignas
7* América do Nortehttp://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Indicações de TMO alogênico aparentado em <21 anos
1990- 2003
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
LLA LMA LMC SMD LNH LMMJ
http://www.ibmtr.org/committees/an_meetinfo.html
Transplantes alogênicos
• Particularidades• Indicações• Mortalidade associada ao
transplante• Resultados
Mortalidade associada ao TMO nos primeiros 100 dias
Alogênico• LLA/LMA:
– 10% 1a remissão; – 20% >2a remissão;– 40% doença ativa
• LMC:– 15% fase crônica;– 30% crise blástica
• Aplasia: 17%
• Imunodef: 10%
Autólogo• LLA/LMA:
– 5% remissão; – 10% doença ativa
• LNH:– 10% remissão; – 15% doença ativa
• Hodgkin:– 2,5% remissão; – 5% doença ativa
IBMTR 2002
Mortalidade nos primeiros 100 dias após transplante com doador irmão HLA-idêntico
2001-2002
Mor
talid
ade
(%)
100
0
20
40
60
80
LMA LLA LMC SMD Aplasia Imuno-deficiência
1a Remissão completa2a Remissão completaDoença em atividadeFase crônicaFase aceleradaCrise blástica
11http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Transplantes alogênicos
• Particularidades• Indicações• Mortalidade associada ao
transplante• Resultados
Sobrevida após transplantes mieloablativos para leucemia linfóide aguda em < 20 anos
1996-2001
Irmão HLA-idêntico, CR2+ (N = 866)
100
0
20
40
60
80
0 1 2 3 4 65
26
Sob
revi
da (
%)
Anos
http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Sobrevida após transplantes mieloablativos de irmão HLA-idêntico para leucemia mielóide aguda
segundo remissão em <20 anos 1996-2001
23
100
0
20
40
60
80
CR2+ (N = 156)
CR1 (N = 752)
P = 0.0001
0 1 2 3 4 65
Sob
revi
da (
%)
Anos
http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Sobrevida após transplantes mieloablativos para leucemia mielóide crônica em fase crônica
segundo a duração da doença1996-2001
Irmão HLA-idêntico, 1ano (N = 2720)
Irmão HLA-idêntico, 1ano (N = 1317)
0 1 2 3 4 65
21
100
0
20
40
60
80
Sob
revi
da (
%)
Anos
http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Sobrevida após transplantes mieloablativos para síndromes mielodisplásicas em <20 anos
segundo classificação FAB 1996-2001
100
0
20
40
60
80
0 1 2 3 4 65
Irmão HLA-idêntico, AR/ ARSA (N = 48)
Irmão HLA-idêntico, AREB/ AREB-T/ LMMC (N = 88)
Sob
revi
da (
%)
Anos
P = 0.0004
30http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Transplantes de células tronco hematopoiéticas
• Autólogo• Alogênico
– aparentado• irmão HLA-compatível• familiar com um antígeno HLA distinto• familiar haplo-idêntico
Transplantes de células tronco hematopoiéticas
• Autólogo• Alogênico
– aparentado• irmão HLA-compatível• familiar com um antígeno HLA distinto• familiar haplo-idêntico
Transplantes de células tronco hematopoiéticas
• Autólogo• Alogênico
– aparentado• irmão HLA-compatível• familiar com um antígeno HLA distinto• familiar haplo-idêntico
Transplantes haplo-idênticos
• Particularidades• Indicações• Mortalidade associada ao
transplante• Resultados
Transplantes de células tronco hematopoiéticas
• Autólogo• Alogênico
– aparentado– não aparentado
Transplantes de células tronco hematopoiéticas
• Autólogo• Alogênico
– aparentado– não aparentado
• doador adulto• sangue de cordão umbilical/ placenta
Transplantes alogênicos em pacientes < 20 anos registrados no IBMTR
segundo tipo de doador1989-2003
Tra
nspl
ante
s
5000
0
1000
2000
3000
4000
1989-1990 1991-1992 1993-1994 1995-1996
AparentadoNão-aparentado
1999-20001997-1998
9http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
30%
Transplantes alogênicos não-aparentados
• Particularidades• Indicações• Mortalidade associada ao
transplante• Resultados
Indicações para transplantes alogênicos de sangue periférico e medula óssea
2002
No
de t
rans
plan
tes
0
1000
2000
3000
3500
4500
Doador aparentado (N=10700)
Doador não-aparentado (N=5300)
2500
1500
500
4000
LMCLLA
Linfoma
SMD/ SMP
OutrasLeucemias
Outros tumores
Aplasia
Outras doenças não malignas
LMA
8*todos os centroshttp://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
TMO alogênicos em <21 anos 1990- 2003
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
LLA LMA LMC SMD LMMJ LNH
http://www.ibmtr.org/committees/an_meetinfo.html
Não-aparentado Aparentado
TMO alogênicos não-aparentados em <21 anos
1990- 2003
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
LLA LMA LMC SMD LMMJ LNH
http://www.ibmtr.org/committees/an_meetinfo.html
Transplantes alogênicos não-aparentados
• Particularidades• Indicações• Mortalidade associada ao
transplante• Resultados
Mortalidade nos primeiros 100 dias após transplante com doador não-aparentado
2001-2002 100
0
20
40
60
80
1a Remissão completa2a Remissão completaDoença em atividadeFase crônicaFase aceleradaCrise blástica
Mor
talid
ade
(%)
12
LMA LLA LMC SMD Aplasia Imuno-deficiência
http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Causas de óbito após transplantes realizados entre
1996 e 2000
Irmão HLA-idênticoIrmão HLA-idêntico
Infecção(17%)
Outras(12%)
Toxicidade(14%)
Recidiva(34%)
Pn Interst (8%)
DECH (15%)
AutólogoAutólogo
Infecção (5%)
Outras (7%)
Toxicidade (7%)
Recidiva (78%)
Pn Interst (3%)
Não-aparentadoNão-aparentado
Infecção (21%)
Outras(17%)
Toxicidade 15%)
Recidiva (23%)
Pn Interst (9%)
DECH(15%)
14http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Transplantes alogênicos não-aparentados
• Particularidades• Indicações• Mortalidade associada ao
transplante• Resultados
Sobrevida após transplantes mieloablativos para leucemia linfóide aguda em < 20 anos segundo
remissão com doador não aparentado1996-2001
100
0
20
40
60
80
0 1 2 3 4 65
Não aparentado, CR2+ (N = 852)Não aparentado, CR1 (N = 344)
P = 0.0001
26
Sob
revi
da (
%)
Anos
http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Sobrevida após transplantes mieloablativos para leucemia mielóide aguda segundo remissão com doador não aparentado
1996-2001
P = 0.0001
22
100
0
20
40
60
80
0 1 2 3 4 65
Não aparentado, CR1 (N = 586)
Não aparentado, CR2+ (N = 735)Sob
revi
da (
%)
Anos
http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Sobrevida após transplantes mieloablativos para leucemia mielóide crônica - fase crônica segundo duração da doença com doador não aparentado
1996-2001
Não aparentado, 1ano (N = 677)
Não aparentado, 1 ano (N = 951)
0 1 2 3 4 65
P = 0.0001
21
100
0
20
40
60
80
Sob
revi
da (
%)
Anos
http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Sobrevida após transplantes mieloablativos para síndromes mielodisplásicas em <20 anos
com doador não aparentado 1996-2001
100
0
20
40
60
80
0 1 2 3 4 65
Não-aparentado, AR/ ARSA (N = 49)
Não aparentado, AREB/ AREB-T/ LMMC (N = 110)
Sob
revi
da (
%)
Anos
P = 0.0004
30http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003
Gratwohl Blood 100(7):2374, 2002
Número anual de transplantes na Europa
1990 2000
400 transplantes : 10 milhões de habitantes
http://www.ibge.gov.br/; Gratwohl Blood 2002; 100(7):2374
Número anual de transplantes na Europa
1990 2000
Brasil: 170 milhões habitantes no censo 2000 6800 transplantes/ ano
0
500
100019
95
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
*
Ano
TMO Brasil 1995 - 2003
Gasto xR$100.000 Número de Transplantes
Ano 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003*Número 242 267 354 373 494 568 705 871 939 Milhões R$ 9.5 11.8 15.4 14.6 19.1 20.7 26.3 31.3 33.0
http://dtr2001.saude.gov.br/transplantes/ acessado 21/09/2003
Conclusões
Os transplantes de células progenitoras hematopoiéticas podem ser utilizados no tratamento de um grande número de doenças oncológicas
Conclusões
Todos os tratamentos, incluindo ou não os transplantes, têm riscos e benefícios que devem ser levados em conta na definição da melhor estratégia para alcançar a cura do paciente
Conclusões
É muito importante que cada serviço conheça os seus resultados com os protocolos quimioterápicos e com os transplantes, para que possa optar pelo melhor tratamento
Conclusões
Protocolos cooperativos e registros são ferramentas importantes para conhecer os resultados de cada tratamento em nosso meio e delinear estratégias para aumentar as chances de cura
brigada
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