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UBA VII – Genética Molecular
Genética Molecular e Humana
Teórica 3
6/mar/2014UBA VII GM e Genética Molecular e
Humana MJC
Sumário: Padrões de hereditariedade
Hereditariedade Mendeliana Hereditariedade Mitocondrial
Hereditariedade Multifactorial Conceito
Evidência de hereditariedade multifactorial Modelos de hereditariedade multifactorial
A genética de patologias comuns Estudos de associação genética
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HEREDITARIEDADE
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Hereditariedade em Humanos
Questões éticas. Estudados os Pedigrees Hereditariedade unifactorial Hereditariedade mendelinana:
Gene=locus Alelo Homozigótico Heterozigótico Dominante Recessivo
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Hereditariedade autossómica recessiva
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Consanguinidade e alelos recessivos
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Inborn Error of Metabolism - Garrod
Tirosina
Fenil-alanina
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Bases moleculares da dominância
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As enzimas e dominância
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Perda de função não enzimas:
CFTR
EXPRESSIVIDADE
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Perda de função não enzimas:Conexina
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Hereditariedade autossómica dominante
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Síndrome de Marfan - Fimbrilina
Normal
Mutada
HAPLOINSUFICIÊNCIA
EFEITO NEGATIVO DOMINANTE
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Osteogenesis imperfecta efeito dominante negativoFibras de colagénio
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Hereditariedade dominante (ganho de função)
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ACONDROPLASIA
T01-0215
Hereditariedade ligada ao XInativação do
cromossoma Xe Dominância
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Hereditariedade ligada ao Y
TDF
PS
EU
DO
AU
TO
SS
ÓM
ICO
S
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Hereditariedade Pseudodominante
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Hereditariedade digénica
Retinitepigmentosa
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Penetrância e expressividade
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Heterogeneidade Genética
Fenótipos idênticos resultantes de mutações em genes diferentes. Surdez, manchas na pele.
Heterogeneidade alélica. Mutações no mesmo gene a causar fenótipos
idênticos. Heteroplastia composta. Fibrose Quistica
Mutações no mesmo gene efeitos distintos. RET
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Mutação e Mosaicismo
Na linha germinativa (geração anterior)
Nas células somáticas (incluindo gónadas idade) Manifestações
moderadas Restrição a
determinados tecidos/zonas
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Imprinting genómico
Pode ser confundido com não penetrância
A mutação que causa os para gangliomas é expressa apenas se for herdada do pai.
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Imprinting genómico
Pode ser Confundido com não penetrância
A mutação que causa o síndrome de Angelman é expressa apenas se for herdada da mãe.
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Repetição de tripletos e limiares
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Repetição de tripletos em várias zonas
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Todas com efeitos neurológicos
T01-0226
A repetição de CGG na zona promotora do FMR1
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proteassoma
T01-0227
Antecipação em distrofia miotónica
Instabilidade no grande número de repetições.
Pré-mutações
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DNA mitocondrial e hereditariedade materna
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Heteroplasmia
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HERDITARIEDADE MULTIFACTORIAL
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Multifatorial
Tendência para se “acumular” em famílias Não segue as leis da hereditariedade
Mendeliana. Anomalias congénitas Patologias crónicas comuns
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Quando sabemos se uma patologia é multifatorial?
=freq. familiares/freq. na população Para uma característica autossómica
dominante =(1/2)/x Para uma característica autossómica
recessiva =(1/4)/x Para uma característica multifatorial =1/x
X=prevalência na população
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Análise complexa de segregação Propostos vários modelos considerando:
O número de genes envolvidos A hereditariedade dominante ou recessiva de
cada gene Penetrância Interações com ambiente
Ajuste do modelo a dados de famílias reais. O uso das comparações entre gémeos
monozigóticos e dizigóticos (apenas irmãos) e taxas de concordância. Concordância=1?
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Análise de características quantitativas
Variabilidade fenotípica é medida pela variância.
A hipótese de factores múltiplos propõem que há características controladas por vários factores no ambiente e no genótipo.
R.A. Fisher
T = µ + g + eµ representa a média da população,g representa o desvio da média devido a factores genéticose representa o desvio da média devido a factores ambientais
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Fénotipos quantitativos e desvios da média
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Componentes da variação fenótipica
VT = Vg + Ve
VT variação fenotípica total
Vg variância de origem genética
Ve variância de origem ambiental
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Partição da variância da F2:Tempo de maturação dos grão.
VT = 14.26 dias2
VT = Vg + Ve
Ve pode ser estimado dos dados da geração parental e F1 (geneticamente idênticas entre si).
Logo a variação é de origem ambiental.
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Estimativa de Ve
Para estimar Ve, Média das variâncias das
populações parentais e F1 :Ve = (VA + VB + VF1)/3
= (1.92 Dias2 + 2.05 Dias2 + 2.88 Dias2)/3
= 2.28 dias2
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Estimativa de Vg
Se VT e Ve são conhecidos .
Vg é estimado por subtração de Ve a partir de VT.
Vg = VT – Ve
= 14.26 dias2 – 2.28 dias2
= 11.98 dias2
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Variação fenotípica total
VT = Vg + Ve
14.26 dias2 = 11.95 dias2 + 2.28 dias2
Neste exemplo a maior parte da variação no tempo de maturação em F2 é devida a diferenças genéticas entre individuos.
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Heritabilidade senso lato
H2
H2 = Vg /VT
H2 = Vg /(Vg + Ve) Varia entre 0 e 1 H2 perto de 0, pouca da variabilidade é
devida a factores genéticos. H2 perto de 1, maior parte da variabilidade é
devida a factores genéticos. É específica para uma população
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Heritabilidade senso lato
Os efeitos genéticos podem advir de: Efeitos dos alelos individuais Relações de dominância entre alelos Interações entre diferentes genes.
Estas componentes podem ser separadas Analisando a componente que envolve o efeito dos
alelos individuais podemos prever o fenótipo da descendência sabendo o dos progenitores.
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Componentes da Variabilidade genética
Va, variância genética aditiva, representa a variância devida a alelos que actuam aditivamente pigmento na cor das flores.
Vd, variância de dominância, representa variância devida a dominância grupo sanguíneo ABO.
Vi, variância epistática, representa variância devida a interações entre alelos de diferentes genes.
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A Variância Genética
Vg = Va + Vd + Vi
A variância total fenotípica pode ser expressa como:VT = Va + Vd + Vi + Ve
Apenas a variância aditiva é útil na previsão dos fenótipos dos descendentes apartir dos fenótipos dos progenitores.
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Heritabilidade senso estreito
h2
h2 = Va /VT
h2 varia entre 0 e 1 h2 se é perto de 1, a maior parte da variância
fenotípica é devida variância genética aditiva.
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h2
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Modelos de hereditariedade multifactorial
Modelo de Hereditariedade poligénica h2=1 Dois loci a contribuir para
o traço. Ambos os loci com
hereditariedade dominante
Efeito aditivo em relação à altura. Ter alelo dominante implica + x cm.
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Modelos de hereditariedade multifactorial
Modelo de treshold
Suscetibilidade Genética
Acumulação de genes
Ambiental Acumulação de
fatores ambientais
Grande desconhecimento da interação entre fatores.
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GENÉTICA DE PATOLOGIAS COMUNS
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Patologias comuns e multifatoriais
Cancro Patologias cardiovasculares Diabetes Evidência que têm componente genética
mas mais complexa que as patologias raras ou causadas por alterações genéticas definidas.
Há fatores genéticos e ambientais Os fatores genéticos são múltiplos
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Estudos de associação genética
Estudos de caso controloAlelos Com asma Sem Asma
Alelo 2 presente (A)
300 100
Alelo 2 ausente (C)
700 900
Odds-ratio Frequência relativa dos
casos /frequência relativa dos controlos: 300/100 700/900=3,86 Odds>1 indicam que há
associação. Odds<1 indicam que há
proteção.
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Estudos de associação genética – Que genes usar?O Locus HLA
Patologia Antigénio
Risco
Espondilite anquilosante
B27 69,1
Artrite reumatoide juvenil
B27DR8
3,93,6
Colite ulcerativa
B5 3,8
Psoríase Cw6 7,5
Esclerose múltipla
DR2 6,0
Narcolepsia DR2 130
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Estudos de associação genética – Que genes usar?
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SNP’s Genes candidatos Baseado na fisiopatologia da doença e na função
do gene Associação com patologias feita em estudos
caso-controlo
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Estudos de associação genética – Que genes usar?
6/mar/2014UBA VII GM e Genética Molecular e
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Genome Wide Association Studies Custos de genotipagem Haplotipos (característicos
de populações) – Projeto HapMap Conseguem estudar-se
SNPs muito distantes sem ter que assumir nada em termos de candidatos plausíveis.
Usam-se grandes estudos de coortes de pacientes.
Não significa necessariamente etiologia.
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GWAS
Apenas 10% da heritabilidade é justificada por SNPs em Diabetes
Os GWAS identificam apenas os 1-5% de SNPs partilhada entre indivíduos.
Os raros ficam por detetar. Pode haver outros contributos genéticos que
não SNPs como variações no nº de cópias. A heritabilidade pode estar sobre-estimada
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Alzheimer – identificado alelo que pode ajudar no diagnóstico –
ApoE- 4
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Recursos
Capítulos 3 e 5 do Korf.
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