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A Influência do Oxigé nio na Histó ria Natural do Cancro
Rui P Rodrigues
Unidade de RadioterapiaHospital CUF Descobertas
http://rt.no.sapo.pt
Objectivos
• Perceber a influência da oxigenaç ão dos tecidos nos
resultados do tratamento das neoplasias malignas
• Actuar sobre os factores que podem influenciar a
oxigenaç ão tumoral
• Melhorar os resultados obtidos com o tratamento
Hipó xia tumoral
O oxigénio molecular (O2) é o factor bioló gico mais importante influenciando o efeito das radiaç ões ionizantes
1º relato 1920's
Reconhecimento 1936
Mottram JC. Factors of importance in radiosensitivity of tumors. Br J Radiol 1936;9:606
Generalizaç ão 1950's
Read J. The effect of ionizing radiation on the broad beam root: the dependence of the x-ray sensitivity on dissolved oxigen. Br J Radiol 1952;25:89
Gray LH, Coger AD, Ebert M et al. The concentration of oxigen dissolved in tissues at the time of irradiation as a factor in radiotherapy. Br J Radiol 1953;26:638
Hipó xia tumoral
Para uma morte celular equivalente, sob condiç ões de hipó xia são necessárias doses superiores de radiaç ão.
OER (oxygen enhancement ratio /índice de amplificaç ão do oxigénio)
Razão entre a dose necessária para uma morte celular equivalente na ausência de oxigénio, relativamente à dose necessária na sua presenç a
OER=2.5-3.5
Efeito oxigénio
• O IAO (OER) varia habitualmente entre 2.5 e 3.0 mmHg
• Metade da sensibilidade máxima ocorre para tensões de oxigénio de ~ 3 mm Hg
• Para valores de pO2 acima de ~ 20 mm Hg são observados efeitos pró ximos dos da oxigenaç ão máxima
IAO=Indice de Amplificaç ão do Oxigénio
OER=Oxygen Enhancement Ratio
Hipó xia tumoralConceitos básicos
O oxigénio deve estar presente durante a irradiaç ão.
A hipó xia tem um efeito radioprotector.
Julga-se que o oxigénio favorece a persistência dos radicais livres de oxigénio.
Os compostos sulfidrílicos têm um efeito inverso.
Efeito oxigénio
• Para irradiaç ão ‘parcialmente ionizante’ ~ 2/3 das lesões induzidas são mediadas por radicais livres que podem ser ‘fixados’ pelo oxigénio
Hall, 1998
Hipó xia tumoralDemonstraç ão da presenç a de zonas hipó xicas em tumores humanos
Thomlinson RH, Gray LH. The histological structure of some human lung cancers and possible implications for radiotherapy. Br J Cancer 1955;9:539
Cálculos sobre a difusão do O2:
até 100µm - boa oxigenaç ão
de 100 a 150µm - hipó xia (radioresistência)
apó s 150µm - anó xia e necrose
Hipó xia tumoralDemonstraç ão clínica
Apenas nos últimos 7 anos foi possível demonstrar a nível clínico uma relaç ão clara entre hipó xia e radioresistência (micro-elétrodos).
Observaç ão
Tensões de oxigénio (distribuiç ões de frequência de
pO2) no tecido mamário normal e em tumores da mama
Vaupel and Hoeckel, 1999
Hipó xia tumoralFisiopatologia da oxigenaç ão tumoral
Oxigenaç ão tumoral = distribuiç ão intratumoral das pressões parciais de O2
Fornecimento de O2 transporte pela corrente sanguíneafluxo difusional a partir dos capilares
Consumo de O2 actividade metabó lica
(Disponibilidade de O2)(outras moléculas)
Vaupel P, Kelleher DK, Thews D. Modulation of tumor oxigenation.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42:843-848
Hipó xia tumoralFactores de variaç ão no fornecimento de oxigénio
Anomalias na microcirculaç ão tumoral
Microvascularizaç ão heterogénea
Grande variabilidade na disponibilidade de O2 (intra e intertumoral)
Variaç ões instantâneas no estado de oxigenaç ão: stress oxidativo
Situaç ões marginais podem ser agravadas pela presenç a de anemia
Deterioraç ão na geometria da difusão
A oxigenaç ão tissular é pior nos tumores que nos tecidos normais
Nos tumores a oxigenaç ão não é regulada pelas necesidades metabó licas (neovasos incompletos/inervaç ão ausente ou insuficiente)
Stress OxidativoResistência à terapêutica e outras modificaç ões
Resposta celular ao stress hipó xico:
Alteraç ões na regulaç ão da expressão genética
Evoluç ão de mecanismos favoráveis a sobrevivência celular (durante reoxigenaç ão)
Contribuiç ão para processos que favoreç em a progressão tumoral
Hipó xia transitó ria e recorrente:
Pressão fisioló gica selectiva contra a sobrevivência de células tumorais que expressem o gene p53 wild-type
Favorecimento da oncogénese pelo enriquecimento relativo da populaç ão tumoral com células contendo o p53 mutante
Impacto clínico
Efeito do nível de hemoglobina no controlo loco-regional de tumores
de cabeç a e pescoç o
Overgaard et al, 1989
Hb e Cancro de cabeç a e pescoç o
p < .001p = .0018
88 %95 %Hb > 13 g/dL
46 %66 %Hb < 13 g/dL
SobrevivênciaControlo Local
T1 - T2 Carcinoma da glote (n = 109)Fein, D.A. et al - JCO 13:2077-2085, 1995
Impacto clínico
Efeito do nível de hemoglobina no
controlo loco-regional de tumores de cabeç a
e pescoç o
Lee et al, 1998
Impacto clínico
Probabilidade de sobrevivência global e sobrevivência livre de
doenç a para doentes com cancro avanç ados do colo uterino,
tratadas com intenç ão curativa, em funç ão da oxigenaç ão tumoral
Hoeckel et al, 1996
Disseminaç ão metastática
• A exposiç ão a períodos de hipó xia de cé lulas tumorais in vitro pode aumentar as metástases em ratos
Young et al., 1988
• Um maior número de metástases pode ocorrer em ratos com tumores primários hipó xicos
De Jaeger et al., 2001
• A probabilidade de metastizaç ão a distância em sarcomas de tecidos moles duplica para tumores com valores medianos de pO2 < 10 mm Hg relativamente aos com medianas de pO2 > 10 mm Hg
Brizel et al., 1999
Hipó xia tumoral
Impacto clínico
Sobrevivência nos sarcomas de tecidos moles, em funç ão da oxigenaç ão tumoral
Brizel, 1999
Impacto clínico
Influência do tabaco durante o tratamento nos resultados da radioterapia nos tumores
de cabeç a e pescoç o
Overgaard e Horsman, 1996
Hipó xia tumoralResistência à terapêutica e outras modificaç ões
Reduç ão da eficácia terapêutica
Aumento da malignidade/potencial metastático
Siemann WD. The tumor microenvironement: A double-edged sword. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 4:697-699.
Se a hipó xia tem um impacto negativo no
resultado do tratamento, que medidas devem
ser tomadas para minimizar esse impacto ?
Oxigenaç ão tumoral? ? ?
• Corrigir os factores que se sabe estarem associados com uma oxigenaç ão deficiente
• Aumentar a oxigenaç ão para além dos valores normais (!?)
• ‘Apontar’ directamente às células tumorais hipó xicas (hipertermia)
Estraté gias
FraccionamentoDepois de uma fracç ão de radiaç ão as cé lulas sobreviventes são
maioritariamente as da fracç ão hipó xica.
Reduç ão no nº total de cé lulas do tumor (relativamente à área vascular disponível)
Reduç ão da distância entre as cé lulas hipó xicas e os vasos (pela morte preferencial das cé lulas oxigenadas mais pró ximas)
Incremento ‘aparente’ na distância de difusão do O2 (+ O2 disponível por reduç ão no consumo devido à morte das cé lulas proximais)
Reduç ão da pressão intratumoral ('recanalizaç ão')
Apó s algum tempo a proporção de cé lulas hipó xicas retoma os valores pré-irradiaç ão (reduç ão no nº de células hipó xicas) – REOXIGENAÇÃO
• Processo pelo qual as cé lulas hipó xicas sobreviventes a uma dose de radiaç ão podem ter acesso ao oxigénio
• Teoricamente irá reduzir a relevância do componente hipó xico do tumor, resultando num aumento progressivo da sensibilidade tumoral no decurso de uma irradiaç ão fraccionada
Reoxigenaç ão
Estudos pré-clínicos
• Os padrões de reoxigenaç ão variam muito entre diferentes tumores
• Muitos tumores reoxigenam mal:
• A fracç ão hipó xica na populaç ão celular sobrevivente é frequentemente maior apó s a irradiaç ão (?!)
Reoxigenaç ão
Observaç ão
A oxigenaç ão dos tumores durante a um tratamento de radioterapia fraccionada pode melhorar, piorar ou manter-se inalterada
Autores
• Gabalski et al., 1998
• Stadler et al., 1998
• Brizel et al., 1999
• Jund et al., 1999
• Lyng et al., 1999
Hipó xia em tumores de cabeç a e pescoç o
Padrões de reoxigenaç ão observados em modelos tumorais de laborató rio tratados com radiaç ão.
Tannock and Hill, 1998.
Reoxigenaç ão
Os trabalhos publicados até ao momento não
suportam a noç ão de que haja uma melhoria
contínua no estado de oxigenaç ão tumoral durante
uma administraç ão fraccionada de radioterapia
Hipó xia tumoral
Hipó xia tumoralModulaç ão do estado de oxigenaç ão tumoral
Disponibilidade de O2 = O2 arterial x Perfusão
Melhorar a oxigenaç ão tumoral
Melhorar a uniformidade na oxigenaç ão tumoral
Aumentar a disponibilidade de O2
Reduzir o consumo de O2
Hipó xia tumoralModulaç ão do estado de oxigenaç ão tumoral
(+) Aumentar o conteúdo microvascular em O2
Hiperó xia normobárica O2 a 100% (ef. vasoconstritor arterial do O2)
Carbogénio (ef.vasodilatador do CO2)
Hiperó xia hiperbárica Aumenta o O2 dissolvido no sangue
Irradicaç ão total da hipó xia se pressão > 4 bar
Muitos ensaios, poucos resultados positivos
Correcç ão da anemia Transfusões
rhEPO
O2 Hiperbárico
Com um nº reduzido de fracç ões aumenta a curabilidade.
Em esquemas convencionais não foi demonstrada vantagem.
O2HB + 10 fx é melhor que RT convencional (C&P)
(Henk JM, Kindler PB, Smith CW. Lancet 1977;2:101)
Controlo local Sobrevivência
RT + O2HB 60% 56%
RT convencional 40% 27%
Tecnicamente pesado criando dificuldades a uma localizaç ão precisa do feixe de tratamento - ABANDONADO
Anemia... altera a resposta tumoral à radioterapia ?
Sim: Revisões histó ricas / Princess Margaret Hospital
Efeito da anemia na recidiva em tumores do colo uterino (IIB ou III)(Bush RS, Jenkin RP, Allt WE, et al. Br J Cancer 1978;37:302)
Controlo Transfundidos
Hb <12d/dL >12g/dL >12g/dL
Recidiva pé lvica 10/20(50%) 11/48(23%) 11/67(16%)
... a anemia tem um efeito adverso na curabilidade pela radioterapia, possivelmente por aumentar o componente hipó xico dos tumores ...
Hipó xia tumoralModulaç ão do estado de oxigenaç ão tumoral
(+) Aumentar o conteúdo microvascular em O2
Reduç ão da [HbCO]CO: afinidade para a Hb 270x superior à do O2
HbCO: desvio esq. curva de dissociaç ão da HbFumadores: taxas de 15% de HbCO
Modificar afinidade Hb-O 2 2.3-DPG; antilipidémicos (clofibrato)
Sucesso em sistemas experimentais
Nenhuma aplicaç ão clínica positiva
Transporte artificial do O 2 Perfluorocarbonetos
Hb sem estroma (HbA0)Químicos libertadores de oxigénio
Tetraclorodecaó xido (experiências in vitro)
Hipó xia tumoralModulaç ão do estado de oxigenaç ão tumoral
(+) Melhorar a microcirculaç ão
Drogas vasoactivas
Provavelmente os neovasos tumorais não são inervados e a sua musculatura não responde a estímulos vasoactivos
A resposta a estes fármacos depende da quantidade de vasos originais do hospedeiro que permanecem no interior do tumor
Fenó menos de roubo/anti-roubo dependentes da localizaç ão em paralelo ou em série da circulaç ão tumoral relativamente à circulaç ão local, podem explicar os resultados contraditó rios de diferentes ensaios
Hipó xia tumoralModulaç ão do estado de oxigenaç ão tumoral
(+) Melhorar a microcirculaç ão
Modificadores da viscosidade sanguínea
Efeitos no nº e deformibilidade dos eritrocitos circulantesReduç ão da tendência para a agregaç ão
Reduç ão na viscosidade plasmáticaBloqueadores dos canais do cálcio (flunarizina)
Metilxantinas (pentoxifilina): sarcoma experimental no ratomodificaç ões compensadas por redistrubuiç ão
do fluxo sanguíneo intratumoral( ) perfusão e ( ) oxigenaç ão (!?)
Hipó xia tumoralModulaç ão do estado de oxigenaç ão tumoral
(+) Melhorar a microcirculaç ão
Hemodiluiç ão sistémica: Isovolémica ou normovolémica
Manter hemató crito acima dos 30%
Hipertermia de baixa dose: Hiipertermia moderada ou de curta duraç ão
Aumento temporário da perfusãoMelhoria da perfusão em certos tumores
Variaç ões intratumorais marcadas
Reduç ão da hipertensão Meios mecânicos, químicos, farmacoló gicos, outros (RT)
Intersticial: Melhoria (?) na perfusão >> melhor (??) oxigenaç ão
Nicotinamida - melhora temporariamente a perfusão tumoral- reduz de forma consistente as flutuaç ões e interrupç ões temporárias no fluxo sanguíneo intratumoral- impede o desenvolvimento de hipó xia transitó ria
Hipó xia tumoralModulaç ão do estado de oxigenaç ão tumoral
(-) Reduzir a respiraç ão celular
Modular o consumo de O2 parece ser mais eficaz na modificaç ão da oxigenaç ão dos tecidos do que modificar a disponibilidade de O2
A anulaç ão da hipó xia tumoral requer uma das condiç ões
Redução em 30% no consumo de O2
Aumento na perfusão 4x
Aumento do pO2 arterial 11x
A reduç ão no consumo de O2 induz o aumento aparente
na distância de difusão do O2 nos tecidos
(reduç ão no consumo = maior quantidade disponível a distâncias maiores)
Hipó xia tumoralModulaç ão do estado de oxigenaç ão tumoral
(-) Reduzir a respiraç ão celular
Inibidores mitocondriais Bloq.canais cálcio (verapamil); m-iodobenzilguanidina
Inibidores da sintese do colesterol (lovastatina): red. 33% consumo O2
Apesar da potência in vitro ou da eficácia in vivo nenhum dos agentes melhorou significativamente a oxigenaç ão em tumores só lidos.
Reduç ão na temperatura A 25ºC há uma reduç ão de 64% no consumo de O2
tumoral: Mas ... não são notáveis alteraç ões no pO2 médio ou na fracç ão dos 0-2.5mmHgUma reduç ão significativa na fracç ão de pO2 mais baixo verifica-se abaixo dos 15ºC, correspondendo a uma reduç ão de 84% no consumo de O2
Hiperglicemia aguda Reduz temporariamente o consumo tumoral de oxigénio
RadiosensibilizantesSensibilizantes das cé lulas hipó xicas
1960's - Início da pesquisa de compostos capazes de simular o efeito do oxigénio (Adams GE, Dewetz DL. Biochem Biophys Res Commun 1963;12:473)
Princípio: Compostos de metabolizaç ão lentaCapazes de atingir todas as áreas do tumor
... o oxigénio hiperbárico aumenta a difusão apenas marginalmente, enquanto que sensibiliantes metabolizados lentamente podem de atingir todas as zonas do tumor ...
RadiosensibilizantesSensibilizantes das cé lulas hipó xicas
Nitroimidazois(~1977): Substituiç ão do oxigénio molecularCitotó xicos s/ cé lulas hipó xicasSensibilizaç ão aos citostáticos
Chemical Modifiers Conference. Cambridge 1977
Tenth International Conference on Chemical Modifiers of Cancer Treatment. Clearwater, Florida 1998
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