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63ANALES Sis San Navarra 2003, Vol. 26, Nº 1, enero-abril

REVISIONES

Anemia de Fanconi. Consideraciones actuales

Updating Fanconi’s anaemia

M. Sagaseta de Ilurdoz1, J. Molina1, I. Lezáun1, A. Valiente2, G. Durán3

CorrespondenciaDra. María Sagaseta de Ilúrdoz Unidad de Pediatría OncológicaHospital Virgen del CaminoC/ Irunlarrea, 331008 Pamplona

RESUMENLa anemia de Fanconi (AF) es un síndrome de ines-

tabilidad cromosómica, autosómico recesivo, caracte-rizado por una hipersensibilidad del DNA a agentesclastogénicos. Clínicamente presenta una insuficienciamedular progresiva, diversas anomalías congénitas eincremento en la predisposición a padecer enfermeda-des malignas. Se han definido ocho grupos de comple-mentación y se han clonado los genes correspondien-tes a seis de ellos. Recientes avances en biologíamolecular han permitido investigar la relación entre elgenotipo de AF y la naturaleza y severidad del fenotipoclínico. El tratamiento de la AF es también objeto deuna intensa investigación que actualmente se centra enel trasplante de progenitores hematopoyéticos, conéxito especialmente en caso de donante hermano HLA-idéntico, y en la terapia génica todavía en fase de inves-tigación clínica.

Palabras clave. Anemia de Fanconi. Etiopatología.

ABSTRACTFanconi’s anaemia (FA) is an autosomal recessive

syndrome associated with chromosomal instability, andhypersensitivity of the DNA to claustrogenic agents.Clinically it presents a progressive marrow insufficiency,different congenital anomalies and an predisposition tomalignancy. Eight complementation groups have beendefined and the genes corresponding to six of them havebeen cloned. Recent advances in molecular biologyhave made it possible to investigate the relationshipbetween the FA genotype and the nature and severity ofthe clinical phenotype. The treatment of FA is also theobject of intense research that is currently centred onthe transplant of hematopoyetic progenitors, especiallysuccessful in cases of an HLA-identical brother or sisterdonor, and in gene therapy, which is still in the phase ofclinical research.

Key words. Fanconi’s anaemia. Etiopathology.

1. Unidad Oncohematología pediátrica. Hospi-tal Virgen del Camino.

2. Servicio de Genética. Hospital Virgen delCamino

3. Servicio de Pediatría. Hospital García Orco-yen. Estella.

Aceptado para su publicación el 15 de enero de2003

ANALES Sis San Navarra 2003; 26 (1): 63-78.

INTRODUCCIÓN

La Anemia de Fanconi (AF) es un sín-drome de fragilidad cromosómica, autosó-mico recesivo, caracterizado por presen-tar malformaciones congénitas muydiversas y en diferentes órganos en un 70%de los casos, insuficiencia medular progre-siva y tendencia a enfermedades malignassobre todo leucemia no linfoblástica aguda(LNLA) y tumores sólidos. La AF fue des-crita en 1927 por un pediatra suizo, GuidoFanconi, en tres hermanos con diferentesmalformaciones congénitas, astenia, infec-ciones de repetición y sangrados espontá-neos por fallo en la función de la médulaósea1. El diagnóstico precoz nos permitiráun buen control de la afectación hematoló-gica, la realización de los tratamientos qui-rúrgicos antes de la instauración de latrombopenia, consejo genético para lafamilia, identificación presintomática dehermanos afectos o embarazos cuyosfetos sean posibles donantes de progenito-res hematopoyéticos para un hermanoafecto.

EPIDEMIOLOGÍA

La AF es el grupo más frecuente de ane-mia aplásica en la infancia. Es una enfer-medad “rara” de mayor prevalencia en lasúltimas décadas debido al uso de técnicasque estudian la fragilidad cromosómica.Afecta a 1:360.000 nacimientos. Se conside-ra heterocigota el 0,5% de la poblaciónaunque hay variabilidad étnica: la frecuen-cia de heterocigotos en EE.UU. y en Europaes 1/300 y en Sudáfrica y entre los judíosashkenazis aumenta a 1/100. Los indivi-duos de raza gitana también tienen unaincidencia mayor. Actualmente hay más de1000 casos comunicados2. La proporción 3

de varones y hembras es de 3:1. La edadmedia al diagnóstico es de 8 años. El 75 %de los casos se diagnostica entre los 4 y 14años aunque hay casos reportados desdeel nacimiento hasta los 48 años. Segura-mente se han subestimado aplasias medu-lares o LNLA en adultos, sin malformacio-nes, que posiblemente han sido AF sindiagnosticar cuya única manifestación pre-via ha podido ser una trombopenia asinto-mática.

ETIOPATOGENIA

Se trata de un síndrome multigénicoautosómico recesivo. Para que un indivi-duo padezca la enfermedad es necesarioque ninguna de las dos copias del gen seafuncional. Si tan sólo una de ellas es no fun-cional, el individuo será portador de laenfermedad pero no la padecerá. Si dosindividuos portadores de mutaciones en elmismo gen tienen descendencia, el 50% desu descendencia será portadora por teneruna de las dos copias afectada, el 25%poseerá ambas copias funcionales, indivi-duos sin mutaciones, y el 25% tendráambas copias no funcionales; éstos son losenfermos de AF. Hasta el momento se handescrito 8 genes distintos involucrados enesta enfermedad. Estos genes han sidoidentificados por análisis de complementa-ción habiéndose clonado seis de ellos 4.Recientemente un séptimo gen de AF hasido identificado como BRCA2 y su impli-cación es bien conocida en la susceptibili-dad al cáncer de mama. Mutaciones bialé-licas en BRCA2 se han observado en lascélulas FANCB y FANCD1 sugiriéndose queéste es el gen implicado en ambos subti-pos 5 (Tabla 1).

En el ámbito mundial el grupo de com-plementación A es el más abundante,representando aproximadamente el 66%de los pacientes. Los pacientes con elgrupo FANCC, propio de los judíos askhe-nazis, suponen el 12%, y los del grupoFANCG un 10%, siendo escasos los pacien-tes pertenecientes al resto de los grupos5.En el gen FANCA se han determinado másde 100 mutaciones distintas. La función deestos genes implicados en la AF todavía nose conoce y no se ha observado homologíaentre las proteínas que codifican estosgenes respecto a otras previamente carac-terizadas. Tampoco tienen dominios con-cretos que permitan predecir su funcióncelular concreta aunque existen eviden-cias en que todos los genes de la AF parti-cipan en una vía común. Varias de las pro-teínas Fanconi (A, C, E, F, y G) seensamblan en un complejo nuclear que serequiere para la activación de la proteínaFANCD2 que interviene en la reparacióndel DNA, la regulación del ciclo celular, lahomeostasis de factores de crecimiento, elmetabolismo del oxígeno y la apoptosis

M. Sagaseta de Ilurdoz et al.

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celular. El papel de la proteína FANCB yFANCD1 no se requiere para la activacióndel complejo Fanconi ni para activar aFANCD2. La ausencia de cualquiera deestas subunidades proteicas produciráuna pérdida en el complejo nuclear AF y ladegradación del resto de subunidadesdando origen a la enfermedad6-8. El GrupoEuropeo para el Estudio de la Anemia deFanconi ha publicado recientes avances enbiología molecular que han permitido esta-blecer una relación entre el genotipo de FAy la naturaleza y severidad del fenotipoclínico9,10.

Los sujetos homocigotos tienen unasensibilidad patognomónica para presen-tar roturas cromosómicas, debidas a alte-raciones en el DNA, bajo la acción de agen-tes como el diepoxibutano (DEP) y lamitomicina D (MMD) que inducen enlacescruzados entre las cadenas de DNA11,12.

El extremo de los cromosomas en losque se organiza el ADN de los organismossuperiores está protegido por unas estruc-turas llamadas telómeros. La función delos mismos es proteger a los cromosomasde la degradación, impedir que se unanentre sí y favorecer la diferenciacióncorrecta de los mismos durante los proce-sos de división celular. En estos pacientesexiste un acortamiento de los telómerosque se ha demostrado por técnicas cuanti-tativas de Hibridación in situ fluorescente(FISH)13,14 , y ello es responsable de la ines-tabilidad en el gen, apoptosis celular, alte-raciones hematológicas y cáncer. La longi-tud de los telómeros en los pacientesafectos de AF es significativamente menorque la de los controles de la misma edad.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas se agru-pan en cuatro grandes grupos: defectos oanomalías físicas existentes al nacimiento,endocrinopatías y fallo en el crecimiento,aparición de tumores sólidos y anomalíashematológicas que incluyen insuficienciamedular y desarrollo de leucemia o sín-dromes mielodisplásicos.

Anomalías congénitas

El 60-75% de los niños las presentan15,16.Pueden afectar a cualquier sistema delorganismo. Pueden ser muchas en núme-ro o por el contrario, muy pocas. No esposible predecir la cuantía y el tipo de ano-malías que estarán presentes en la descen-dencia de una pareja en que ambos miem-bros sean heterocigotos. Debido a la granvariabilidad clínica de la enfermedad sesuele hablar de naturaleza heterogénea dela AF. Cuanto menor es la edad al diagnós-tico más graves son las anomalías asocia-das a la enfermedad, por lo que cuando eldiagnóstico se realiza en los lactantes,éstos suelen mostrar malformacionesseveras.

La piel está afectada en el 60% de loscasos presentando manchas café conleche o lunares de gran tamaño. Puedeexistir una hiperpigmentación generaliza-da dando lugar a una “piel bronceada”. Lesiguen en frecuencia las anomalías en elprimer dedo y brazo presentes en el 50%de los niños, que consisten en ausencia deldedo, pulgares bífidos o supernumerariosy ausencia o hipoplasia de radio. Otrasanomalías esqueléticas menos frecuentes


ANEMIA DE FANCONI. CONSIDERACIONES ACTUALES

Tabla 1. Grupos de complementación y genes implicados en la Anemia de Fanconi.

Grupo de complementación Región cromosómica

FANCA 16q24.3

FANCB 13q12-13

FANCC 9q22.3

FANCD1 13q12-13

FANCD2 3p25.3,

FANCE 6p21.2-21.3

FANCF 11p15

FANCG 9q13

son la displasia congénita de cadera, mal-formaciones espinales, escoliosis, anoma-lías costales, sindactilias o alteración en laimplantación en los dedos de los pies. Lasanomalías gonadales y del desarrollosexual afectan al 37% de los varones y al3% de las mujeres y consisten en hipogo-nadismo, criptorquidia, hipospadias, úterobicorne, aplasia de útero o vagina, etc. Ladiferencia de incidencia podría explicarsepor la facilidad de diagnóstico en varonesy dificultad en mujeres, pudiendo estasmanifestaciones pasar inadvertidas enellas. Las mujeres pueden tener un retrasoen la menarquia, ciclos menstruales irregu-lares y disminución de la fertilidad 17 . Lamenopausia a menudo ocurre en la tercerao cuarta década. También los varones tie-nen disminuida la producción de esperma-tozoides y la fertilidad. En el 25% de loscasos se encuentra alguna anomalíacráneo-facial u otros rasgos fenotípicos aeste nivel como microcefalia, microftalmia,raíz nasal ancha, implantación anómala delpelo, implantación baja de las orejas oretromicrognatia. En el 23% existe algunaanomalía renal del tipo de agenesia, mal-posición o riñón en herradura. El retrasomental no es tan frecuente como se sugirióen un principio y sólo un 13% de lospacientes lo presentan. El 6% pueden tenerdefectos cardíacos sobre todo al nivel delos tabiques que separan las cavidades,válvulas y ductus. El 4% de los pacientespueden presentar malformaciones gas-trointestinales de distinta gravedad quepueden requerir tratamiento quirúrgicoprecoz.

Cada célula en cada órgano de unpaciente con AF puede fallar en su misiónencomendada genéticamente. Como con-secuencia esta enfermedad puede afectara todos los tejidos del organismo.

Endocrinopatías y fallo en elcrecimiento

Se encuentran hasta en el 80% de losniños estudiados18. Consisten en baja talla,déficit de hormona de crecimiento, hipoti-roidismo, intolerancia a la glucosa, hipe-rinsulinismo y diabetes mellitus19.

La baja talla es producto de diversoshechos consecuencia de un “hipotálamo

hipoactivo”; es una insuficiencia en hor-mona de crecimiento (GH), resistencia a laacción de la GH e hipotiroidismo. El 50%están en un percentil menor de 3. La edadósea está retrasada y ello hace que la tallafinal sea algo mayor de la esperada Al ini-ciar la pubertad hay una mayor resistenciaa la acción de la GH. El mecanismo íntimoresponsable de la baja talla no se conoce.Ni las cifras de GH ni las del factor de cre-cimiento similar a la insulina, (IGF-1, insuli-ne-like growth factor), están tan afectadascomo para justificar el retraso de talla enestos niños. Los pacientes pertenecientesa los grupos FANCA y FANCG son relativa-mente más altos que los pertenecientes alos demás grupos y los del grupo FANCCson los más bajos. La sustitución hormo-nal no corrige la talla de estos niños en lamedida de lo esperado. Algunos no tienendéficit hormonales detectables que justifi-quen la baja talla y un pequeño porcentajede pacientes con AF tiene talla normal.

Tumores sólidos

El riesgo de desarrollar tumores sóli-dos aumenta especialmente a partir de los20 años de vida. Las mujeres tienen riesgode desarrollar tumores de mama, cuello deútero y vulva. En ambos sexos, a cualquieredad, pero sobre todo en varones a partirde los 40 años, especialmente si son fuma-dores, existe riesgo de desarrollar cáncerde cabeza, cuello, y esófago. También sehan descrito tumores hepáticos general-mente en pacientes que reciben tratamien-to con andrógenos20.

Manifestaciones hematológicas

La AF se caracteriza por un fallo medu-lar progresivo que origina una pancitope-nia en sangre periférica21, responsable dela astenia, anorexia, infecciones y sínto-mas de sangrado. Una vez iniciada la alte-ración hematológica, los pacientes evolu-cionan hacia la pancitopenia en unamediana de 3 años.

Un número pequeño de los pacientesinicia la alteración hematológica con lapresencia de una hemopatía grave, funda-mentalmente síndromes mielodisplásicos(SMD) en el 5% de los casos y leucemiamieloide aguda (LMA) en el 10%. La ten-



dencia a presentar hemopatías malignasen el curso de la evolución es muy alta, entorno al 50% con una mediana de tiempode aparición de 7 años. Más de la mitad delos pacientes fallecen antes de alcanzar lapubertad. El 98% de los pacientes quealcanzan los 40 años de edad presentanalteraciones hematológicas graves5.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de AF debe sospecharseen aquellos pacientes con determinadasanomalías físicas, fallo medular, mielodis-plasia y leucemia mieloide aguda.

La confirmación del diagnóstico se rea-liza mediante los tests clásicos de sensibi-lidad citogenética, roturas cromosómicas,utilizando agentes como el DEB, que indu-ce enlaces cruzados entre las cadenas deDNA, o MMC22.

El test de DEB debe realizarse porparte de un laboratorio experimentado encitogenética y cultivo celular. Los linfoci-tos T de la sangre se ponen en cultivo enpresencia y ausencia de DEB. Posterior-mente los cultivos se exponen a colchicinasiguiendo los métodos citogenéticos con-vencionales. Finalmente un citogenetistaexperimentado analizará microscópica-mente un mínimo de 25 metafases por cul-tivo. En el estudio se tiene en cuenta elnúmero, tipo de roturas cromosómicasdetectadas en cada célula y la distribuciónde éstas. Se debe calcular el porcentaje decélulas con roturas, el porcentaje de célu-las multiaberrantes, el número medio deroturas por célula y el número medio deroturas por célula aberrante. Este análisisdetallado nos permite confirmar el diag-nóstico y detectar mosaicismos, es decir,la presencia de dos subpoblaciones celula-res en los cultivos tratados con DEB, unasin roturas cromosómicas y otra conmuchas roturas por célula23,24. En ocasio-nes los pacientes con mosaicismos pre-sentan falsos negativos con el test DEB. Enaquellos pacientes con alta sospecha clíni-ca de AF y negatividad del test DEB, éstedebe repetirse en otro tipo celular comolos fibroblastos de la piel para establecerel diagnóstico. Los pacientes heterocigo-tos para AF no pueden ser detectados coneste test.

La MMC induce la detención del ciclocelular en la fase G2 y esta detenciónpuede ser cuantificada por citometría deflujo. En este test los fibroblastos de lapiel son expuestos a la acción de la MMC yel porcentaje de células obtenido en estafase será muy útil para el diagnóstico25.

Los datos de laboratorio asociados a laAF son el progresivo descenso en losrecuentos celulares de sangre periférica,trombopenia, leucopenia y anemia.

La primera manifestación morfológicasuele ser la macrocitosis con poiquilocito-sis, anisocitosis moderada, aumento deantígeno i eritrocitario, persistencia dehemoglobina fetal e incremento de con-centración sérica de eritropoyetina, EPO.La primera manifestación cuantitativa esla trombopenia aislada en más de la mitadde los pacientes5.

La médula ósea inicialmente es normo-celular, progresivamente se convierte enhipoplásica y finalmente en aplásica. Lospacientes con AF presentan a menudo clo-nes anómalos que pueden ser detectadosen los estudios de médula ósea. Un clonanómalo es un cambio en la estructura onúmero de los cromosomas en algunascélulas del paciente. Algunos clones desa-parecen o son reemplazados por otrosdiferentes. Muchos pacientes con clonesanómalos permanecen estables duranteaños sin transformación leucémica. Porotro lado, un clon es en ocasiones el pri-mer estadío en la progresión a LMA o SMD.Los investigadores no se ponen de acuer-do en el significado de estos clones pero lamayoría están de acuerdo en que puedenindicar una fase avanzada o agresiva de laenfermedad26,27 .

En los cultivos celulares se constatauna disminución de colonias formadoresde unidades eritrocitarias (CFU-E) y colo-nias formadores de unidades granulocíti-cas y monocíticas (CFU-GM) como expre-sión de la alteración de ambas serieseritropoyética y granulopoyética, anoma-lía de respuesta de CFU-GM por alteraciónen la stem-cell pluripotencial, aumento enla producción de eritropoyetina (EPO) yaumento de Factor de necrosis tumoralalfa (TNF-a) en relación con disminuciónde interleukina 6 (IL-6).



Diagnóstico genético molecular

Conocer el grupo de complementaciónde Fanconi, es decir determinar el genimplicado, es muy importante. En primerlugar facilita la realización de estudios pos-teriores para determinar las mutacionesen dicho gen. Una vez determinada lamutación es posible detectar la presenciade portadores de la enfermedad entrefamiliares y realizar estudios de diagnósti-co prenatal. También posibilita la determi-nación del carácter pronóstico para cadauna de las mutaciones en relación con laseveridad de la enfermedad.

Para determinar cuál es el gen afectadoen los pacientes con AF se realizan estu-dios de fusión de sus células con célulasde Fanconi en las que se conoce cuál es elgen mutado28. Cuando las células de Fanco-ni se fusionan con células de un individuosano desaparece la inestabilidad cromosó-mica de las células de Fanconi por la fun-ción aportada por los genes homólogos delas células sanas. Para determinar si undeterminado paciente pertenece al grupode complementación FANCA sus células sefusionan con células deficientes en estegen. Si el defecto celular no se corrige conesta fusión y sí por la fusión con otras líne-as celulares, la conclusión es que elpaciente corresponde al grupo de comple-mentación FANCA. Ensayos análogos conlíneas celulares deficientes en otros genesse realizan para determinar la adscripciónde pacientes a otros grupos de comple-mentación.

El desarrollo reciente de técnicas detransferencia génica en células humanasmediada por vectores retrovirales, ha per-mitido establecer una nueva y más eficazmetodología para caracterizar el grupo decomplementación al que pertenecen lospacientes con AF29. Estos ensayos tienensu fundamento en la inserción de los genesclonados de AF en una muestra de linfoci-tos periféricos de los pacientes utilizandovirus modificados genéticamente. Una vezinsertados los diferentes genes en las célu-las de los pacientes afectos de AF, se estu-dia la fragilidad cromosómica de las mis-mas. Si tras la inserción de un determinadogen el fenotipo de las células de Fanconirevierte, quiere decir que dicho paciente

pertenece a ese determinado grupo decomplementación.

Se han asociado genotipos y manifesta-ciones clínicas9,10. Los pacientes FANCGpresentan citopenias más severas y mayorincidencia de leucemias. Las anomalíassomáticas son de menor prevalencia en elFANCC y más frecuentes en los gruposFANCD, FANCE y FANCF. Los pacientesFANCA homocigotos para mutacionesnulas manifiestan anemia severa a unaedad más temprana y mayor incidencia deleucemia que aquellos pacientes cuyamutación produce una proteína FANCAanómala. En el grupo FANCC la mutaciónmás frecuentemente detectada en estegrupo, típica de los judíos ashkenazis, secorrelaciona con una aparición muy pre-coz de las anomalías congénitas y múlti-ples defectos al nacimiento, mientras queen este mismo grupo otras mutaciones secorrelacionan con escasas malformacio-nes congénitas y tardía progresión hacia elfallo medular.

Diagnóstico prenatal

El diagnóstico prenatal está indicadoen los embarazos en los que el feto tieneun riesgo del 25% de padecer la enferme-dad. El consejo genético es la parte másimportante de cualquier procedimiento dediagnóstico prenatal. La familia que tieneun miembro diagnosticado de AF debeconocer perfectamente el modo de heren-cia de la enfermedad y la posibilidad deldiagnóstico prenatal con los riesgos que elprocedimiento conlleva. El diagnóstico serealiza con los tets de fragilidad cromosó-mica clásicos realizados en muestras devellosidades coriónicas hacia las 10-12semanas de gestación o amniocentesis alas 16-18 semanas de gestación30. La eco-grafía puede poner de manifiesto malfor-maciones descritas en AF aunque nunca esdiagnóstica de la enfermedad; ademásmuchas malformaciones no son detecta-das por este método.

Diagnóstico genéticopreimplantacional

El diagnóstico genético preimplanta-cional consiste en adelantar el diagnósticode alteraciones cromosómicas y alteracio-



nes hereditarias graves al estado deembrión, obtenido mediante fertilizaciónin vitro, permitiendo seleccionar losembriones sanos para su transferencia alútero materno31. El objetivo es obtenerdescendencia sana en una pareja con altasposibilidades de concebir descendenciaafecta de enfermedades de base genética.En el caso de la AF es preciso conocer laalteración genética específica que presen-ta la familia afecta. El diagnóstico genéticopreimplantacional por sí mismo no aumen-ta el riesgo de ninguna complicación obs-tétrica en particular, con la posible excep-ción de placenta previa32.

El diagnóstico genético preimplanta-cional también ha sido utilizado paraseleccionar embriones HLA compatiblesno afectos de enfermedad para la obten-ción de progenitores hematopoyéticospara trasplante a partir de un nuevo hijosano.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial se debe reali-zar con otros síndromes de inestabilidadcromosómica, enfermedades o síndromesque pueden presentar características clíni-cas comunes y con enfermedades hemato-lógicas.

Los síndromes de inestabilidad cromo-sómica como el síndrome de ataxia-telan-giectasia, síndrome de Bloom, xerodermapigmentosum, etc. pueden presentar unalto índice de roturas cromosómicasespontáneas, sin embargo sólo la AF laspresenta en presencia de DEB33,34.

Síndromes que pueden presentar simi-litudes clínicas con la AF son la neurofi-bromatosis tipo 1, facomatosis que pre-senta manchas cutáneas café con leche35;síndrome TAR, trombopenia con ausenciade radio36; síndrome VACTERL ( acrónimoinglés: V-vertebral, A-anal, C-cardiac, T-tho-racic, E-esophagus, R-renal, L-limbs)37; sín-drome Holt-Oram, malformaciones cardía-cas y extremidades inferiores38; etc.

La AF es la causa genética más frecuen-te de fallo medular. El diagnóstico diferen-cial debe hacerse con todos los síndromeso enfermedades congénitas o adquiridasque produzcan fallo medular o citopeniasaisladas severas39.

Entre las enfermedades congénitas queproducen aplasia medular hay que teneren cuenta la disqueratosis congénita quees otro síndrome de fragilidad cromosómi-ca40, el estado de preleucemia, mielodispla-sia o monosomía 7 y otras aplasias medu-lares familiares. El síndrome deSchwachman-Diamond es una insuficien-cia pancreática exocrina con neutropeniaen la que aproximadamente el 25% desa-rrollan anemia aplástica y el 5-10% leuce-mia2. La disgenesia reticular y el síndromede Kostman son citopenias severas de laserie blanca. La trombopenia amegacario-cítica a menudo evoluciona hacia una ane-mia aplásica o leucemia. El síndrome deTAR es una citopenia severa de la serie pla-quetar36. El síndrome de Blackfan –Dia-mond es la aplasia pura de la serie roja41.

Las aplasias medulares adquiridas39

pueden ser idiopáticas, como la eritroblas-topenia transitoria infantil, púrpura trom-bocitopénica inmune, neutropenia crónicabenigna, etc. o secundarias a radiaciones,drogas y sustancias químicas, virus, enfer-medades inmunológicas, timomas, hemo-globinuria paroxística noctura, preleuce-mia, etc.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la AF tiene comoobjetivo conseguir la máxima superviven-cia en las mejores condiciones clínicasposibles. El tratamiento va a estar dirigidoa las anomalías físicas, al fallo medular y alas enfermedades malignas relacionadas 30.

Tratamiento de las anomalías físicas

La evaluación inicial de un enfermoafecto de AF incluye: una ecografía renal ydel tracto urinario, una valoración auditivay una valoración del desarrollo psicomo-tor especialmente importante al comenzara caminar y en los primeros años de esco-larización. Todos los pacientes deben serremitidos a servicios especializados enoftalmología, ortopedia, endocrinología ygenética. Las actuaciones quirúrgicas indi-cadas sobre los defectos ortopédicos nodeben demorarse ya que una vez instaura-do el fallo medular, las condiciones pararealizarlas serán menos favorables. El cre-



cimiento y la pubertad deben ser vigiladosmuy estrechamente.

Tratamiento del fallo medular

Todos los pacientes diagnosticados deAF deben de ser controlados y tratados enuna unidad de hematología pediátrica.Ante un nuevo diagnóstico de AF, una vezconocida la situación hematológica y bio-química del paciente, se debe realizar elestudio de los antígenos mayores de histo-compatibilidad, HLA, del paciente, herma-nos y padres para conocer la existencia ono de un donante para un transplante deprogenitores hematopoyéticos. Todos lospacientes con AF inevitablemente sufriránalgún grado de fallo medular. El segui-miento del paciente debe ser muy cercanopara iniciar el tratamiento de soporte sindemora una vez instaurado el fallo medu-lar. Algunos pacientes mantienen duranteaños una situación de aplasia moderadaque no precisa ningún tratamiento y otrospacientes en muy poco tiempo deben sersometidos a un régimen transfusional9,10.El objetivo del tratamiento es manteneruna situación hematológica que permitauna calidad de vida aceptable. En generallos parámetros sanguíneos que indican lanecesidad de iniciar el tratamiento son lapresencia de uno, dos o tres de los siguien-tes parámetros y la repercusión clínica enel paciente: hemoglobina < 8 g%; plaquetas< 30000/mm3 y/o neutrófilos < 500/mm3.

Si el paciente tiene donante compatibleel tratamiento de elección es el trasplantealogénico de progenitores hematopoyéti-cos (TPH). Si no existe esta posibilidad seinicia tratamiento escalonado con andró-genos, citoquinas o régimen transfusional.El algoritmo del tratamiento se recoge enla tabla 2.

Andrógenos. Se han utilizado en la AFdesde 1959. Son hormonas masculinas queestimulan la producción de células sanguí-neas durante un período de tiempo deter-minado43, 44.

Corticoides. Oxymetholona a dosis de2 mg/kg/día vía oral o nandrolona decano-ato: 1-2 mg/kg/semanal, intramuscularcon precaución en el lugar de inyecciónpor la trombopenia. Inicialmente el 50-75% de los pacientes responde a este tra-

tamiento. La serie roja en uno o dos mesesmuestra un aumento de reticulocitos yhemoglobina. Posteriormente son los leu-cocitos los que aumentan aunque es másirregular la respuesta. Las plaquetas pue-den mostrar respuesta pero escasa a par-tir de los 6-12 meses. Esta mejoría de lamédula ósea es temporal y dosis depen-diente. Se debe incrementar la dosis hastaque deja de responder. Si no existe res-puesta en 3 ó 4 meses, en ausencia deinfección intercurrente, debe suspender-se el tratamiento. Los efectos secundariosson importantes42: aceleración del ritmode crecimiento, aumento de la masa mus-cular, virilización, hirsutismo, acné, hepa-topatía en forma de enfermedad obstruc-tiva, adenoma o carcinoma. Excepto esteúltimo, los demás problemas son reversi-bles al suprimir el fármaco. El seguimien-to incluye monitorización de la funciónhepática, incluyendo la alfafetoproteína,cada 2 ó 3 meses y ecografía anual.

Se utilizan corticoides siempre asocia-dos a los andrógenos y a dosis bajas de 5-10 mg/día (no se usa la dosis en miligra-mos por kilogramo de peso). Loscorticoides contrarrestan el efecto andro-génico evitando la detención madurativade las líneas de crecimiento celular y mejo-ran la fragilidad capilar. La indicaciónabsoluta para su utilización en la AF es elhipopituitarismo y la insuficiencia supra-rrenal.

Citoquinas. Son factores de crecimien-to hematopoyéticos presentes en el orga-nismo de forma fisiológica que han podidoser fabricados en laboratorio y han demos-trado ser eficaces en la producción decélulas sanguíneas. Disponemos de tres: G-CSF, factor estimulante de colonias granu-locíticas; GM-CSF, factor estimulante decolonias granulo-monocíticas; y EPO, eri-tropoyetina, estimulante de la serie roja.

Si la neutropenia es aislada o la res-puesta medular a los andrógenos ya no essuficiente para mantener una situaciónhematológica aceptable para el paciente,debemos iniciar el tratamiento con los fac-tores de crecimiento hematopoyético.Ambos, G-CSF y GM-CSF, se han mostradoeficaces para incrementar los neutrófi-los45,46. La dosis inicial recomendada para el



G-CSF es 5 mg/kg/día aunque hay pacien-tes que mantienen cifras de neutrófilospor encima de 1000/mm3 con la mitad dedosis y a días alternos. La dosis recomen-dada de GM-CSF es 2,5-10 mg/kg/día47.Ambas citoquinas se deben suspender sino existe una respuesta en 8 semanas. Noestán indicadas ante una anomalía genéti-ca clonal en la médula ósea y por ello serecomienda realizar aspirados medularescada 6 semanas durante este tratamiento,

ya que si en un momento se detecta unaalteración clonal, el tratamiento con cito-quinas debe de ser suspendido. Si unpaciente tiene una alteración clonal en lamédula ósea y presenta un proceso infec-cioso severo, el tratamiento debe de serindividualizado, porque podría estar indi-cada la utilización de factores de creci-miento. Para que las citoquinas sean efica-ces requieren una hematopoyesis residual,actúan sobre todo sobre la serie blanca,



Fallo de médula óseaNeutrófilos < 500/mm3

Hemoglobina < 8g%Plaquetas < 30000/m3

Donante compatible paraTrasplante de células madre

Sí No

TPH Anemia: Trombocitopenia: Neutropenia: 1- andrógenos 1- andrógenos citoquinas

2- citoquinas 2- citoquinas3- transfusión 3- transfusión

Fallo de respuestaa la terapia de primera

línea

Sí Búsqueda de donante de células madre

no relacionado

No

Terapia experimentalCitoquinas nuevas

Terapia génica

Tabla 2. Algoritmo del tratamiento de la AF42.

son dosis dependientes y precisan de unaadministración continuada. Tienen efectossecundarios fácilmente controlables comofiebre, cefalea, malestar, mialgias, etc.,pero se han comunicado casos de mielo-displasia y leucemia48.

La EPO se ha utilizado en pacientes conanemia en los que ha fallado el andrógeno.No hay datos suficientes sobre su uso.Algunos autores indican dosis inicial de100-150 unidades/kg tres días por semanay otros autores aconsejan el uso conjuntocon G-CSF. Si no se observa una respuestatras tres meses de tratamiento, éste debeser suspendido42.

Régimen transfusional. Éste se inicia-rá cuando sean ineficaces los tratamientosya expuestos. Generalmente se busca man-tener una cifra de hemoglobina por encimade 8 g% y plaquetas alrededor de30.000/mm3, aunque se individualizará encada caso y la clínica de astenia, taquip-nea, taquicardia, hemorragias, etc., serámás importante a la hora de tomar la deci-sión de transfundir que la cifra absolutaque presente el enfermo42.

Los concentrados de hematíes debenser desleucocitados e irradiados para pre-venir una enfermedad injerto contra hués-ped. La leucodepleción es útil en los pro-ductos positivos para citomegalovirus. Ladonación familiar no está indicada porquehay posibilidades de producir aloinmuni-zaciones hacia un antígeno y puedeaumentar el riesgo de rechazo en un futurotransplante alogénico familiar. Cada 6meses se debe controlar el nivel de ferriti-na para iniciar un tratamiento con desfe-rroxiamina subcutánea o endovenosa,dependiendo de la cifra de plaquetas,cuando alcanza 1.500 ng/mm3, siguiendolas mismas pautas que en el tratamientode la Talasemia Major49.

La transfusión de plaquetas está indi-cada en sangrados severos o ante procedi-mientos invasivos. No existe una cifradeterminada indicativa para transfundirpuesto que muchos pacientes están asin-tomáticos con trombocitopenias severas.Se debe hacer un esfuerzo y buscar undonante de plaquetas único para evitarsensibilizaciones y riesgo de exposición ainfecciones si los donantes son diferentes.

Otros tratamientos de soporte, funda-mentales en los pacientes con AF, van diri-gidos a evitar complicaciones habitualesen este tipo de enfermos42.

Es muy importante la higiene dental, evi-tar traumatismos y evitar inyecciones intra-musculares. Cuando hay una herida en bocase debe tratar localmente con ácido épsilon-aminocaproico, 100 mg/kg/6h, oral durante5 días tras una primera dosis de ataque de200 mg/kg y sin sobrepasar los 24 gramospor día; o ácido tranexámico (amchafibrin),10-15 mg/kg/8h, oral junto a la prednisona alas dosis ya comentadas. Se deben evitarsiempre las drogas antiagregantes comoácido acetil salicílico, antiinflamatorios noesteroideos y antihistamínicos.

Los pacientes neutropénicos están amenudo asintomáticos pero se debe ini-ciar tratamiento antibiótico cuando la cifrade neutrófilos es menor de 500/mm3, oante un proceso infeccioso. Los pacientesen esta situación deben de ser evaluados,se deben tomar muestras biológicas pararealizar cultivos y deben ser sometidos aantibioterapia de amplio espectro hasta larecepción de los cultivos negativos o laresolución del proceso.

Trasplante de progenitoreshematopoyéticos

El trasplante de progenitores hemato-poyéticos (TPH) es el único tratamientocapaz de corregir el defecto hematológicoque es lo que determina el éxitus en el 80%de los pacientes antes de 40 años deedad50. Con el TPH desaparece el riesgo dedesarrollar posteriormente un síndromemielodisplásico o leucemia, aunque nootro tipo de tumores malignos asociados ala evolución de la AF20.

Transplante alogénico. Debido a laescasa incidencia de esta enfermedad yque sólo un 25% de los pacientes tienendonante hermano compatible sano losestudios en este campo no son muyamplios. Los primeros pacientes con AFque recibieron un TPH de un hermanoHLA-idéntico fueron sometidos a un régi-men de acondicionamiento similar al reci-bido por los pacientes afectos de aplasiamedular adquirida. Los resultados fueronmuy pobres con una tasa de supervivencia



inferior a la obtenida en las aplasias adqui-ridas, debido a una gran toxicidad en elrégimen de acondicionamiento. Gluckmany col asociaron este fracaso a la inducciónde una alta tasa de roturas cromosómicasen las células de estos pacientes trashaber sido expuestas a irradiación o ametabolitos de ciclofosfamida51- 53. Lospacientes presentaban toxicidad severa entejidos epiteliales y de rápida regenera-ción: mucositis grave 83%, cistitis 64%,esofagitis exfoliativa 20%, eritrodermiageneralizada 15%, enfermedad venooclusi-va hepática 15%, insuficiencia cardíaca10%, etc. Gluckman fue el primero en admi-nistrar bajas dosis en el acondicionamien-to para el TPH, 10-20 mg/kg/día de CFM y500 (cGy) de irradiación toracoabdominaly demostró que con el 10% de la dosis uti-lizada para la anemia aplásica es suficienteen la AF54. Hay publicaciones con menoresdosis de radioterapia; con mayores dosisde CFM sin radioterapia; con bajas dosisde CFM, bajas dosis de irradiación corpo-ral total y globulina antitimocítica (ATG)55,etc.

En 1995 Gluckman y col analizaron losresultados del TPH alogénico en 151pacientes afectos de AF y determinan fac-tores de riesgo 56. La supervivencia a 2años era del 66%, una incidencia de EICHgrado II-IV 42% y crónico 44% y un fracasode injerto del 8%. El factor de riesgo mássignificativo para el fracaso del TPH es laedad: el 85% de los pacientes menores de10 años sobrevive versus el 65% del total.Otros factores desfavorables son: trombo-penia severa; acondicionamiento para elTPH con CFM > 100 mg/kg; profilaxis deEICH con utilización de MTX sin ciclospo-rina A (CsA), no-utilización de ATG en elrégimen de acondicionamiento, número detransfusiones previas mayor de 20, etc.Ello ha permitido establecer regímenescon mayor margen de seguridad y conmenor EICH logrando un aumento de lasupervivencia. El riesgo de desarrollartumores sólidos posteriores al trasplantees inherente a la AF y no se relaciona conlas áreas irradiadas o con la administra-ción de agentes alquilantes20.

Actualmente el régimen de acondicio-namiento más utilizado es ciclofosfamida adosis bajas repartido en 4 días, irradiación

toracoabdominal con 400-450 cGy en dosisúnica, globulina antitimocítica y profilaxisde EICH con MTX + CsA57. Se utilizan tam-bién regímenes que utilizan bajas dosis deciclofosfamida con busulfán o fludarabinasin irradiación y con buenos resultados58.

En ausencia de hermano histocompa-tible y conociendo que el TPH es el únicotratamiento curativo de la alteraciónhematológica de la AF, la alternativa es eltrasplante de donante no emparentado59.La indicación es la existencia de fallomedular resistente a la terapéutica con-vencional con andrógenos y factores decrecimiento hematopoyéticos, existenciade mielodisplasia, leucemia o alteraciónclonal citogenética, edad menor de 35años y ausencia de donante histocompa-tible familiar. En realidad es la última yúnica alternativa a ofrecer. Es fundamen-tal realizar una evaluación exhaustiva delpaciente porque se pueden determinargrandes riesgos que sin contraindicarlohacen el trasplante muy desfavorable:más edad, existencia de malformacionesextensas, 3 ó más áreas anatómicas afec-tadas, donante hembra, afectación de lastres líneas celulares, utilización de andró-genos antes de TPH, serología CMV posi-tiva, etc. El trasplante está contraindica-do si existe infección activa de difícilcontrol, seropositividad para HIV, leuce-mia activa extramedular, tumor sólidomaligno en los dos años previos o falloorgánico severo.

La supervivencia global de TPH norelacionado es del 33%56. Los fracasos deimplante primarios o secundarios del 36%y la posibilidad de experimentar una EICHgrave del 34%. Existe una correlación entrefenotipo de AF, número y tipo de anomalí-as, y curso clínico post-trasplante. La exis-tencia de malformaciones extensas se aso-cia con una supervivencia del 14 % frenteal 44% de los que no las tienen. Los resul-tados de TPH en pacientes con SMD oLNLA son muy desesperanzadores60. Sedebe intentar conseguir la remisión com-pleta con el menor número de fármacosalquilantes y buscar regímenes de acondi-cionamiento diferentes.

La experiencia en transplantes confamiliares no histocompatibles totalmente



sino con diferencias en uno o varios antí-genos, es más escasa.

En 1988 Gluckman y col realizan el pri-mer TPH con sangre de cordón de herma-no HLA-idéntico en Europa en un pacientecon AF61, con éxito. Los resultados obteni-dos con donantes no emparentados hansido poco esperanzadores, y actualmenteno se considera una fuente aconsejablepara el tratamiento de estos pacientes.

Terapia génica

La terapia génica surge inicialmentecomo consecuencia de la necesidad deofrecer una alternativa terapéutica a lospacientes de AF que no tiene donante his-tocompatible. Se encuentra en vías deinvestigación y es la gran esperanza delfuturo. El objeto de la terapia génica en AFes el de introducir en las células delpaciente al menos una copia funcional delgen afectado en el enfermo. Debido a losproblemas clínicos asociados al trasplantealogénico de estos enfermos, se confía enque la terapia génica pueda constituir tam-bién el tratamiento de elección para estecolectivo62.

El problema hematológico es general-mente el de mayor relevancia en estaenfermedad y ello hace que la diana idealsea la célula madre hematopoyética, lacual posee un gran potencial de automan-tenimiento. Al ser la AF una enfermedadautosómica recesiva la introducción deuna única copia del gen afectado puedepotencialmente revertir la enfermedad.Diferentes grupos han demostrado que lainserción de los genes FANC en células deenfermos de AF facilita la corrección de lahipersensibilidad de estas células frente ala acción de los agentes citoclásticos63,64.

En el momento actual una opción tera-péutica, cuando no existe pancitopeniasevera, es la recolección de células madres,CD 34+, de sangre periférica para reservar-las y poder someterlas en un futuro a lamodificación genética en el momento enque ello sea posible65. Si durante este tiem-po el paciente sufre una transformaciónleucémica o síndrome mielodisplásico,estas células reservadas pueden utilizarsepara reinfundirlas como un trasplante autó-

logo tras conseguir la remisión con quimio-terapia.

SEGUIMIENTO YRECOMENDACIONES

En 1989 se fundó la Asociación The Fan-coni Anemia Research Fund, Inc. paraayuda a los pacientes afectos de AF y susfamilias así como para conseguir recursoseconómicos para la investigación científi-ca. En 1993 editaron un libro sobre AF paraestos pacientes y sus médicos del cual, enel año 2000 se publica la tercera edición66.En este libro se recogen las recomendacio-nes que a continuación vamos a describir.

A todo enfermo diagnosticado de AFque no presente fallo medular se debe rea-lizar una hematimetría completa conrecuento de reticulocitos 3 ó 4 veces alaño. En el momento de la aparición decualquier citopenia la analítica debe reali-zarse mensualmente para valorar el gradoy la progresión de la citopenia hasta ins-taurarse el fallo medular. Un aspirado demédula ósea, independientemente de laafectación a este nivel, se debe realizarcon periodicidad anual para definir conmayor seguridad la relación de anomalíascitogenéticas y el inicio de leucemia o sín-drome mielodisplásico. Una vez aparecidala alteración clonal, los aspirados medula-res deben realizarse cada 3 ó 6 meses y, siel paciente está recibiendo factores esti-mulantes de la hematopoyesis, éstosdeben suspenderse.

Desde el punto de vista endocrinológi-co, el seguimiento incluye el crecimiento,la detección de intolerancia a la glucosa ehiperinsulinemia y screening para hipoti-roidismo. El crecimiento debe controlarseclínicamente y cuando la velocidad de cre-cimiento es menor de la esperada deberealizarse la valoración endocrinológicaincluyendo un test de GH. La talla final esalgo mejor que la que presenta el niño enla infancia debido al retraso de la edadósea. Sólo cuando existe déficit de GH, nofrecuente en este síndrome, se debe de tra-tar con hormona pero ésta debe suspen-derse si aparece una alteración clonal. Noestá indicado el tratamiento profilácticocon GH por la alta posibilidad de desarro-llar LNLA, porque la respuesta es contro-



vertida y porque no todos los pacientesvan a tener una talla baja. El test de into-lerancia a la glucosa e hiperinsulinemiadebe realizarse anual o bianual, depen-diendo de los valores basales obtenidos.La hiperglucemia no es indicativa de pre-diabetes, se debe medir el nivel de insuli-na, que frecuentemente es normal. Lasmadres de los niños con AF también debenser estudiadas desde este punto de vista.Es aconsejable que los niños con AF llevenuna dieta exenta de azúcares concentra-dos en dulces, zumos, etc. El screeningpara hipotiroidismo debe realizarse anual-mente para iniciar tratamiento sustitutivoprecoz.

Debido a la susceptibilidad de roturascromosómicas, leucemias y otros cáncereses obligado dar unas pautas sobre laimportancia de evitar ciertos productosquímicos. El tabaco tiene benceno, formal-dehído, metales pesados, partículasradiactivas, benzopirenos y radicaleslibres, por ello es fundamental que nadiefume delante de un paciente con AF. Asímismo, deben evitarse las pinturas, disol-ventes, gasolina, conservantes de la made-ra, etc, porque se absorben por la piel ypor vía respiratoria y son potentes cance-rígenos. Los pesticidas, herbicidas y otrosproductos utilizados en agricultura y jardi-nería son de alta toxicidad por lo que estosniños no deben jugar en parques o jardi-nes recién tratados con estos productos.La gasolina es una de las mayores fuentesde exposición al benceno junto con eltabaco, por ello no debe llenarse el depó-sito del automóvil cerca del niño y si ésteestá en el coche, las ventanillas deben deestar subidas. El humo de vehículos demotor o el producido de la combustión decualquier sustancia orgánica o inorgánicaproduce carcinógenos fácilmente absorbi-dos por el organismo, incluso no estaríaindicada la alimentación con productoscocinados en hogueras o a la brasa.

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