[1] Mecanismo de Ação Hormonal

8/18/2019 [1] Mecanismo de Ação Hormonal

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MECANISMO DE AÇÃO HORMONAL – LucasAraújo e Everton Oliveiros

O sistema endócrino relaciona-se a secreçãoendógena de substâncias biologicamente ativas, oshormônios, que atuam transmitindo a informaçãonecessária para regulação das funções do corpo. Para

isso, ligam-se a moléculas receptoras e desencadeiamos chamados eventos pós receptores, que são aquelesque acontecem após a ligação do hormônio com oreceptor. É um sistema diverso, complexo, commecanismos variados e sofisticados, responsável pelocontrole da síntese, liberação, ativação, transporte,metabolismo e disponibilização desses hormônios.

Os hormônios podem possuir açõesendócrinas, parácrinas, justácrinas e autócrinas.

a) Endócrina: é a ação primordial do hormônio, aquela

que é clássica, o hormônio é secretado por umaglândula (tecido especializado que fabrica essehormônio), ganha a circulação sistêmica, e vai exercersua ação numa célula ou num órgão que está adistância (“não fica andando de um lado pro outro nacirculação, vai atuar exatamente naquela célula alvoonde ele vai desencadear alguma ação”).

b) Parácrina: ocorre quando o hormônio age em célulasdo próprio tecido que o produziu.

c) Justácrina: é um tipo de ação parácrina, onde ohormônio age numa célula que está justaposta às

células que o produziu.d) Autócrina: ocorre quando o hormônio é secretado por

uma célula e vai regular funções dentro da própriacélula que o produziu.

Com relação a composição química, esseshormônios podem ser peptídeos, análogosaminoácidos ou lípides.

“Vcs vão começar a se familiarizar com essasnomenclaturas e abreviações de hormônios, querelacionam-se a denominação deles em inglês”

No que diz respeito a síntese e liberação doshormônios, nós temos:

a) Hormônios Proteicos: (GH – hormônio docrescimento, PRL - prolactina e PTH – hormônio da

paratireoide ou paratormônio) são aqueles sintetizadosde maneira análoga a qualquer proteína.

b) Hormônios Glicoproteicos: (TSH – hormônioestimulante da tireoide, LH – hormônio luteinizante,FSH – hormônio folículo estimulante, e GC – gonadotrofina coriônica) eles formam duas cadeias

proteicas que são fortemente ligadas, sendo umacadeia comum a todos eles (cadeia alfa), e uma outra

cadeia específica (cadeia beta) que os distinguem unsdo outros. (“É importante se conhecer essas estruturasdos hormônios glicoproteicos pq existem síndromesem eu vc tem o excesso de secreção de um desseshormônios e estes acabam ocupando receptores deoutros hormônios devido a semelhança da cadeia alfaque é comum a todos eles; ou mesmo em casos em quevc vai fazer algum tipo ensaio no sentido de mediresses hormônios essa semelhança pode alterar osresultados”).

c) A insulina é produzida a partir da clivagem de um pró-hormônio que é a proinsulina.

d) Peptídeos menores, como por exemplo o ACTH – hormônio adrenocorticotrófico, CRH – hormônioliberador de corticotrofina, e o glucagon são

produzidos por clivagem de proteínas maiores por proteases específicas

e) Os hormônios tireoidianos e as catecolaminas são

produzidos por vários processos, sendo maissofisticados.f) Hormônios esteroides, todos eles, são produzidos a

partir do colesterol, numa série de reaçõesenzimáticas.

g) Por fim, a forma de hormônio produzida não é a formaativa no tecido alvo, assim temos a tireoide quesintetiza em grande quantidade a tiroxina (T4 -tetraiodotironina), mas quando ela vai agir no tecidoalvo ela sofre uma conversão para a triiodotironina(T3); a mesma coisa é a testosterona que em alguns

tecidos ela precisa se converter a diidrotestosterona; ea vitamina D é a mesma coisa, precisa sofrer algumashidroxilações para se transformar em sua forma ativa.

Esses hormônios circulam ligados a proteínascarreadoras ou então livremente. Logo basicamentetemos:

#Esteroides e vit. D:

- CBG (globulina ligadora de cortisol):colesterol e progesterona

- SHBG (globulina ligadora dehormônios sexuais): testosterona e estradiol

- ALDOSTERONA – não se liga a proteínas específicas

- VIT.D – proteína ligadora de vit. D

#Os hormônios tireoidianos (T3 e T4) sãotransportados pela TBG em sua grande maioria, mastambém pela transtirretina e pela albumina.

#os hormônios polipeptídios circulam nãoligados, com algumas exceções, que são: a

vasopressina e a ocitocina – se ligam as neurofisinas,e o IGF1 e GH se ligam a proteínas.


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Bem, nós falamos que o hormônio na sua açãoendócrina pura é sintetizado por uma glândula, depoisé secretado e cai na circulação indo agir em um órgãoalvo à distância. Para que isso aconteça, é necessárioque esse órgão alvo onde o hormônio vai atuar possuareceptores específicos para esse hormônio, porexemplo podemos imaginar o LH, ele tem receptoresespecíficos lá no testículo, então toda vez que ele seliga a esse receptor vai desencadear uma ação que éaumentar a produção de testosterona. Então ohormônio se liga ao receptor e após essa ligação temosos efeitos pós receptor.

Temos dois tipos de receptores, que são osreceptores de superfície e os receptores nucleares. Deuma maneira mais fácil de memorizar lembramos quea vit. D, esteroides, hormônios da tireoide e os fatoresde transcrição de uma maneira geral se ligam areceptores nucleares; os demais se ligam a receptores

de superfície (catecolaminas, ACTH, PTH, GH,insulina e glucagon), onde após a ligação a essesreceptores eles sofrem acoplamento que pode seratravés da proteína G ou por meio da tirosina quinasee posteriormente geram um segundo mensageiro que

pode ser o AMPc, GMPc, nível de cálcio ou atividadeda C quinase.

Começa a falar dos esquemas de cascata detransdução de sinais através do receptor.

I) 1ª figura: este é um exemplo de hormônio que age

através de receptores de superfície; após a ligaçãoocorre acoplamento com a proteína G, que vai entãoativar a adenil ciclase que irá transformar o ATP emAMPc e fosfato, logo após o AMPc vai gerar cinases

proteicas que vão regular a função celular. Agemdessa maneira o ACTH, FSH, LH, TSH, GC, PTH,CATECOLAMINAS E GLUCAGON.

II) 2ª figura: uma outra maneira de agir dos hormônios desuperfície (em que se inclui todos os “fatoresliberadores” - hormônios produzidos no hipotálamo)consiste em após o acoplamento com a proteína G, a

fosfolipase irá agir sobre o inositol fosfato, isso vaigerar o aumento dos íons Ca, que vão ativar as cinases

proteicas, que irão trabalhar na regulação da funçãocelular. Atuam dessa forma os fatores liberadores e oADH.

III) 3ª figura: esse é o mecanismo de ação da insulina e elatambém se liga a um receptor de superfície e após essaligação ocorre então uma série de reações defosforilação (que ocorrem em cascatas) vão resultarem ativação das cinases proteicas que irão levar amensagem da regulação da função celular. Duranteesse mecanismo de ação da insulina, ocorre osurgimento do fenômeno de resistência insulínica (em

diversas síndromes endócrinas como diabetes,obesidade), que surge quando as cascatas defosforilações não se dão de maneira adequada.

IV) 4ª figura: esta representa o meccanismo de ação doshormônios que atuam através dos receptoresnucleares. Atuam dessa forma os hormôniosesteroides (são aqueles produzidos no ovário, testículoe glândula supra-renal) e tireoidianos.

Agora veremos os fenômenos/mecanismosque regem/regulam a secreção hormonal:

a) Down regulation: todas as vezes que eu tenho umhormônio que é secretado em quantidade excessiva,isso pode ser tanto uma secreção endógena (ex.: umasíndome em que há excesso de produção de cortisol, asíndrome de Cushing) quanto uma administraçãoexógena (ex.: administração exógena de cortisol, usode corticosteroides no tratamento de doençasalérgicas, autoimunes, etc.), esse nível de hormônioelevado vai provocar nos receptores localizados nostecidos alvo o fenômeno da down regulation, ou seja,os receptores diminuem em número e em afinidade,numa tentativa do próprio organismo de se defenderdesse excesso de produção hormonal.

b) Up regulation: é exatamente o contrário do downregulation; todas as vezes que eu tiver um tecido que

por causa de uma doença tem comprometimento doseu funcionamento e, por conseguinte, da sua secreçãohormonal, teremos um aumento do número e daafinidade dos receptores localizados nos tecidos alvosdaquele hormônio, ou seja, ficam mais ávidos pelohormônio.

c) Eventos pós-receptores: após a ligação do hormôniocom seu receptor ocorrem os eventos pós-receptores,importantes pois há uma diversidade de síndromes(ex.: em situações em que há resistência da ativaçãode determinado receptor, o organismo passa a produziruma maior quantidade desse hormônio, assim apesarda maior proporção deste, ele não consegue agiradequadamente.

d)

Interação entre sistemas de resposta hormonal: devidoo cruzamento de receptores e efetores; as vezes umhormônio tem um receptor peculiar para si, isso é onormal e ocorre em situações fisiológicas, porém, emsituações patológicas quando existe uma secreçãoextraordinariamente grande de um hormônio pode serque ele exerça sua ação em outros receptores de outroshormônios nos quais ele normalmente não teria ação,levando assim a algum tipo de alteração clínica.

Os hormônios também são classificados deacordo com a função do ligante:

a) Agonistas: podem ser tanto naturais quanto sintéticos;um hormônio agonista corresponde ao hormônio em


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sua ação plena, ou seja, ele é próprio para exerceraquela ação e ele exerce essa determinada ação (ex.: ocortisol endógeno (hormônio natural) atua em seusreceptores e desencadeia sua função; da mesma formaquando eu administro glicocorticoide (hormôniosintético) para uma renite ou outra doença, ele tambémtem uma ação semelhante à do cortisol, uma açãoagonista.

b)

Antagonista: ocorre quando o hormônio ocupa oreceptor hormonal (de um outro hormônio) e exerceuma ação contrária, por exemplo: a progesterona

possui uma ação antagonista no receptor glico emineralocorticoide, então em excesso a progesterona

pode ter uma ação inibitória sobre os receptores glicoe mineralocorticoides da suprarrenal.

c) Parcial agonista – parcial antagonista: o hormônio temuma ação meio agonista e meio antagonista.

d) Misto agonista – antagonista: por exemplo o

Tamoxifen, uma droga muito usada como terapiacoadjuvante do câncer de mama, ele tem açãoinibitória sobre os estrógenos, mas esse efeito éseletivo, no caso ao nível da mama é uma açãoantagonista, que é o que desejamos, impedindo aexcreção de estrogênios na mama, mas ao nível ósseoele tem ação agonista; isso deve ser observado emalgumas drogas que tem ação agonista para algunstecidos e uma outra ação antagonista para outrostecidos.

e) Inativos: são aqueles que ocupam o receptor e não

desencadeiam nenhum tipo de ação.Existe também a classificação de acordo com

o tipo de resposta que o hormônio vai mediar e o tipode receptor através do qual o ligante atua, porexemplo, a gte pode falar de atividademineralocorticoide do cortisol; o cortisol é umglicocorticoide, mas em síndromes onde existe umexcesso na produção de cortisol, ele que tem uma ação100x glicocorticoide e 1x mineralocorticoide, passa a

possuir uma ação 1000x glicocorticoide e 100xmineralocorticoide, tornando essa sua segunda funçãomais evidente, dizemos então que em excesso vaiaparecer essa ação que normalmente não seria notadaem condições fisiológicas normais, logo o pacienteapresenta ação mineralocorticoide do cortisol.

Então, dito essa questão dos hormônios e sualigação aos receptores, vamos observar agora aneuroendocrinologia. A endocrinologia tem essaligação com o SNC pq o centro de liberação doshormônios que vão nortear esse sistema endócrino sesituam no SNC. Então, a partir dessa interação da

neuroendocrinologia existem situações em queconfundimos nossos conceitos, por exemplo, a mesmamolécula pode ser um neurotransmissor e um

hormônio, como as catecolaminas. Também temos aideia de que hormônios e receptores hormonais são

produzidos no SNC, ou seja, neurônios que produzemhormônios. Hormônios e neurotransmissores estão

presentes em vários tecidos não endócrinos ou neurais.E, o mecanismo de ação dos hormônios eneurotransmissores são basicamente similares.

(Acho que nesse momento ele aponta para odesenho da ligação entre hipotálamo e hipófise que fezno quadro) Essa interface primária que acontece entreo SNC e o sistema endócrino acontece nessa regiãohipotalâmica-hipofisária.

(...)

Então, o hipotálamo contém vários núcleosde células neuronais especializadas em liberarhormônios. O hip tem dois tipos de célulasneurosecretórias que propagam potencias de ação

liberam hormônios e são regulados por “imputs”(?)hormonais do SNC. Então a gente tem por ex osneurônios neurohipofisários que são neurônios quecruzam a haste hipot-hipofis, liberam ADH eOcitocina de terminações nervosas na neurohipofise.Então eles estão lá no hipotálamo e as suasterminações de uma maneira física acabam nesse

pequeno pedaço que é a neurohipofise. Então naverdade a glândula hipófise não vai secretar ocitocinae nem hormônio antidiurético ou ADH. Ali é apenasum local de deposito desses dois hormônios. Na

verdade essa porção da hipófise tem um componenteembriológico deferente da hipófise anterior, nada maisé do que um prolongamento do SNC. Então, o

primeiro tipo de neurônio são os neurohipofisários,eles estão com seus núcleos la no hipotálamo e vãosecretar os hormônios na hipófise posterior ( ok... rs).O segundo tipo de neurônio são os hipofisiotropicos.Esses neurônios liberam hormônios na iminênciamedia, e depois que são liberados na iminência mediaeles ganham a circulação porta com destino aadenohipofise. Então cada um desses domínios

hipotalâmicos liberadores eles vão ter um tipo decélulas que produz hormônio na hipófise anterior ecada um desses hormônios produzidos na hipófiseanterior vai agir em um órgão a distância. Portanto,existe uma hierarquia: o hormônio hipotalâmico queestimula o hormônio hipofisario e o hormôniohipofisário vai agir estimulando uma glândula alvo.Isso nós chamamos de Eixo. Esses hormônioshipofiotropicos regulam a liberação de hormônio nahipófise anterior e inclui: TRH, GNRH, CRH, GHRHe os inibitórios que são a somastotatina e dopaminaque tem uma ação como inibidora do GH(somastotatina) e inibidora da prolactina (dopamina).


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Alguns hormônios reguladores regulam mais de umhormônios pituitário: ex, o TRH ele ao mesmo tempoestimula a secreção de TSH também estimula asecreção de prolactina. O ACTH pode ser afetado peloCRH como pela vasopressina.

[Aí ele exemplifica os diversos eixos]

TRH => TSH => Hormônio Tireoidiano

CRH => ACTH => Cortisol

GNRH => FSH e LH => Estradiol eTestosterona

GHRH (+) ou Somastatina (-) => GH => IGF1

Dopamina (-)=> Prolactina => Aumentasecreção de leite na mama

(+) : Estimula

(-) : Inibe

A prolactina é o único hormônio que vive predominantemente sobre um tônus inibitório. (peladopamina). O hormônio liberado é o mesmo TRH,mas ela vive sobre esse tônus inibitório. Os hormônios

podem ser medidos na circulação sistêmica. Oshormônios, cada um tem o seu intervalo. Existe umadispersão entre as pessoas. O “Set point”. O nossoorganismo luta pra manter os hormônios nesse “set

point” individual. Então, o que faz com que semantenha isso? Primeiro é a regulação do SNC(portanto há uma interação entre o sist. Nervoso e oendócrino). Esses ritmos que são originados no SNC,

portanto estão sujeitos a todas a alterações do SNC,eles são responsáveis pela liberação basal (Intermed:D) dos hormônios e isso é uma liberação

predominantemente pulsátil e em ritmo circadiano. Oque é isso? O hormônio é secretado em pulsos. Isso éimportante. ( Ex de ser circadiano: Cortisol => alto demanhã e baixo a noite). Então, nós tiramos proveito

dessas características pra detectar algumas doenças.Um outro mecanismo que mantem o “Set Point” é ochamado feedback negativo dos hormônios

periféricos. Os hormônios produzidos na glândulaalvo fazem esse feedback sobre a hipófise ehipotálamo. Ex: um aumento na produção do cortisol,vai haver um feedback negativo no ACTH e CRH. Ocontrário também existe. A diminuição do hormônioacarreta perda desse feedback negativo. Ex:Hipotireoidismo. Antes da def do T4, há aumento doTSH, pois já houve a perda desse mecanismo de

feedback. Existe apenas um feedback positivo que é odo estradiol sobre o LH, que ocorre na metade do ciclo

menstrual. Da metade do ciclo, o estradiol muito altofaz um feed positivo sobre o LH, fazendo com q o LH

promova a ovulação. É o único feedback positivo!

Aí vcs vão ler alça longa e alça curta (Elminha! ^^)Alça longa (hormônio do órgão alvo => Hipotálamo)e Alça curta (Hormônio do órgão alvo => hipófise).Todas as vezes que falamos em primário é em órgão

alvo (hipogonadismo primário => doença está notestículo) ( hipogonadismo secundário => doença nahipófise) ( Hipogonasimo terciário => doença nohipotálamo ). As vezes secundário pode dizerhipotalâmico hipofisario pq pode ser de difícildistinção. [Ele ressalta que o importante é saber adiferença entre primário e secundário!!!].

[Aqui ele começa alguns exemplos]

O estresse aumenta a liberação de ACTH, prolactina eGH. As doenças sistêmicas elas suprimem o TSH e as

Gonadotrofinas. A prolactina e o GH são regulados por fatores liberadores que a gente já viu e inibidoresdopamina e somastotatina. O IGF1 faz um feednegativo com o GH e a neurohipofise é uma extensãodo hipotálamo. Então os hormônios afetam todos ostecidos do nosso organismo. [Dá exemplos]. Ocretinismo que é o hipotireoidismo congênito. Pra issoserve o teste do pesinho também. Dosa o TSH.

Nanismo, deficiência de GH. Genitália ambígua. Oshormônios esteroides possuem efeitos de crescimentosobre os tecidos, por isso em casos de câncer de mama

ou próstata o manuseio desses hormônios é umaterapia adjuvante. Os glicocorticoides têm uma açãoinibitória sobre os linfócitos. No SNC, há regulação dememória etc. Coma hiperglicêmico, psicose porexcesso de glicocorticoides. Os hormônios agem nometabolismo de carboidratos etc. No sistemacardiovascular alteram a FC, a contratilidade, pressãoarterial, aterosclerose. Em renal, alteram o fluxo, aTFG, o transporte de íons e agua. O maior reguladorde agua é a vasopressina. Os estrógenos eglicocorticoides tem efeito importante no

metabolismo do cálcio.Então, as desordens do sistema endócrino se dão pelaglândula ser hipofuncionante ou hiperfuncionante oudefeito na sensibilidade aos hormônios, ou excesso dehormônio por administração endógena (CushingIatrogênico). E desordem das gl. Endócrinasassociadas por doenças, ex tumor na hipófise.

Cabô!

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[1] Mecanismo de Ação Hormonal