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MECANISMOS DE
AÇÃO HORMONAL
Durval Damiani
Unidade de Endocrinologia Pediátrica
ICR – HC - FMUSP
I Curso Introdutório à
Liga de Endocrinologia e Neuroendócrino
UNINOVE – Universidade Nove de Julho – 2007
Hipófise AnteriorHipotálamoRH
Alça Curta
(hormônios hipofisários)
(-)
Alça Ultra-Curta
(hormônios liberadores)
Regulação Hipotálamo-Hipofisária
Hipófise Anterior
Tireóide Supra renal Ovário
TRH CRH GnRH
T3/T4
Fase 2: (+)
Fase 1: (-)
E2TSH
(+)ACTH
(+)G
(-)
LH,FSH
(+)
(-)
HORMÔNIO
RE
CE
PT
OR
+ =
EFEITO
Interagem com receptores na
Membrana Plasmática
• Hormônios peptídicos e polipeptídicos
• Catecolaminas e outros neuro-transmissores
• Prostaglandinas
Atravessam a membrana e atuam
no núcleo:
• Hormônios esteróides
• Hormônio tireoidiano
• Retinóides
• 1,25 (OH)2 vitamina D
PASSAGEM LIVRE PELA MEMBRANA PLASMÁTICA
Propriedades dos Receptores
• Função de reconhecimento
Hormônios em circulação 10-9 a 10-11 M
• Afinidade / Especificidade
• A ligação hormônio-receptor é SATURÁVEL
• Agonistas, agonistas parciais, antagonistas
• Resposta biológicaAumento dos sítios ocupados = aumento da resposta
(nem sempre: adipócitos com 2-3% de ocupação de
receptores de insulina dão resposta máxima de
oxidação de glicose; Leydig – máx T com 1%)
Spare receptors – a máxima resposta é obtida quando
100% dos receptores estão ocupados <3% do tempo
Receptores : relação da ligação à
resposta biológica
• Fatores determinantes:
– Concentração do hormônio
– Concentração de receptores
– Afinidade da interação hormônio-receptor
Nú
mero
de r
ecep
tore
s o
cu
pad
os p
or
célu
la
Concentração hormonal (M)
10-11 10-10 10-9
Kd = 2,0 x 10-10 M
100
50
75
25
% d
e lig
ação
máxim
a e
de r
esp
osta
bio
lóg
ica m
áxim
a
Ligação hormonal e resposta biológica quando não há “spare receptors”
20000
15000
10000
5000
0
Nú
mero
de r
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célu
la
Concentração hormonal (M)
10-11 10-10 10-9
Kd
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50
75
25
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ão
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tore
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Ligação hormonal específica
20000
15000
10000
5000
0
88
No de receptores
ocupados para máxima
resposta biológica
Interagem com receptores na
Membrana Plasmática
• Hormônios peptídicos e polipeptídicos
• Catecolaminas e outros neuro-transmissores
• Prostaglandinas
• Proteínas de membrana espalhadas dentro da
bicamada fosfolipídica
Os Receptores...
• O ligante ativa o receptor que transmite
vários sinais que alteram a função celular
• Quando o ligante é “não hormonal”
(LDL, transferrina, imunoglobulinas,
toxinas, vírus), o receptor apenas transloca
o ligante para o interior da célula e o
próprio ligante altera a função celular
Receptores de Membrana• Receptor -adrenérgico – acoplado à proteína G
• Receptores para EGF, Insulina, PDGF – família de receptores tirosino-quinase
• Receptor de GH, PRL, Leptina – citocina
• Receptor do Peptídio atrial natriurético – Guanilato ciclase
• Receptor Serina/treonina quinase - Ativina, Inibina, TGF- , BMP, AMH
Receptores de Membrana• Receptor -adrenérgico – acoplado
à proteína G
• Receptores para EGF, Insulina, PDGF – família de receptores tirosino-quinase
• Receptor de GH, PRL, Leptina – citocina
• Receptor do Peptídio atrial natriurético – Guanilato ciclase
• Receptor Serina/treonina quinase - Ativina, Inibina, TGF- , BMP, AMH
“Segundos Mensageiros”
• AMP cíclico
• Ciclo dos Fosfoinositídeos
• Cálcio
• Proteíno quinase C
• Ciclo da Fosfatidil colina
• Ciclo da esfingomielina – Ceramida
• GMP cíclico
• Smads
Hs
Hi
C
C – Componente catalítico
Rs – Receptor estimulador
Ri – Receptor inibidor
Hs – Hormônio estimulador
Hi – Hormônio inibidor
RsRi
Componentes de Membrana da Adenil Ciclase
sensível a hormônios
Membrana plasmática
Resíduos Cys
Guanilil ciclase
Quinase/quinase-like
Receptor Guanilato ciclase
Domínio extra-celular
Domínio
transmembrana
Domínio citosólico
Hormônio atrial natriurético
Resíduos Cys
Quinase/quinase-like
Membrana plasmática
JAK2
Receptor de GH
Domínio citoplasmático –
Não contém atividade
intrínseca de quinase
O efeito máximo requer homodimerização das cadeias
(GH, PRL, eritropoietina, G-CSF)
GH Ligado ao seu Receptor
Dimerizado
• Por que um elefante é maior
do que um
camundongo?
• Limitações da placa
de crescimento
para crescer ?
Hipotálamo
SMS GHRH
Hipófise
+ Ghrelina Nutrição
Espaço intra-vascular
GH + GHBPGH
IGF-1 ALS
GH-R
IGFBP-3
+-
-
Célula de Kupffer &
Endotélio hepático
GH-RComplexo
150kDa
IGFBP-3
proteases
Outras IGFBPs
IGF-R
Ação de
IGF
GH-R
Célula óssea
e outras
Hepatócito
Quinase/quinase-like
Membrana plasmática
Domínio hélice
Receptor de Insulina
Região rica em cisteína
EGF, PDGF, FGFs, IGF-I – Atividade Tirosino-quinase intrínseca
NH2 NH2
COOH COOH
Smads = Mad (da Drosophila) + Sma (do C. elegans)
Controlam desenvolvimento celular, embrionário,
transmitindo sinais para o núcleo, ativando ou
reprimindo a transcrição e controlando a atuação
de certos hormônios com ação em membrana.
MH 1 e 2 – Mad Homology 1 and 2
Receptores de canal iônico
Mecanismos de transdução de
sinal
• Dependentes de cAMP
• Independentes de cAMP
Receptores que
ativam adenilil
ciclase
Receptores que
inibem adenilil
ciclase
Receptores que
aumentam o
“turn-over” de
fosfoinositídeos
Receptores que
medeiam
ativação de
tirosina quinase
- adrenérgico
LH, FSH, TSH,
hCG
Glucagon
PGE2 – EP2, EP4
Vasopressina – V2
2-adrenérgico
Opióides
Muscarínicos
colinérgicos –
M2
PGE2 – EP3
1-adrenérgico
Angiotensina II
Muscarínicos
colinérgicos – M3
PGE2 – EP1
Vasopressina -V1
Insulina
Fatores de
crescimento
(PDGF, EGF,
IGF-I)
GH
PRL
MECANISMOS DE TRANSDUÇÃO DE SINAL NA AÇÃO HORMONAL
Atravessam a membrana e atuam
no núcleo:
• Hormônios esteróides
• Hormônio tireoidiano
• Retinóides
• 1,25 (OH)2 vitamina D
PASSAGEM LIVRE PELA MEMBRANA PLASMÁTICA
LIGANTES DO RECEPTOR
NUCLEAR E SEUS RECEPTORES
HORMÔNIOS CLÁSSICOS
HT : receptor do HT (TR) subtipos e
E : receptor estrogênico (ER) subtipos
e
Testo : receptor androgênico (AR)
P : receptor da progesterona (PR)
Aldo : receptor mineralocorticóide (MR)
Cortisol : receptor glicocorticóide (GR)
Hormônios esteróides
