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SIMPATOMIMTICOS E SIMPATOLTICOS

Cap. 21FISIOFARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSOSIMP`TICOO sistema nervoso simptico importante

na regulao de rgos tais como corao e va-sos sangneos perifricos. O neurotransmissorliberado dos terminais nervosos simpticos anoradrenalina, mas em resposta a algumas for-mas de estresse, a adrenalina tambm liberadada medula da glndula adrenal. Estas catecola-minas so inativadas principalmente pelo pro-cesso de captao neuronal, uma protenatransportadora de alta afinidade pelo neurotrans-missor simptico que transporta a noradrenali-na da fenda sinptica para o interior do neurnio.Um transporte similar, a captao extraneuro-nal, tambm ocorre no tecido extraneuronal, mas um sistema menos seletivo e menos saturvel.As enzimas monoaminoxidase (MAO) e catecol-O-metiltransferase (COMT) esto amplamentedistribudas nos tecidos e metabolizam as cate-colaminas. A inibio da MAO (ex. tranilcipro-nina) e da COMT (ex. b -estradiol) tem poucoefeito potenciador nas respostas estimulaonervosa simptica, uma vez que estas so prin-cipalmente inativadas pelo sistema de captao.

Pelo fato de as funes mediadas ou modi-ficadas pelo sistema nervoso simptico seremdiversas, as drogas que mimetizam, alteram ou

Simpatomimticose Simpatolticos

antagonizam sua atividade so teis no trata-mento de vrias desordens clnicas, incluindo ahipertenso arterial, choque cardiovascular, ar-ritmias cardacas, asma e reaes anafilticas,entre outras. Muitas das aes das catecolami-nas e dos agentes simpatomimticos podem serclassificadas em sete tipos gerais: 1) aes ex-citatrias perifricas em certos tipos de ms-culo liso, como vasos sangneos suprindo apele, rins e membrana mucosa e em clulasglandulares, tais como a glndula salivar e a su-dorpara; 2) aes inibitrias perifricas emoutras musculaturas lisas, tais como a parededa glote, rvore brnquica e vasos sangneosque suprem a musculatura esqueltica; 3) aesexcitatrias cardacas, responsveis pelo aumen-to na freqncia e fora de contrao cardaca;4) aes metablicas, gerando aumento da gli-cogenlise no fgado e msculos e liberao decidos graxos livres do tecido adiposo; 5) aesendcrinas, tais como modulao da secreode insulina, renina e hormnios hipofisrios; 6)aes no sistema nervoso central, como esti-mulao respiratria e, com algumas drogas,aumento no estado de alerta e atividade psico-motora concomitante com reduo no apetite;7) aes pr-sinpticas, que resultam tanto nainibio como facilitao da liberao de neu-rotransmissores tais como noradrenalina ouacetilcolina.

Maria Christina Werneck de Avellar

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VOL. 1 BASES MOLECULARES DA BIOLOGIA, DA GENTICA E DA FARMACOLOGIA

Cap. 21

BASES MOLECULARES DA FUNO DOSRECEPTORES ADRENRGICOS

Os receptores adrenrgicos esto presentesem quase todos os tecidos perifricos e em mui-tas populaes neuronais do sistema nervoso cen-tral. Alguns neurnios apresentam receptorespr-juncionais (ou pr-sinpticos) que servemcomo auto ou heterorreceptores para inibir a li-berao nervosa de uma variedade de neuro-

transmissores. Pela comparao da potncia deagonistas e antagonistas, os receptores adrenrgi-cos foram classificados em adrenoceptores a (a 1 ea 2) e adrenoceptores b (b 1, b 2, b 3, b 4). Os adreno-ceptores a , por sua vez, so ainda subdivididos emsubtipos: adrenoceptores a 1 (a 1a, a 1b e a 1d), queesto normalmente presentes em clulas ps-sinp-ticas, e adrenoceptores a 2 (a 2a, a 2b e a 2c), expres-sos tanto pr- quanto ps-sinapticamente.

Fig. 21.1 Representao dos eventos que ocorrem em um terminal nervoso simptico. A tirosina transportadaativamente para o axoplasma e convertida a DOPA e dopamina (DA) por enzimas citoplasmticas. DA transportada paradentro de vesculas da varicosidade, onde ocorre a sntese e estocagem de noradrenalina (NA). A chegada de um potencialde ao causa um influxo de Ca++ para dentro do terminal nervoso (no mostrado), induzindo fuso da vescula com amembrana plasmtica e o processo de exocitose da NA. A NA liberada, ento, ativa adrenoceptores a e b na membranaps-sinptica. A NA, que transportada para o interior destas clulas (captao 2), provavelmente rapidamente inativa-da pela enzima catecol-O-metiltransferase (COMT) a metanefrina (NMN). O mecanismo mais importante para trmino daao da NA no espao juncional a captao neuronal ativa (captao 1) e posterior estocagem em vesculas de armaze-namento. O aumento de NA no terminal nervoso pode tambm acarretar a inativao deste neurotransmissor pela enzimamonoaminoxidase (MAO), gerando metablitos deaminados que so liberados do terminal nervoso. A NA, presente nafenda sinptica, pode tambm ativar receptores a2 pr-sinpticos, inibindo a liberao exocittica de NA. Outros neuro-transmissores (ex. ATP e peptdeos) podem ser estocados juntamente com NA nas mesmas ou em populaes diferentesde vesculas.

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Cap. 21

Todos os adrenoceptores a e b so recepto-res acoplados a protena G e que diferem na for-ma como transmitem o sinal atravs damembrana. Os adrenoceptores a , de modo geral,estimulam a enzima adenilil ciclase, via protenaGs, aumentando os nveis de formao de AMPcclico intracelular. Os adrenoceptores a 2, poroutro lado, inibem esta enzima via protena Gi,gerando diminuio dos nveis de AMP cclico. Aativao dos adrenoceptores a 1, acoplados prin-cipalmente protena Gq, produz ativao da hi-drlise de fosfoinositdeos de membrana catalizadapela enzima fosfolipase C gerando a formao dedois sinalizadores intracelulares principais: o ino-sitdeo trifosfato (IP3), que aumenta as concen-traes de Ca++ intracelular, e o diacilglicerol(DAG), que atua ativando a protena quinase C(PKC).

DROGAS SIMPATOMIMTICAS E SEUS EFEITOSFISIOFARMACOLGICOS

Os simpatomimticos so drogas que mime-tizam parcial ou completamente as aes da no-radrenalina e adrenalina. Estas drogas podem serdivididas em simpatomimticos de ao direta, queatuam diretamente nos adrenoceptores (subtiposa e/ou b ) ou simpatomimticos de ao indire-ta, que atuam indiretamente no terminal nervosopr-sinptico, geralmente causando a liberaodo neurotransmissor noradrenalina.

Um fator importante na resposta de qualquerclula ou rgo s aminas simpatomimticas adensidade e a proporo de adrenoceptores a eb apresentados pelo tecido. Por exemplo, a no-radrenalina possui pouca capacidade em au-mentar o fluxo areo bronquiolar, uma vez queos adrenoceptores presentes na musculatura lisabronquiolar so predominantemente do subtipob 2. Ao contrrio, o isoproterenol e a adrenalina,agonistas b 2 no seletivos, so potentes bronco-dilatadores. Os vasos sangneos cutneos ex-pressam quase que exclusivamente receptores a ;desta forma, a noradrenalina e a adrenalina cau-sam vasoconstrio de tais vasos, enquanto o iso-proterenol tem pouco efeito. A musculatura dosvasos sangneos, que suprem a musculatura es-queltica, possui adrenoceptores a e b 2; a ativa-o dos receptores b 2 causa vasodilatao,enquanto a estimulao dos adrenoceptores agera vasoconstrio. Em tais vasos, a concen-trao limiar de adrenalina para ativao dos re-ceptores b 2 mais baixa do que para os receptores

a . Quando ambos os receptores so ativados emconcentraes mais altas de adrenalina, a res-posta a adrenrgica predomina. Concentraesfisiolgicas de adrenalina causam principalmentevasodilatao.

A resposta final de um rgo-alvo a aminassimpatomimticas ditada no s pelos efeitosdiretos dos agentes nos receptores adrenrgicos,como tambm pelos efeitos homeostticos re-flexos do organismo. O efeito mais importantede muitas aminas simpatomimticas o aumen-to da presso sangnea causado pela estimula-o dos receptores a , presentes na musculaturalisa vascular. Esta estimulao gera reflexos com-pensatrios, mediados pelo sistema barorrecep-tor da aorta e da cartida. Como resultado, otnus simptico diminudo e o tnus vagal au-mentado; cada uma destas respostas leva a umadiminuio da freqncia cardaca. Este reflexo importante para drogas que tm pouca capa-cidade de ativar receptores b diretamente.

Simpatomimticos de Ao Direta

As aes das aminas simpatomimticas deao direta esto intimamente relacionadas coma especificidade do receptor ( a ou b ) e efeitoscompensatrios que provocam. As drogas queativam seletivamente receptores b (b 1 e b 2) (ex.isoproterenol) aumentam a fora e a freqn-cia cardaca e causam vasodilatao, resultan-do em uma queda da presso diastlica e dapresso arterial mdia, com poucas alteraesda presso arterial sistlica. As drogas que ati-vam seletivamente adrenoceptores b 2 (ex. salbu-tamol) so utilizadas na produo debroncodilatao em doses que causam efeitosmnimos no corao. So drogas resistentes aMAO e no captadas pelo sistema de captaoneuronal e de escolha no tratamento da asma.

Apesar de por muito tempo, dobutamina serconsiderada um exemplo de agonista seletivo deadrenoceptores a 1, seu mecanismo de ao complexo e dependente das duas formas enanti-omricas presentes na mistura racmica usadaclinicamente. O ismero dobutamina (-) umagonista a 1 potente, enquanto o ismero (+) um antagonista a 1 potente, que bloqueia os efei-tos do ismero (-). Os efeitos destes dois is-meros, no entanto, so mediados poradrenoceptores b . Clinicamente, os efeitos car-diovasculares da dobutamina racmica so de-

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Cap. 21

correntes das diferentes propriedades farmaco-lgicas dos esteroismeros (_) e (+). A dobuta-mina tem efeitos de inotropismo e cronotropismopositivo no corao, sem alterao da resistn-cia perifrica, sendo indicada em casos de con-trole emergencial de descompensao cardaca.

As drogas que ativam seletivamente adreno-ceptores a 1 (fenilefrina, metoxamina) possuemimportncia clnica pelos efeitos contrteis in-duzidos na musculatura lisa vascular, gerandoaumento da resistncia vascular perifrica, sen-do a presso sangnea mantida ou elevada. So,por estas aes, importantes para tratamento dehipotenso ou choque. A fenilefrina tambmnormalmente usada como agente descongestio-nante nasal e midritico em vrias preparaesnasais e oftlmicas.

As drogas de ao seletiva em adrenocepto-res a 2 (ex. clonidina) so usadas em conjuntocom diurticos principalmente para tratamentoda hipertenso sistmica, apesar de serem efeti-vos quando administrados isoladamente. Apsadministrao intravenosa, so potentes vaso-constritores por ativarem adrenoceptores a 2 ps-sinpticos presentes na musculatura lisa vascularperifrica. No entanto, aps administrao oral,possuem efeitos em adrenoceptores a 2 presen-tes nos centros de controle cardiovascular nosistema nervoso central, suprimindo o fluxo deatividade do sistema nervoso simptico do cre-bro, resultando assim em abaixamento da pres-so arterial.

As implicaes clnicas e farmacolgicas dosadrenoceptores b 3 e b 4 esto ainda sob investi-gao. Recentemente, a associao entre vari-antes genticas do gene do adrenoceptor b 3humano e casos de diabetes tipo II e obesidadetem gerado a procura por agonistas mais seleti-vos deste subtipo de adrenoceptor, que podersignificar futuramente um avano no tratamen-to farmacolgico para tais condies clnicas.

Simpatomimticos de Ao Indireta

Os simpatomimticos de ao indireta pos-suem a estrutura da noradrenalina e por isso sotransportados, pelo carreador da captao 1, paradentro do terminal nervoso onde ento deslo-cam a noradrenalina vesicular para o citoplas-ma. Uma parte da noradrenalina metabolizada

pela enzima MAO, sendo o restante liberado porexocitose para ativar os adrenoceptores ps-si-npticos. As aminas simpatomimticas de aoindireta que agem liberando noradrenalina doterminal nervoso (ex. anfetamina) induzem efei-tos que so gerados, pela ao da noradrenalinaliberada, em adrenoceptores a e b dos tecidos-alvo. A efedrina, alm de causar liberao de no-radrenalina, tambm estimula diretamenteadrenoceptores a e b . Seus efeitos so similaresaos da adrenalina, porm muito mais prolonga-dos. A efedrina tem um efeito central leve, mas aanfetamina, que penetra no crebro mais facil-mente, tem maior efeito estimulante no humor ealerta alm de um efeito depressor no apetite. Aanfetamina e drogas similares possuem alto po-tencial de droga de abuso e so mais raramenteusadas clinicamente atualmente.

A cocana, alm de ser um anestsico local, um simpatomimtico de ao indireta, inibindo oprocesso de captao neuronal 1 de noradrenali-na pelo terminal nervoso. Possui um efeito esti-mulante central intenso, por isso sendo uma drogade abuso.

DROGAS BLOQUEADORAS DO NEURNIOSIMP`TICO

As drogas bloqueadoras do neurnio sim-ptico so drogas simpatolticas que atingem oterminal nervoso simptico e, tanto depletamos terminais nervosos de noradrenalina, comoprevinem sua liberao, gerando um efeito anti-hipertensivo com a administrao prolongada.So inicialmente captadas pelo sistema de cap-tao neuronal 1 de noradrenalina e, uma vezdentro do terminal nervoso, concentram-se nasvesculas neurossecretrias, tomando o lugar danoradrenalina estocada, que passa a ser libera-da lentamente para o citoplasma onde meta-bolizada pela enzima MAO intraneuronal.Durante a administrao prolongada do termi-nal nervoso, estas drogas passam a ser libera-das como agente inativo por estmulos quenormalmente liberam noradrenalina do termi-nal nervoso, gerando assim o efeito simpatol-tico. A reserpina liga-se a vesculas de estocagemde neurnios adrenrgicos centrais e perifri-cos, enquanto a guanetidina possui ao nosneurnios perifricos.

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SIMPATOMIMTICOS E SIMPATOLTICOS

Cap. 21

ANTAGONISTAS DE RECEPTORESADRENRGICOS

Os antagonistas de receptores adrenrgicos sosimpatolticos de ao direta que bloqueiam dire-tamente os adrenoceptores (subtipos a e/ou b ).

Os antagonistas b -adrenrgicos ( b -bloquea-dores) so importantes no tratamento da hiper-tenso, angina, arritmias cardacas e glaucoma.So drogas com grau variado de solubilidade ecardiosseletividade, cujo mecanismo de aodeve-se ao bloqueio competitivo dos adrenocep-tores b . O propranolol considerado um anta-gonista no-seletivo, pelo fato de apresentarafinidade igual para adrenoceptores b 1 e b 2. Ometoprolol e atenolol possuem maior afinidadepelos adrenoceptores b 1, sendo exemplos de an-tagonistas b 1 seletivos. Propranolol um anta-gonista puro, sem atividade intrnseca emreceptores b . Vrios bloqueadores b (ex. pindo-lol), no entanto, ativam parcialmente os adreno-ceptores b na ausncia de catecolaminas, comatividade intrnseca bem menor que a de umagonista total como o isoproterenol. Embora asvantagens clnicas de tais drogas com atividadesimpatomimtica intrnseca no tenham sido es-clarecidas, podem ser preferencialmente usadasem pacientes com bradicardia.

Em indivduos normais, os antagonistas b -adrenrgicos no causam efeitos visveis. Os efei-tos mais importantes so vistos na atividadecardiovascular de pacientes com doenas cardio-vasculares tais como hipertenso ou isquemiamiocrdica. Os antagonistas b diminuem a fre-qncia cardaca e a contratilidade miocrdica porbloquearem especificamente receptores b 1 presen-tes em nvel cardaco. Quando antagonistas b noseletivos so usados, a resistncia perifrica ten-de a aumentar, pelo bloqueio de adrenoceptoresb 2 vasculares e reflexos simpticos compensat-rios que ativam adrenoceptores a vasculares.Contudo, com a administrao em longo prazodos antagonistas b , estes efeitos na resistnciaperifrica tendem a diminuir. Os antagonistas bno causam reduo da presso sangnea empacientes normotensos, mas causam reduo dapresso de pacientes com hipertenso. Apesar deamplamente usados com tais fins, os mecanismosque geram tais regulaes so complexos. O efei-to colateral mais importante dos antagonistas b

causado pelo bloqueio dos receptores b 2 na mus-culatura lisa bronquiolar. Em pacientes com do-ena broncoespasmtica, portanto, bloqueadorescom maior seletividade b 2 devem ser preferenci-almente usados para diminuir as chances de qua-dros de broncoespasmos. Contudo, pelo fato dea seletividade dos bloqueadores b 1 atualmente dis-ponveis no ser absoluta, o uso destas drogas empacientes asmticos deve ser evitado sempre quepossvel.

Os antagonistas a -adrenrgicos (a -bloque-adores) possuem aplicaes clnicas mais limi-tadas. O prazosin, um antagonista a 1 seletivo, usado no tratamento da hipertenso. A fenoxi-benzamida, um antagonista irreversvel, usadopara bloquear os efeitos gerados pelas grandesquantidades de catecolaminas liberadas de tu-mores da medula da adrenal (feocromocitoma).Muitos bloqueadores a tm sido usados no tra-tamento perifrico da doena vascular oclusiva,geralmente com pouco sucesso.

Os antagonistas a -inespecficos, como fen-tolamina, so antagonistas competitivos que re-duzem o tnus arteriolar e venoso, causandoqueda na resistncia perifrica e hipotenso. Sodrogas que revertem os efeitos pressores daadrenalina uma vez que os efeitos vasodilata-dores, mediados pelos adrenoceptores b 2, noso compensados por vasoconstrio mediadapor adrenoceptor a e a presso arterial cai (efei-to reverso da adrenalina). Antagonistas a cau-sam taquicardia reflexa, que mais acentuadacom drogas no seletivas que bloqueiam adre-noceptores a 2 pr-sinpticos no corao. Nes-te caso, o bloqueio dos auto-receptores a 2aumenta os nveis de noradrenalina liberada,causando conseqentemente estimulao deadrenoceptores b 1 cardacos.

BIBLIOGRAFIA

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