3 Introdução · 2020. 5. 10. · Observou-se, nesses estudos, que havia uma independên-cia entre os valores de LDL-C e os de PCRas na incidência de eventos cardiovasculares, levantando-se

IntroduçãoA detecção precoce dos pacientes sob alto risco de doença cardiovascular (DCV), em especial da doença arterial coro-nariana (DAC), e o tratamento mais efetivo daqueles já diag-nosticados são recomendações de todas as atuais diretrizes internacionais, na tentativa de reduzir seu impacto na morbi-dade e na mortalidade mundial.

Reconhece-se, tradicionalmente, a influência dos fatores de risco na gênese e na progressão da DAC e a estratégia terapêutica de modificação desses fatores está bem estabe-lecida1. Sabe-se que 90% dos pacientes portadores de DCV têm pelo menos um fator de risco. Dentre os chamados fato-res de risco tradicionais, a hipercolesterolemia — e em parti-cular níveis elevados da lipoproteína LDL-C — é considerada um fator de risco cardinal na gênese da aterosclerose e está associada a aumento na mortalidade por DAC2.

Entretanto, quando se comparam os níveis plasmáticos de colesterol entre a população com doença coronariana e a sem DAC, no estudo de Framingham, se observa uma sobreposi-ção quase que completa entre as frequências de distribuição dos níveis de colesterol total, significando que na condição de fator de risco independente, o colesterol é um prognosticador fraco da DAC, quando analisado isoladamente.

Por outro lado, após a publicação dos estudos angiográficos de Ambrose et al.3 e de Little et al.4 houve um melhor enten-dimento de que a gravidade das estenoses visualizadas nas cinecoronariografias não estava relacionada a um maior risco na evolução das síndromes coronárias agudas, demonstrando que, em pacientes com infarto agudo do miocárdio, 66% apre-sentavam lesões com estenoses inferiores a 50% do diâmetro da luz vascular e que em 97% as estenoses não chegavam a 70% (Figura 1). Esses resultados conduziram os pesquisadores ao estudo da morfologia da placa aterosclerótica, criando-se os conceitos de placa estável e placa vulnerável5,6 e de que na

Figura 1. Novo modelo da progressão da aterosclerose coronária; a maioria dos eventos agudos ocorre em portadores de placas ateroscleróticas sem grau avançado de estenose (placas instáveis)6.

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CATEGORIAS DE RISCO RISCO ABSOLUTO (%)

Baixo risco < 10%

Risco intermediário 10% - 20%

Alto risco > 20%

fisiopatogenia da instabilidade da placa estaria envolvida uma gama enorme de fatores relacionados a disfunção endotelial, fatores hemodinâmicos, inflamação e fatores trombogênicos7.

Esse espectro multifatorial da aterosclerose tem levado a vários estudos envolvendo não somente os fatores de risco tradicionais, intimamente associados aos eventos cardiovasculares, sobretudo quando presentes, em maior número ou gravidade, mas tam-bém trazendo o reconhecimento de novos fatores e marcadores de risco, ampliando as possibilidades de diagnosticar e tratar pacientes de risco elevado para DAC, bem como monitorar a sobrevida, prevenir novos eventos e reduzir a mortalidade dos pacientes já portadores da enfermidade.

Estratificação do risco cardiovascularSeguindo as orientações da IV Diretriz Brasileira, o primeiro passo na estratificação do risco é identificar a presença de manifestações clínicas da doença aterosclerótica ou de seus equivalentes. Os indivíduos que se enquadram nesses critérios apresentam um risco de novos eventos cardiovasculares supe-rior a 20% em dez anos. Para os indivíduos sem doença ate-rosclerótica significativa, a avaliação do risco absoluto de DAC para dez anos deve ser estimada pelo diagrama ou pelo escore de Framingham. Os fatores de risco utilizados no cálculo do escore de risco são: idade, colesterol total, HDL-C, pressão ar-terial sistêmica (em tratamento ou não) e tabagismo.

Aplicando os dados às tabelas, calcula-se o número de pontos para cada fator de risco, e para a soma total dos pon-tos será estimado o risco absoluto de infarto do miocárdio e morte coronariana para dez anos de seguimento. Os indivíduos serão então classificados em categorias de acordo com a porcentagem de risco (Tabela 1).

Tabela 1. Categorias de risco de infarto ou morte coronariana no período de dez anos, segundo a IV Diretriz de Dislipidemia e Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC), 2007

Para os indivíduos sob risco intermediário, especial atenção deverá ser dada aos fatores agravantes (Tabela 2). Esses testes diagnósticos bioquímicos ou métodos de imagem para detec-ção de aterosclerose subclínica influenciam positivamente a acurácia do escore de Framingham, menos precisa nessa ca-tegoria de risco, onde ocorrem mais da metade dos eventos clí-nicos. Assim, pacientes que apresentarem fatores agravantes deverão ser classificados na categoria de risco imediatamente superior àquela anteriormente estimada pelo escore.

A utilização dos escores de detecção de risco cardiovas-cular, como o diagrama de Framingham, constitui um com-ponente fundamental da boa prática médica, tendo em vista a possibilidade de se estabelecer o status de risco para um seguimento de curto prazo, dez anos, em indivíduos sem ma-nifestação clínica de doença coronariana ou outra forma de doença aterosclerótica, identificando cerca de 80% daqueles sob risco de eventos.

Ressaltem-se dois aspectos importantes: (1) a existência de um hiato de detecção, em que 10% a 20% dos indivíduos apre-sentam eventos clínicos na ausência dos fatores de risco tradi-cionais; (2) as limitações do escore de Framingham, envolvendo dependência cronológica e não biológica, exclusão de fatores de risco como obesidade e antecedente de DAC prematura em parentes de primeiro grau, tabagismo como fator dose-depen-dente, não quantificado no escore, portadores de síndrome me-


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História familiar de doença coronariana prematura (parente de primeiro grau do sexo masculino com menos de 55 anos de idade ou do sexo

feminino com menos de 65 anos de idade)

Síndrome metabólica

Micro ou macroalbuminúria (> 30 μg/min)

Hipertrofia ventricular esquerda

Insuficiência renal crônica(creatinina ≥1,5 mg/dL ou clearance de creatinina < 60 mL/min)

Proteína C-Reativa de alta sensibilidade (PCRas) > 3 mg/L(na ausência de etiologia não aterosclerótica)

Exame complementar com evidência de aterosclerose subclínica:• Escore de cálcio coronário > 100 ou > percentil 75 para idade ou sexo

• Espessamento de carótida (IMT) máximo > 1 mm• Índice tornozelo braquial (ITB) < 0,9

de síntese hepática, tem expressão aumentada em até mil ve-zes em resposta a estímulos inflamatórios9. Recentemente, o desenvolvimento de ensaios laboratoriais com capacidade de detectar mínimas alterações da PCR circulante, denominados de alta sensibilidade (PCRas), permitiram determinar variações em processos inflamatórios latentes e de baixa atividade, ca-racterística da inflamação vascular aterosclerótica10.

Há evidências crescentes de que a PCR tem valor prognós-tico importante na detecção do risco de doença ateroscleróti-ca e também valor preditivo na evolução clínica de pacientes com síndromes isquêmicas coronarianas agudas11. Estudos correlacionaram níveis elevados de PCRas com aumento no risco relativo de infarto agudo futuro12, conferiram maior ris-co de eventos coronarianos em mulheres menopausadas13 e, em análise multivariada, demonstraram que a PCRas é tão sensível para prever eventos como a relação CT:HDL-C, destacando-se que a associação de ambos os parâmetros melhora de forma significativa sua utilização como marcado-ra de risco (Figura 2)14.

Muito se discute sobre o poder discriminativo que a PCRas poderia acrescentar aos fatores tradicionais de risco na estra-tificação de risco cardiovascular. Em publicação bem conhe-cida, Lloyd-Jones et al., utilizando o modelo da estatística C e da área sobre a curva, sustentaram que a PCR não acrescentava poder discriminativo aos modelos preditivos, quando já esta-vam presentes os fatores de risco tradicionais, destacando, porém, sua capacidade de otimizar a estratificação pelo es-core de Framingham reclassificando o risco de determinados subgrupos de pacientes15.

Inúmeros são os estudos relacionando níveis de PCR au-mentados ao risco de DAC; entretanto, se discute fortemente sua relação causal com a aterosclerose. Em contrapartida, diversos autores têm demonstrado os efeitos diretos que a PCR exerce sobre a aterotrombose.

Tabela 2. Fatores agravantes de risco

tabólica serem classificados como de baixo e médio risco e, sobretudo, dificuldades de estratificar o risco em mulheres8.

Nesse contexto, no qual o grande desafio é discriminar pa-cientes sob risco, entendemos que dos novos marcadores, incluindo os métodos de imagem e inflamação, a Proteína C-Reativa (PCR) merece destaque e constitui importante fer-ramenta para a detecção do risco cardiovascular em grupos especiais de pacientes, como aqueles estratificados sob risco intermediário pelo escore de Framingham.

Proteína C-Reativa (PCR)Em 1930, Tillet e Francis observaram uma proteína no plasma de pacientes com pneumonia pneumocócica, a qual era pre-cipitada pelo polissacarídeo C da parede celular da bactéria: daí o nome Proteína C-Reativa. Como proteína de fase aguda,


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Figura 2. PCRas agrega valor preditivo à relação CT:HDL-C para determinar o risco de infarto do miocárdio14.

Podemos destacar entre essas ações: a PCR está presente na placa e não na íntima normal; induz a ativação do comple-mento; aumenta o recrutamento de monócitos para a parede arterial; causa a produção de fator tecidual em monócitos; modifica a vasorreatividade endotelial; modula a captação de LDL-C por macrófagos; dispara a oxidação de LDL-C; causa expressão do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1); atenua a produção de óxido nítrico (NO); e causa a produ-ção de moléculas de adesão celular. Todos esses efeitos se dariam por meio da dissociação da PCR de sua forma penta-mérica para a monomérica e da consequente penetração na intimidade da parede vascular lesionada16.

Nos estudos de regressão da aterosclerose, pacientes tra-tados com estatinas apresentaram significativa mudança no volume de ateroma quantificado pelo ultrassom intracoroná-

rio. Esse benefício era tanto maior quanto a redução obtida nos níveis de LDL-C e, ao mesmo tempo, quanto a reduções mais expressivas nos níveis de PCRas17.

O maior interesse, porém, em se utilizar a PCRas na de-tecção do risco cardiovascular provém dos resultados dos grandes estudos clínicos com estatinas, nos quais a redução de eventos clínicos cardiovasculares, relacionados à redução do LDL-C, se correlacionaram também com diminuição dos níveis de PCRas, valorizando o componente inflamatório no risco de eventos e a possibilidade de intervenção farmacoló-gica sobre esse parâmetro.

Observou-se, nesses estudos, que havia uma independên-cia entre os valores de LDL-C e os de PCRas na incidência de eventos cardiovasculares, levantando-se uma pergunta muito interessante: o uso de estatinas em pacientes com níveis de

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razão Ct:hDl-C

alto

alta

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Figura 3. Desfecho primário do estudo JUPITER: tempo até a primeira ocorrência de um evento cardiovascular (morte cardiovascular, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, angina instável ou revascularização arterial)18.

LDL-C baixos e de PCRas elevada resultaria em benefícios não dependentes dos efeitos hipolipemiantes das estatinas?

A resposta a essa intrigante questão veio com a publicação do estudo JUPITER18 (Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein), um en-saio clínico randomizado e placebo-controlado, envolvendo 17.802 indivíduos aparentemente saudáveis, homens com mais de 50 anos de idade e mulheres com mais de 60 anos, sem história de DCV ou diabetes, seguidos em média por dois

anos, que apresentavam ao início do estudo LDL-C < 130 mg/dL e PCRas > 2 mg/L. O tratamento com rosuvastatina resultou em significativos benefícios nos desfechos clínicos cardiovasculares pré-especificados no estudo (Figura 3).

Em publicação mais recente19, uma subanálise desse mes-mo estudo, conduzida em aproximadamente 15.500 pacien-tes (87% da população total), demonstrou que os pacientes tratados com rosuvastatina que alcançaram níveis de LDL-C < 70 mg/dL e de PCRas < 2 mg/L, de forma simultânea, apre-

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seguimento (anos)número sob risCo

rosuVastatina

PlaCebo

8.901 8.631 8.412 6.540 3.893 1.958 1.353 983 544 157

8.901 8.621 8.353 6.508 3.872 1.963 1.333 955 534 174

hr 0,56, 95% Ci 0,46-0,69P < 0,00001

nnt = 25

-44%

PlaCebo251/8.901

rosuVastatina 20 mg142/8.901

inCi

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Cia

Cum

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ier sentaram maior redução de eventos cardiovasculares quando

comparados ao grupo-placebo e também àqueles que, mesmo

tratados, não atingiram o efeito sobre essas duas variáveis.

A redução de risco relativo foi de 65% no grupo denominado

“dupla meta” versus 36% no grupo que não atingiu esse obje-

tivo com o tratamento, com p = 0,033 (Tabela 3).

Esses resultados sustentam a premissa de que LDL-C e

PCRas, potencialmente, podem configurar um duplo objetivo

do tratamento. A expressiva redução de 44% na incidência

de DCV e de aproximadamente 20% na mortalidade total

estende a terapia com estatinas para a prevenção primária

e aponta para mudanças de paradigma na detecção e no

tratamento da DCV18,19.

Tabela 3. Incidência de eventos cardiovasculares de acordo com os níveis atingidos de LDL-C e PCRas19

GRUPOS TX Eventos* (n) HR** IC (95%) p

Placebo 7.832 (1,11) 1,00

Dupla meta atingida(LDL-C< 70 mg/dL e PCRas < 2 mg/L)

2.685 (0,38) 0,35 0,23-0,540,033

(tratamento ativo)

Dupla meta não atingida 5.031 (0,74) 0,64 0,49-0,84< 0,0001

(entre grupos)

LDL-C ≥ 70 mg/dL 2.110 (0,91) 0,85 0,60-1,21< 0,0001

(entre estratos de PCRas)

LDL-C < 70 mg/dL 5.606 (0,51) 0,45 0,33-0,59< 0,0001

(entre estratos de PCRas)

PCRas ≥ 2 mg/L 4.305 (0,77) 0,68 0,51-0,89< 0,0001

(entre estratos de LDL-C)

PCRas < 2 mg/L 3.411 (0,42) 0,36 0,24-0,54< 0,0001

(entre estratos de LDL-C)

*Taxas por 100 pessoas/ano.**Ajustado para idade, LDL-C, PCRas e HDL-C basais, pressão arterial, sexo, índice de massa corpórea, fumo e história familiar de DAC prematura.

ConclusãoEm conclusão, acreditamos que, diante do poderoso impacto que a DCV impõe sobre os níveis de morbidade e mortalidade e ao desafio da estratificação, se torna mandatória a utiliza-ção dos marcadores de risco na otimização do diagnóstico, devendo ser utilizados criteriosamente nesse complexo uni-verso da prática clínica, no qual os indivíduos aparentemente saudáveis se confundem com aqueles verdadeiramente sau-dáveis e de baixo risco cardiovascular.

Para terminar, na tabela 4 sumarizamos os pontos impor-tantes que justificam e validam o uso clínico da PCRas como um importante marcador de risco.


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PCR é um preditor de doença cardiovascular em múltiplos grupos de pacientes, incluindo os tratados com estatinas.

PCRas otimiza a estratificação do risco cardiovascular em pacientes estratificados para risco intermediário pelo escore de Framingham.

Entre os pacientes tratados com estatinas, a redução dos níveis de PCRas é relevante e se traduz em melhores resultados ao longo do tratamento, mesmo para níveis de LDL-C mais baixos.

No estudo JUPITER, indivíduos aparentemente saudáveis com LDL-C < 130 mg/dL e PCRas > 2 mg/L se beneficiaram com o uso de estatinas demonstrando que PCRas pode orientar o tratamento nesse tipo de pacientes.

Esses dados sustentam a premissa de que LDL-C e PCRas podem configurar um duplo objetivo do tratamento; a expressiva redução de 44% na incidência de doença cardiovascular e de aproximadamente 20% na mortalidade total potencialmente estende a terapia com estatinas para a prevenção primária.

Tabela 4. Relevância clínica em se utilizar a PCRas na prevenção cardiovascular

Referências1. Castelli WP. Epidemiology of coronary heart disease: the

Framingham Study. Am J Med. 1984;76(2A):4-12.

2. Martin MJ, Hulley SB, Browner WS, Kuller LH, Wentworth D. Multiple Risk Factors Intervention Trial: MRFIT. Lancet. 1986;ii:933-6.

3. Ambrose JA, Tannenbaum MA, Alexopoulos D, Hjemdahl-Monsen CE, Leavy J, Weiss M, et al. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1988;12:56-62.

4. Little WC, Constantinescu M, Applegate RJ, Kutcher MA, Burrows MT, Kahl FR, et al. Can coronary angiography predict the side of a subsequent myocardial infarction in patients with mild to moderate coronary artery disease? Circulation. 1988;78:1157-66.

5. Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation. 1995;92:657-71.

6. Davies MJ. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis. Circulation. 1996;94:2013-20.

7. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340:115-26.

8. IV Diretriz para o Tratamento das Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia Arq Bras Cardiol. 2007;88 Suppl 1:2-19.

9. Assmann G, Schulte H, Cullen P. New and classical risk factors. The Munster Heart Study (PROCAM). Eur J Med Res.

1997;2:237-42.

10. Rifai N, Tracy RP, Ridker PM. Clinical efficacy of an automated high-sensivity C-reactive protein assay. Clin Chem. 1999;45:2136-41.

11. de Winter RJ, Bholasingh R, Lijmer JG, Koster RW, Gorgels JP, Schouten Y, et al. Independent prognostic value of C-reactive protein and troponin I in patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction. Cardiovasc Res. 1999;42:240-5.

12. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and risks of cardiovascular disease in apparently healthy man. N Engl J Med. 1997;336:973-9.

13. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, Gaziano JM, Cook NR. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2000;342:836-43.


10H

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ier 14. Ridker P. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation. 1998;97:2007-11.

15. Lloyd-Jones DM, Liu K, Tian L, Greenland P. Narrative review: assessment of C-reactive protein in risk prediction for cardiovascular disease. Ann Intern Med. 2006;145:35-42.

16. Verma S, Szmitko PE, Yeh ET. C-reactive protein: structure affects function. Circulation. 2004;109:1914.

17. Nissen SE. Halting the progression of atherosclerosis with intensive lipid lowering: results from the Reversal of Atherosclerosis with

Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) trial. N Engl J Med. 2005;18 Suppl 12A:22-7.

18. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Eng J Med. 2008;359:2195-207.

19. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al. JUPITER Trial Study Group. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet. 2009 Apr 4;373(9670):1175-82. Epub 2009 Mar 28.

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