343o de causalidade de Evento Adverso) - isaia.com.br · exagerado e dependem da dose empregada , depois da ... medicamentos e características específicas da forma farmacêutica

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UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICACentro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho Ltda.

Objetivo primário:

DETERMINAÇÃO DE CAUSALIDADE DE EVENTOS ADVERSOS EM ESTUDO

CLÍNICO

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DETERMINAÇÃO DE CAUSALIDADE EM PROCESSOS DE FARMACOVIGILÂNCIA

Menezes TVN, Chinchilla I

6ª Mostra de Pós-Graduação da PUC Goiás (2011)

Apresentação: Biól. Andréia Rochawww.isaia.com.br

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GCP:

- Qualquer ocorrência médica desfavorável, sofrida porum paciente ou por um sujeito de investigação clínicaque recebeu um produto farmacêutico e que nãonecessariamente apresenta uma relação causal comesse tratamento. Um EA pode, portanto, ser qualquersinal desfavorável e indesejável (incluindo um achadolaboratorial anormal), sintoma ou doençatemporariamente associada ao uso de um produtomedicinal (sob investigação), seja ele relacionado ounão a este produto medicinal (sob investigação).


Evento Adverso (EA)

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GCP:

- Qualquer ocorrência médica indesejável que emqualquer dose:

• Resulte em óbito;

• Represente ameaça de morte;

• Necessite de hospitalização do sujeito, ouprolongamento de uma hospitalização pré-existente;

• Resulte em incapacitação / deficiência persistente ousignificativa; ou

• É uma má-formação / anomalia congênita.


Evento Adverso Grave (EAG)

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Causalidade de EA

Farmacovigilância

O QUE É?

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CONCEITO:

- atividades relativas à detecção, avaliação,compreensão e prevenção de efeitos adversos ououtros problemas relacionados a medicamentos (RDC04 de 10/10/2009);

- uma ciência de monitoramento de possíveis eventosadversos e outros problemas causados por produtosmedicamentosos (WHO, 2010).


Farmacovigilância

Pós-comercialização

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Efeitos danosos da talidomida em grávidas (nascimentode bebês com deformidades dos membros), 1961

� Início de uma nova era no controle das reaçõesadversas aos fármacos

- lançamento de estratégias de regulamentação emonitoramento;

- iniciativas em todos os níveis da organização social:nacional, supranacional e regional (LEE; HERZSTEIN,1986).


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� Portaria SVS nº 40 de 09/05/95: criação de umacomissão para propor a implantação de um SistemaNacional de Farmacovigilância;

� Portaria nº 3.916 de 30/10/1998: trata da PolíticaNacional de Medicamento, desenvolvimento das açõesprioritárias, incluindo a farmacovigilância, promoção douso racional de medicamentos.

� Lei nº 9.782 de 26/01/1999: definiu o SistemaNacional de Vigilância Sanitária e criou a AgênciaNacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).


Normativas brasileiras

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� Portaria nº 696/MS de 07/05/2011: instituição doCentro Nacional de Monitorização de Medicamentos(CNMM);

� RDC nº 4 de 2009: dispõe sobre as normas defarmacovigilância para os dentetores de registro demedicamentos

- Item II: prevê que os detentores de registro de medicamentosdevem: codificar, avaliar a gravidade, a causalidade e aprevisibilidade das suspeitas das reações adversas recebidas.

� Instrução normativa nº 14 de 27/10/2009: aprovaçãodos Guias de Farmacovigilância para execução da RDC nº4 de 10.02.2009‖ (BRASIL, 2010a).


Normativas brasileiras

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� Programa internacional de vigilância dosmedicamentos na pós-comercialização é sediado noUppsala Monitoring Centre da OMS.

� Para lá seguem as notificações de ocorrências deRAM (reações adversas à medicamentos) originadasnos países membros – 115 países membros e 30membros associados; Brasil é membro desde 2001 –(http://www.who-umc.org).


Uppsala Monitoring Centre - OMS

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Country distribution in WHO Global ICSR (Individual Case Safety Report) database

Agosto de 2013, http://www.who-umc.org

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... Atentaremos à avaliação de CAUSALIDADE, fatorobrigatório e determinante .


Dentre as muitas determinantes a serem consideradasno processo de criação/estruturação de um sistema defarmacovigilância…

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Metodologia do artigo:

- Revisão bibliográfica, cujo levantamento foi realizadono período de fevereiro de 2011 a maio de 2011;

- Foram selecionados artigos, legislações e publicaçõesrelacionadas à “farmacovigilância de eventos adversos ecausalidade” – termo utilizado como principal descritorde busca, de modo integral e estratificado.

- Base de dados:

Legislação: site da ANVISA, subgrupo defarmacovigilância;


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Metodologia do artigo:

Levantamento científico: bases de dados da Bireme(Scielo, Pubmed, Medline) e Portal da Pesquisa (CAPES) -(artigos selecionados de acordo com a relevância, não havendoperíodo estabelecido de data de publicação );


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- O problema mais importante na avaliação das RAMs *é se existe uma relação causal entre o medicamento e oseventos clínicos indesejáveis (Gross, 1977);

- Métodos de avaliação foram e são publicados, porém aideia é que se diminua a variabilidade na avaliação etenha-se uma uniformidade.


Causalidade de EA

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- Qualquer resposta prejudicial ou indesejável e nãointencional que ocorre com medicamentos em dosesnormalmente utilizadas no homem para profilaxia,diagnóstico, tratamento de doença ou para modificação defunções fisiológicas‖. Não são consideradas reações adversas,os efeitos que ocorrem depois do uso acidental ou intencionalde doses maiores que as habituais (WHO, 2002) .

- Uma reação sensivelmente nociva ou desagradável,resultante de uma intervenção relacionada com a utilizaçãode um medicamento, que prevê risco de futura administraçãoou tratamento específico, ou a alteração do regime dedosagem ou retirada do produto (Edwards & Aronson, 2000).


RAM

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- As reações adversas são classificadas em seis tipos(BRASIL, 2010b):

� Tipo A: resultam de uma ação ou de um efeito farmacológico

exagerado e dependem da dose empregada, depois daadministração de um medicamento em dose terapêutica habitual.;- São comuns, farmacologicamente previsíveis e podem ocorrer emqualquer indivíduo e, apesar de incidência e repercussõesimportantes na comunidade, a letalidade é baixa;- Englobam reações produzidas por dose excessiva relativa, efeitosadversos e secundários, citotoxicidade, interações demedicamentos e características específicas da forma farmacêuticaempregada;- Podem ser tratadas por meio de ajuste de doses ou substituiçãodo fármaco.


Classificação:

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� Tipo B: caracterizam-se por serem totalmenteinesperadas em relação às propriedades farmacológicasdo medicamento administrado, e são incomuns,independentes de dose, ocorrendo apenas emindivíduos susceptíveis e sendo observadasfrequentemente no pós-registro;

Englobam as reações de hipersensibilidade,idiossincrasia, intolerância e aquelas decorrentes dealterações na formulação farmacêutica, comodecomposição de substância ativa e excipientes;


Classificação:

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� Tipo C: reações dependentes de dose e tempo;

� Tipo D: reações tardias;

� Tipo E: síndromes de retirada; e

� Tipo F: reações que produzem falhas terapêuticas.

Sincronismo, o padrão da doença, os resultados dasinvestigações e a re-exposição podem ajudar a atribuircausalidade a uma reação adversa da droga suspeita. Agestão inclui a retirada do medicamento, se possíveltratamento específico e de seus efeitos.


Classificação:

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A verificação da compatibilidade de tempo entre oaparecimento da reação e o uso do medicamento, dacompatibilidade entre a natureza do evento e afarmacologia da droga (incluindo o conhecimento danatureza e frequência da RAM), bem como daplausibilidade médica ou farmacológica (sinais esintomas, exames de laboratório, mecanismo de ação,etc) são pontos vitais em uma avaliação da causalidade.

Além disso, deve-se verificar a possibilidade ou exclusãode outras causas para o evento observado (ARRAIS;COELHO, 2000).


Compatibilidade

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A necessidade de formular questões que auxiliassem eao mesmo tempo unificassem os critérios de diagnósticode RAM deu origem a diversos algoritmos e tabelas de

decisão que, quando adequadamente aplicados,permitem maior segurança no estabelecimento darelação causal.

- Surgiram a partir da década de 70; e

-Tornaram-se mais ou menos aceitos conforme suaaplicabilidade na rotina clínica, reprodutibilidade efacilidade de interpretação (CAPELLÁ; LAPORTE, 1989).


Instrumentos para avaliação de causalidade

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... Falta de um método VIÁVEL de avaliação darelação causal


Grande dificuldades em estudosclínicos…

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A necessidade de formular questões que auxiliassem eao mesmo tempo unificassem os critérios de diagnósticode RAM deu origem a diversos algoritmos e tabelas de

decisão que, quando adequadamente aplicados,permitem maior segurança no estabelecimento darelação causal.

- Surgiram a partir da década de 70; e

-Tornaram-se mais ou menos aceitos conforme suaaplicabilidade na rotina clínica, reprodutibilidade efacilidade de interpretação (CAPELLÁ; LAPORTE, 1989).



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Dentre a grande variedade de algoritmos/escalas deavaliação de causalidade existentes atualmente, cadaum apresenta suas próprias vantagens e limitações:

- Algoritmo de Karch & Lasagna*;- Algoritmo de Naranjo*;- Escala OMS de probabilidade*;- Escala quantitativa de imputação (Espanhola);- Escala de Kramer;- Escala de Jones;- Sistema ABO europeu e- Sistema Bayesiano.



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- Surgiu em 1977;

- Características: consiste em um número de questõesfechadas a serem respondidas de forma dicotômica;

A combinação dos resultados leva ao estabelecimentoda "força" da relação causal.

- Limitação: uma RAM só poder ser julgada definida sehouve re-exposição ao medicamento, o que, raramenteé o caso (GOMES; REIS, 2001).


Algoritmo de Karch & Lasagna


Tabela de avaliação de causalidade de KARCH & LASAGNA (1977)

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- De acordo com os critérios estabelecidos, a reação éclassificada como definida, provável, possível,condicional ou não relacionada;

- É capaz de direcionar para: cumprimento atípico daprescrição, erro de prescrição, interação, doençaterminal, uso do fármaco apropriado.

- Embora confira objetividade ao diagnóstico, é inútilpara identificar as reações desconhecidas e não fornececritérios para julgamentos individuais ou dados para areprodutibilidade*** da avaliação (KARCH; LASAGNA,1977).


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- Surgiu no final da década de 70;

- Utiliza os mesmos critérios anteriormente citados,acrescido do "nível do fármaco e evidência desuperdosagem“;

- A reprodutibilidade e a validade do algoritmo foramtestadas em 30 casos hospitalares de suspeita dereações adversas:


Escala de Kramer

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• 03 profissionais não especializados em farmacologiaclínica aplicaram um questionário com 56 perguntasderivadas do algoritmo e concordaram com aprobabilidade atribuída à reação em 67% dos casos(concordância entre os pares variando de 73% a 87%);

• 02 farmacologistas clínicos avaliaram os casos econcordaram em 47% das vezes quando nãoempregaram o algoritmo, e em 63% quando oempregaram.

- Maior fonte de discordância: julgamento dasalternativas etiológicas (HUTCHINSON et al., 1989).


Escala de Kramer – Experiência prévia com o medicamento

Fonte: adaptação ANVISA

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Faixa de valores obtidos a partir da aplicação dos critérios desenvolvidos por Kramer:

Fonte: adaptação ANVISA

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- Segundo Naranjo et al. (1981), a estimativa daprobabilidade de que um medicamento cause um eventoadverso clínico geralmente é baseada na avaliaçãoclínica;

- A falta de um método para estabelecer causalidadegera grande intra-variabilidade entre examinadores eavaliadores;

- Objetivando estabelecer um método mais simples parauso de não-especialistas, os autores criaram uma escalade probabilidades com 10 perguntas e respostas do tiposim-não, baseadas nos critérios tradicionais de avaliaçãode reações adversas;


Algoritmo de Naranjo

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• 02 médicos e 04 farmacêuticos julgaramindependentemente 63 supostas reações. Após 06 e 22semanas, reavaliaram usando a escala de probabilidadese estimaram os coeficientes de concordância, bem comoa validade consensual;

• Os valores obtidos foram altos e concluiu-se que ométodo oferecia uma alternativa sensível demonitoramento;

• Novamente, a maior fonte de discordância foi aavaliação das causas alternativas.


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• O algoritmo de Naranjo utiliza critérios associados aoconhecimento das reações adversas já relatadas edisponíveis na literatura;

• A somatória dos valores atribuídos a cada um dos itenspermite estabelecer a relação de causalidade eclassificar as reações adversas;

• É o algoritmo mais utilizado, embora seja menosprático, por exigir maior conhecimento farmacológicopor parte do avaliador e/ou interesse em encontrar asinformações necessárias (CRUCIANI et al, 2007).


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Algoritmo de Naranjo et al.

Fonte: NARANJO et al., 1981

Faixa de valores obtidos a partir da aplicação dos critérios para definição da relação causal de Naranjo e colaboradores :

Fonte: NARANJO et al., 1981

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Artigo original:

“This systematic method offers a sensitive way to monitor

ADRs and may be applicable to postmarketing drug

surveillance”


Algoritmo de Naranjo

NARANJO et al., 1981

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- Envolve critérios clínicos e a cronologia dos eventos, é desimples aplicação e não necessita do conhecimentoespecífico da farmacologia da droga envolvida;

- Apesar da especificidade alta (97,8%), possui muito baixasensibilidade (12,1%).


Algoritmo de Begaud

Algoritmo de Jones

- Utiliza os mesmos critérios do algoritmo de Begaud,acrescido da avaliação do efeito da suspensão e dareintrodução do medicamento suspeito (CRUCIANI et al.,2007).

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- Compreende a avaliação da probabilidade de que umevento adverso seja consequência do uso domedicamento, quando se refere a um caso individual. Ascategorias de causalidade definidas pela OMS são:

� Certa/Definida:

• Evento clínico, incluindo-se anormalidades em testesde laboratório, que ocorre em espaço de tempoplausível em relação à administração do medicamento;

• Não pode ser explicado por doença de base ou poroutros medicamentos ou substâncias químicas;


Avaliação de causalidade

Portal ANVISA: Pós-Comercialização Pós-Uso / Farmacovigilância / Assunto de Interesse / Glossário

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• Resposta à suspensão do uso do medicamento deveser clinicamente plausível;

• O evento deve estar definido farmacológica oufenomenologicamente, usando-se um procedimentode reintrodução satisfatória, se possível.


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� Provável:

• Evento clínico, incluindo-se anormalidades em testesde laboratório, que se apresenta em período de temporazoável de administração do medicamento;

• Improvável de ser atribuído a uma doençaconcomitante ou outros medicamentos ou substânciasquímicas;

• Apresenta uma resposta clinicamente razoável asuspensão do uso do medicamento;

• Informações sobre a reintrodução não são necessáriaspara completar esta definição.


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� Possível:

• Evento clínico, incluindo-se anormalidades emtestes de laboratório, que se apresenta em períodode tempo razoável de administração domedicamento;

• Entretanto, também pode ser explicado por doençaconcomitante ou outros medicamentos ousubstâncias químicas;

• Informações sobre a suspensão do uso domedicamento podem estar ausentes ou obscuras.


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� Improvável:

• Evento clínico, incluindo-se anormalidades em testesde laboratório, em que a associação temporal com aadministração do medicamento torna uma relaçãocausal improvável ;

• Outros medicamentos, substâncias químicas oudoenças subjacentes propiciam explicações plausíveis.


� Condicional / Não classificada:

• Evento clínico, incluindo-se anormalidades em testesde laboratório, notificado como sendo um eventoadverso, sobre o qual são necessários mais dados paraavaliação adequada ou quando os dados adicionaisestão sendo analisados.

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� Não acessível / Não classificável:

• Notificação que sugere um evento adverso que não

pode ser avaliado, porque as informações são

insuficientes ou contraditórias e não podem ser

completadas ou verificadas.


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- Foi realizado um estudo comparando os resultadosobtidos com a Escala de Probabilidade de ReaçõesAdversas (EPRA - Algoritmo de Naranjo) com aquelesobtidos com o Sistema de Pontuação de Eventos Adversos(SPEA - Algoritmo de Kramer);

- 63 RAMs foram avaliadas por dois observadores,utilizando EPRA e SPEA durante um ano;

- Os casos foram ordenados em uma sequência aleatória.Os resultados sugerem que, embora SPEA é um poucomais complexa do que a EPRA, ambos são igualmenteconfiáveis e dão resultados muito semelhantes em relaçãoà probabilidade de RAMs (BUSTO et al., 1982).


Naranjo X Kramer

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- Michel et al. (1986) estudaram a consistência dosalgoritmos de Kramer, Naranjo e Jones na avaliação deRAMs;

- Como parte do protocolo médico de um hospital,estudantes de farmácia foram obrigados a recolher esintetizar todos os dados de RAM, utilizando os trêsalgoritmos para avaliar todas as RAMs de um determinadoperíodo;

- Algoritmo de Kramer foi usado para cada RAM relatada;Algoritmos de Naranjo e Jones foram utilizados paraverificar a consistência na pontuação verificada peloalgoritmo de Kramer;


Naranjo X Kramer X Jones

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- Um total de 28 RAMs foram avaliadas. A comparaçãoentre Kramer e Naranjo mostrou concordância de 67%. Damesma forma, houve 67% de concordância entre osalgoritmos de Kramer e de Jones. Acordo entre osalgoritmos de Naranjo e Jones foi de 64%.

� A aplicação dos algoritmos tem limitações. Deve-sedestacar um valor subjetivo, baseado na experiênciaclínica, que não pode ser contemplado nos algoritmos eque contribui enormemente para o estabelecimento darelação causal(GOMES; REIS, 2001).


Naranjo X Kramer X Jones

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- Indispensabilidade da subjetividade da avaliaçãoclínica;

- Re-exposição (razões de ordem ética);

- Instrumento (?)

- Validade em estudos clínicos ?


Discussão

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Arrais PSD, Coelho HLL. Sistema de farmacovigilância no Ceará. Saúde em Debate. 2000; 24: 67-73.

Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Gerência de Farmacovigilância. Núcleo de Gestão do Sistema Nacional de Notificação eVigilância Sanitária. Guias de Farmacovigilância para Detentores de Registro de Medicamentos / Agência Nacional de Vigilância Sanitária,Gerência de Farmacovigilância, Núcleo de Gestão do Sistema Nacional de Notificação e Vigilância Sanitária. Brasília : Ministério da Saúde,2010a. 156 p. (Série A. Normas e Manuais Técnicos) .

______. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Assistência Farmacêutica eInsumos Estratégicos. Formulário terapêutico nacional 2010: Rename 2010/Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologia eInsumos Estratégicos, Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. 2ª ed. Brasília: Ministério da Saúde, 2010b.

Busto U, Naranjo CA, Sellers EM. Comparison of two recently published algorithms for assessing the probability of adverse drug reactions. BrJ Clin Pharmacol. 1982 February; 13(2): 223–227.

Capellá D, Laporte JR. Mecanismos de produção e diagnóstico clínico dos efeitos indesejáveis produzidos por medicamentos. In: Laporte JR,Tognoni G, Rozenfeld S. Epidemiologia do Medicamento. São Paulo - Rio de Janeiro: HUCITEC-ABRASCO, 1989. 264p. (p.115-124).

Cruciani JO, Troster EJ, Sousa-Marques HH. Adverse drug reaction assessment in a mental confusion case. Revista de Pediatria USP (SãoPaulo). 2007;29:232-236.

Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. The Lancet. 2000; 356(9237): 1255-1259.

Gomes MJVM, Reis AMM. Ciências Farmacêuticas. Uma abordagem em farmácia hospitalar. 1ª ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2001. Cap.7,p. 125-146.

Gross FH, Inman WHW. Drug monitoring. New York: Academic Press. 1977.

Hutchinson TA, David AL. Assessing methods for causality assessment of suspected adverse drug reactions. Journal of Clinical Epidemiology.1989; 42(1): 5-16.

Bibliografia

Karch FE, Lasagna L. Toward the operational identification of adverse drug reactions. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1977; 21: 247-254.

Lee PR, Herzstein J. International drug regulation. Annual Review of Public Health. 1986; 7: 217-235.

Naranjo CA, Busto U, Seliers EM et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981; 30(2):239-245.

WHO - WORLD HEALTH ORGANIZATION. The Importance of pharmacovigilance: safety monitoring of medicinal products. Geneva: WorldHealth Organization, 2002.

Bibliografia

Documents

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