I Curso de Introdução I Curso de Introdução em Pesquisa Clínicaem Pesquisa Clínica

Delineamento de Estudos Delineamento de Estudos Delineamento de Estudos Delineamento de Estudos Clínicos e RandomizaçãoClínicos e Randomização

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BiomBiom. Carlo Isaia Neto. Carlo Isaia Netocarlo@isaia.com.brcarlo@isaia.com.br

�� O delineamento de um ensaio clínico O delineamento de um ensaio clínico apoiaapoia--se em cinco colunas mestras:se em cinco colunas mestras:

–– A configuração do Estudo Clínico;A configuração do Estudo Clínico;–– A Definição de Variáveis;A Definição de Variáveis;–– A Definição de Variáveis;A Definição de Variáveis;–– Os Tipos de Controle;Os Tipos de Controle;–– A Randomização;A Randomização;–– O Processo de Mascaramento.O Processo de Mascaramento.

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Configuração de Estudo ClínicoConfiguração de Estudo Clínico

�� DependeDepende dede trêstrês principaisprincipais fatoresfatores::

–– CaracterísticasCaracterísticas dodo tratamentotratamento;;

–– DoençaDoença aa serser tratadatratada;;–– DoençaDoença aa serser tratadatratada;;

–– PopulaçãoPopulação aa serser estudadaestudada..

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ConfiguraçãoConfiguração emem paraleloparalelo

�� PodemPodem serser organizadosorganizados tantostantos gruposgrupos dedeexperimentoexperimento quantosquantos sejamsejam osostratamentostratamentos planejadosplanejados..

�� UsadoUsado emem tratamentostratamentos queque suprimemsuprimem ououalteramalteram definitivamentedefinitivamente osos sintomassintomas ououalteramalteram definitivamentedefinitivamente osos sintomassintomas ououcaracterísticascaracterísticas dede umauma doençadoença..

�� ExigeExige umum númeronúmero significantesignificante dedevoluntários,voluntários, levandolevando aa umum maiormaior custocusto..

�� GruposGrupos menosmenos homogêneos,homogêneos, comcom maiormaiordispersãodispersão (desvio(desvio padrão)padrão)..

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Ensaios seqüentesEnsaios seqüentes

�� ProfissionalProfissional dede estatísticaestatística éé elementoelemento“não“não--cego”cego” nono estudoestudo..

�� SãoSão feitasfeitas análisesanálises estatísticasestatísticas aoao longolongododo estudoestudo clínicoclínico..

�� CasoCaso apósapós umum númeronúmero dede análisesanálises sejasejaconcluídaconcluída aa aceitaçãoaceitação ouou rejeiçãorejeição dadahipótesehipótese nula,nula, oo estudoestudo podepode serserinterrompidointerrompido..

�� UtilizadaUtilizada emem estudosestudos dede curtacurta duraçãoduração eedede naturezanatureza multicêntricamulticêntrica..

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Configuração Cruzada (Configuração Cruzada (crossover)crossover)

�� OO própriopróprio sujeitosujeito dede pesquisapesquisa éé seuseumelhormelhor controlecontrole..

�� ModeloModelo útilútil emem fármacosfármacos dede tratamentotratamentosintomático,sintomático, dede controlecontrole transitóriotransitório ouou dedelongalonga duraçãoduração..longalonga duraçãoduração..

�� UmaUma vezvez suspensosuspenso oo produtoproduto emem teste,teste, osossintomassintomas voltarãovoltarão nasnas mesmasmesmascaracterísticascaracterísticas anterioresanteriores..

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�� PrevêPrevê oo usouso dede fármacofármaco ativo,ativo, placeboplacebo eefármacofármaco dede recuperaçãorecuperação..

�� EntreEntre cadacada tratamentotratamento devedeve haverhaver umumperíodoperíodo dede depuraçãodepuração dosdos efeitosefeitosfarmacológicosfarmacológicos ((washwash--outout),), nono qualqual sósó éépermitidopermitido usarusar oo fármacofármaco dede recuperaçãorecuperação..permitidopermitido usarusar oo fármacofármaco dede recuperaçãorecuperação..–– ÉÉ utilizadoutilizado parapara evitarevitar oo prolongamentoprolongamento dedeefeitosefeitos residuaisresiduais dodo tratamentotratamento anterioranterior(efeito(efeito carrycarry--overover))..

�� PossuiPossui altosaltos índicesíndices dede desistênciadesistência ((dropdrop--outsouts))..

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�� CruzadoCruzado TípicoTípico ((crossovercrossover))::–– TratamentosTratamentos sãosão instituídosinstituídos numanuma seqüênciaseqüênciacasual,casual, sempresempre associadaassociada aa intervalosintervalos dededepuraçãodepuração..

–– AA –– BB

�� CruzadoCruzado comcom retornoretorno ((crossovercrossover comcomswitchswitch--backback))::–– RetornaRetorna--sese aoao primeiroprimeiro tratamentotratamento parapara verversese ressurgeressurge oo padrãopadrão dede efeitosefeitos iniciaisiniciais..

–– AA –– BB –– AAwww.isaia.com.br

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�� CruzadoCruzado tipotipo quadradoquadrado latinolatino::–– NúmeroNúmero dede pacientespacientes éé igualigual aoao múltiplomúltiplo dodonúmeronúmero dede tratamentostratamentos..

–– CadaCada voluntáriovoluntário passapassa porpor todostodos tratamentostratamentos..

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Voluntário/TTT I II III IV

I A B C D

II B C D A

III C D A B

IV D A B C

�� CruzadoCruzado dede blocosblocos incompletosincompletos::–– NúmeroNúmero maiormaior dede tratamentostratamentos nosnos quaisquais aamaioriamaioria dosdos voluntáriosvoluntários nãonão aceitamaceitam participarparticiparemem todostodos..

Voluntário 1 2 3 4 5 6

Fases A,B C,D B,C D,A A,D B,C

�� CruzadoCruzado dede planosplanos intensivosintensivos::–– VoluntáriosVoluntários estimulados,estimulados, cooperadorescooperadores eeconfiáveisconfiáveis..

–– DoençaDoença CrônicaCrônica ee constanteconstante..

–– XX –– XX –– YY –– XX –– YY –– YY –– XX –– YY –– etcetc..www.isaia.com.br

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Definição de VariáveisDefinição de Variáveis

�� AsAs perguntasperguntas devemdevem serser respondidasrespondidas aapartirpartir dede desfechosdesfechos ((endend--pointspoints)) ocorridosocorridosnono ensaioensaio..

�� PodemPodem serser principaisprincipais ouou secundáriossecundários..

�� DesfechosDesfechos secundáriossecundários podempodem sugerirsugerir ououapoiarapoiar asas conclusõesconclusões associadasassociadas ààocorrênciaocorrência dede umum desfechodesfecho principalprincipal..

�� PodemPodem serser quantitativasquantitativas ouou qualitativasqualitativas..

�� PodemPodem serser discretasdiscretas ouou contínuascontínuas..www.isaia.com.br

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Tipos de ControleTipos de Controle

�� ControladosControlados ouou nãonão controladoscontrolados (abertos)(abertos)..

�� ArtifícioArtifício metodológicometodológico utilizadoutilizado paraparaeliminareliminar ouou reduzirreduzir osos efeitosefeitos dede variáveisvariáveisnãonão relacionadasrelacionadas aoao fármacofármaco emem testeteste..nãonão relacionadasrelacionadas aoao fármacofármaco emem testeteste..

�� ÉÉ difícildifícil aa caracterizaçãocaracterização honestahonesta ee isentaisentadosdos fármacosfármacos semsem aa participaçãoparticipação dodocontrolecontrole (efeito(efeito placebo)placebo)..

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–– ControleControle AtivoAtivo:: fármacofármaco eficazeficaz eeseguro,seguro, fisicamentefisicamente idênticoidêntico aoao testeteste..FármacoFármaco dede referênciareferência..

–– ControleControle PlaceboPlacebo:: apresentaçãoapresentação–– ControleControle PlaceboPlacebo:: apresentaçãoapresentaçãoquímicaquímica igualigual aoao ativo,ativo, usadousado apenasapenasquandoquando nãonão trástrás riscorisco aoao sujeitosujeito dedepesquisapesquisa ouou emem doençasdoenças semsemterapêuticaterapêutica alternativaalternativa eficazeficaz..

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RandomizaçãoRandomização

�� PropostoProposto aa primeiraprimeira vezvez porpor RonaldRonald AA..Fischer,Fischer, emem 19241924,, parapara estudosestudos ememagriculturaagricultura..

�� ProcessoProcesso dede distribuiçãodistribuição aoao acasoacaso dede�� ProcessoProcesso dede distribuiçãodistribuição aoao acasoacaso dedealocaçõesalocações utilizadoutilizado parapara reduzirreduzir osospossíveispossíveis viesesvieses nana comparaçãocomparação dede doisdoistratamentostratamentos..

�� AtualmenteAtualmente éé geradagerada porpor computadorcomputador(Microsoft(Microsoft Excel,Excel, SPSS,SPSS, etc)etc)..www.isaia.com.br

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�� RelaçãoRelação dede númerosnúmeros éé controlada,controlada,geralmente,geralmente, pelopelo farmacêuticofarmacêutico dodo ensaio,ensaio,queque aa utilizautiliza parapara fazerfazer aa identificaçãoidentificação dosdoskitskits aa seremserem distribuídosdistribuídos..

�� NoNo ocorrênciaocorrência dede algumalgum eventoevento adversoadversosignificante,significante, oo farmacêuticofarmacêutico poderápoderásignificante,significante, oo farmacêuticofarmacêutico poderápoderáquebrarquebrar oo sigilosigilo comcom aa intençãointenção dede sabersaberqualqual fármacofármaco associouassociou--sese aa taltal ocorrênciaocorrência..

�� AoAo finalfinal dodo estudoestudo éé abertaaberta aarandomizaçãorandomização parapara serser feitafeita aa análiseanáliseestatísticaestatística..

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O Mascaramento (O Mascaramento (blindingblinding))

�� SeresSeres humanoshumanos introduzemintroduzem variáveisvariáveispsicológicaspsicológicas queque alteramalteram aa avaliaçãoavaliação dosdosefeitosefeitos induzidosinduzidos porpor fármacosfármacos..

ParticipantesParticipantes têmtêm aa expectativaexpectativa dede�� ParticipantesParticipantes têmtêm aa expectativaexpectativa dedeestaremestarem nono grupogrupo dodo tratamentotratamento ativoativo..

�� MédicosMédicos tambémtambém queremquerem acreditaracreditar nonofuncionamentofuncionamento dodo novonovo medicamentomedicamento..

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�� EnsaioEnsaio AbertoAberto::–– OpenOpen--LabelLabel ouou unblindedunblinded

–– VoluntárioVoluntário ee pesquisadorpesquisador sabemsabem qualqual ootratamentotratamento estáestá sendosendo administradoadministrado..

�� MascaramentoMascaramento ÚnicoÚnico::–– SingleSingle--blindblind

–– MuitoMuito comumcomum

–– VoluntáriosVoluntários ignoramignoram qualqual oo tratamentotratamento queque ééadministradoadministrado ouou somentesomente oo investigadorinvestigador nãonãoconhececonhece oo tratamentotratamento emem realizaçãorealização..

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�� MascaramentoMascaramento DuploDuplo::–– DoubleDouble--blindblind

–– MaisMais utilizadoutilizado nana pesquisapesquisa clínicaclínica..

–– TantoTanto oo investigadorinvestigador comocomo oo voluntáriovoluntário nãonão–– TantoTanto oo investigadorinvestigador comocomo oo voluntáriovoluntário nãonãosabemsabem qualqual tratamentotratamento estáestá sendosendoadministradoadministrado..

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�� MascaramentoMascaramento TriploTriplo::–– TripleTriple--BlindBlind

–– AlémAlém dodo investigadorinvestigador ee voluntários,voluntários, ooestatísticoestatístico tambémtambém ignoraignora aa alocaçãoalocação dosdostratamentostratamentos..

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�� DuplaDupla SimulaçãoSimulação::–– DoubleDouble dummydummy..

–– UtilizadoUtilizado quandoquando nãonão sese consegueconsegue possuirpossuirsimilaridadesimilaridade entreentre oo tratamentotratamento testeteste ee oocontrolecontrole..controlecontrole..

–– AmbasAmbas apresentaçõesapresentações serãoserão administradasadministradascontendocontendo oo princípioprincípio ativoativo ee oo placeboplacebo..

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�� AnáliseAnálise porpor IntençãoIntenção dede tratartratar::–– IntentionIntention--toto--treattreat

–– MedeMede aa efetividadeefetividade dede umum tratamentotratamento ememteste,teste, extrapolandoextrapolando dadosdados existentesexistentes queque sesetornamtornam aplicáveisaplicáveis..tornamtornam aplicáveisaplicáveis..

–– AnáliseAnálise podepode ficarficar prejudicadaprejudicada pelapelaparcialidadeparcialidade dosdos resultadosresultados obtidosobtidos..

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Grato!Grato!Biom. Carlo Isaia NetoBiom. Carlo Isaia Neto

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