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I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
O desenho de um O desenho de um protocolo clprotocolo clííniconico
Dra. Denise de Dra. Denise de lala Reza Reza SanofiSanofi--AventisAventis
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
O O desenhodesenho de um de um protocoloprotocolo clclííniconico
•• HistHistóóricorico–– 1747: Dr. Lind 1747: Dr. Lind -- PrimeiroPrimeiro ensaioensaio clclííniconico publicadopublicado. .
–– GruposGrupos de de indivindivííduosduos com com escorbutoescorbuto receberamreceberam sidrasidra, , óóleoleo de de vitrvitrííoloolo, , vinagrevinagre, , ááguagua marinhamarinha, , limõeslimões, , laranjaslaranjas e e mostardamostarda
PocockPocock SJ. A practical approach.SJ. A practical approach.
Clinical Trials. New York: Wiley, 1983Clinical Trials. New York: Wiley, 1983
–– DDéécadacada de 80: de 80: MedicinaMedicina baseadabaseada emem evidênciasevidências. .
–– 1992: 1992: Cardiac Cardiac ArrythmiaArrythmia Suppression Trial Suppression Trial EchtEcht DS, DS, LiebsonLiebson PR, Mitchell LB, et al.PR, Mitchell LB, et al.
Mortality and morbidity in patients rMortality and morbidity in patients receiving eceiving eucainideeucainide, , flucainideflucainide or placebo.or placebo.NEJM 1997; 336: 525NEJM 1997; 336: 525--3333
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
Res.196/96 CNS/MSRes.196/96 CNS/MS
•• PesquisaPesquisa envolvendoenvolvendo seresseres humanoshumanos–– PesquisaPesquisa queque, individual , individual ouou coletivamentecoletivamente, ,
envolvaenvolva o ser o ser humanohumano, de forma , de forma diretadireta ououindiretaindireta, , emem suasua totalidadetotalidade ouou partespartes dele, dele, incluindoincluindo o o manejomanejo de de informainformaççõesões ouou materiaismateriais..
•• ProtocoloProtocolo de de pesquisapesquisa–– DocumentosDocumentos contemplandocontemplando a a descridescriççãoão dada
pesquisapesquisa emem seusseus aspectosaspectos fundamentaisfundamentais, , informainformaççõesões relativasrelativas aoao sujeitosujeito dada pesquisapesquisa, , ààqualificaqualificaççãoão dos dos pesquisadorespesquisadores e a e a todastodas as as instânciasinstâncias responsresponsááveisveis..
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
International Conference on International Conference on Harmonization Harmonization
(ICH (ICH –– TTóópicopico E8)E8)
•• ConsideraConsideraççõesões geraisgerais sobresobre ensaiosensaiosclclíínicosnicos::–– PrincPrincíípiospios ee prprááticas internacionalmente ticas internacionalmente
aceitos na estrataceitos na estratéégia de desenvolvimento gia de desenvolvimento de novos medicamentos.de novos medicamentos.
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
ClassificaClassificaççãoão dos dos diferentesdiferentestipostipos de de estudosestudos
•• PrPréé--clclíínicosnicos ouou ClClíínicosnicos•• ObservacionaisObservacionais ouou ExperimentaisExperimentais•• RetrospectivosRetrospectivos ouou ProspectivosProspectivos•• RandomizadosRandomizados ouou NãoNão--randomizadosrandomizados•• ParalelosParalelos ouou CruzadosCruzados•• AbertosAbertos ouou CegosCegos•• MulticêntricosMulticêntricos ouou NãoNão--multicêntricosmulticêntricos•• TransversaisTransversais ouou LongitudinaisLongitudinais
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
Plano de Plano de desenvolvimentodesenvolvimento de de novosnovos medicamentosmedicamentos
•• Estudos prEstudos préé--clclíínicosnicos
•• EstudosEstudos clclíínicosnicos
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
EstudosEstudos prpréé--clclíínicosnicos
•• CaracterCaracteríísticas do medicamentosticas do medicamento
•• Estudos em animaisEstudos em animais•• Efeitos farmacolEfeitos farmacolóógicosgicos
•• Respostas fisiolRespostas fisiolóógicasgicas
•• Mecanismos de aMecanismos de aççãoão
•• FarmacocinFarmacocinééticatica
•• Potenciais vias de administraPotenciais vias de administraççãoão
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
EstudosEstudos clclíínicosnicos
•• ClassificaClassificaççãoão baseadabaseada nosnos objetivosobjetivos do do estudoestudo clclííniconico::–– FaseFase II–– FaseFase IIII–– FaseFase IIIIII–– FaseFase IVIV
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
EstudosEstudos FaseFase II
•• FarmacocinFarmacocinééticatica
•• FarmacodinâmicaFarmacodinâmica
•• TolerabilidadeTolerabilidade
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
EstudosEstudos FaseFase IIII
•• EfeitoEfeito terapêuticoterapêutico
•• DeterminaDeterminaççãoão de dosede dose
•• SeguranSeguranççaa
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
EstudosEstudos FaseFase IIIIII
•• EficEficááciacia
•• SeguranSeguranççaa
•• PopulaPopulaççãoão alvoalvo / especial/ especial
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
EstudosEstudos FaseFase IVIV
•• PPóóss--registroregistro
•• IndicaIndicaççãoão aprovadaaprovada
•• SeguranSeguranççaa
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
DesenhosDesenhos de um de um protocoloprotocolo clclííniconico
•• ObservacionaisObservacionais: : sujeitossujeitos de de pesquisapesquisameramentemeramente observadosobservados
•• ExperimentaisExperimentais: : algumaalguma intervenintervenççãoão éérealizadarealizada
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
EstudosEstudos ObservacionaisObservacionais
•• DescritivoDescritivo ouou SSéérierie de de casoscasos•• CasoCaso--controlecontrole ((retrospectivoretrospectivo))
–– CausasCausas e e incidênciaincidência de de doendoenççasas–– IdentificaIdentificaççãoão de de fatoresfatores de de riscorisco
•• EstudosEstudos de de prevalênciaprevalência ((transversaistransversais))–– DescriDescriççãoão de de doendoenççasas–– DiagnDiagnóósticostico e e estadiamentoestadiamento–– MecanismosMecanismos de de doendoenççaa
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
EstudosEstudos ObservacionaisObservacionais
•• CoorteCoorte ((prospectivoprospectivo))–– CausasCausas e e incidênciaincidência de de doendoenççasas–– HistHistóóriaria natural e natural e prognprognóósticostico–– IdentificaIdentificaççãoão de de fatoresfatores de de riscorisco
•• ExemploExemplo: : EstudoEstudo Framingham Framingham
•• CoorteCoorte HistHistóóricarica ((retrospectivoretrospectivo))
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
EstudoEstudo de de CoorteCoorte
Com desfecho
Com desfecho
Sem desfecho
Sem desfecho
Expostos
Não expostos
Coorte
Início do estudo TempoDawson-Saunders B., Trapp RG.
Basic & Clinical Biostatistics1994 – 2nd editionAppleton & Lange
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
EstudosEstudos ExperimentaisExperimentais
•• EstudosEstudos clclíínicosnicos: : estudosestudos experimentaisexperimentais ememseresseres humanoshumanos..
•• ControladosControlados: : doisdois ouou maismais gruposgrupos queque diferemdiferememem relarelaççãoão a a intervenintervenççãoão..–– exposiexposiççãoão a a fatorfator de de riscorisco, , medicamentomedicamento, , dietadieta, ,
cirurgiacirurgia, etc. , etc. –– GrupoGrupo controlecontrole: : tratamentotratamento padrãopadrão quandoquando existirexistir. .
Placebo, Placebo, quandoquando nãonão existirexistir tratamentotratamentocomprovadamentecomprovadamente eficazeficaz..
•• NãoNão controladoscontrolados: : nãonão existeexiste grupogrupo--controlecontrole
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
EstudoEstudo ParaleloParaleloCom desfecho
Com desfecho
Sem desfecho
Sem desfecho
Grupo experimental
Grupo controle
Sujeitos comcritérios de inclusão
Início do estudo TempoXXXXXX
INTERVENÇÃODawson-Saunders B., Trapp RG.
Basic & Clinical Biostatistics1994 – 2nd editionAppleton & Lange
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
RandomizaRandomizaççãoão
•• MesmaMesma chance de ser chance de ser alocadoalocado parapara qualquerqualquerum dos um dos gruposgrupos de de estudoestudo. . ImpossImpossíívelvel preverpreverparapara qualqual grupogrupo o o pacientepaciente serseráá alocadoalocado..
•• ImportânciaImportância: : garantegarante igualigual distribuidistribuiççãoão de de varivariááveisveis conhecidasconhecidas e e desconhecidasdesconhecidas entreentreosos gruposgrupos..
•• TTéécnicascnicas de de randomizarandomizaççãoão
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
EstudoEstudo RandomizadoRandomizadoCom desfecho
Com desfecho
Sem desfecho
Sem desfecho
Grupo experimental
Grupo controle
Sujeitos comcritérios de inclusão
Início do estudo TempoXXXXXX
INTERVENÇÃODawson-Saunders B., Trapp RG.
Basic & Clinical Biostatistics1994 – 2nd editionAppleton & Lange
RA
ND
OM
IZA
ÇÃ
O
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
EstudoEstudo CruzadoCruzadoCom
desfecho
Com desfecho
Semdesfecho
Semdesfecho
Grupoexperimental
Grupocontrole
Sujeitoscom
critérios de inclusão
Início do estudo TempoXXX
INTERVENÇÃO
Dawson-Saunders B., Trapp RG.Basic & Clinical Biostatistics
1994 – 2nd editionAppleton & Lange
Wash-out
XXXINTERVENÇÃO
Grupoexperimental
Grupocontrole
Comdesfecho
Com desfecho
Semdesfecho
Semdesfecho
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
MascaramentoMascaramento
•• EvitarEvitar a a influênciainfluência de de critcritéériosriossubjetivossubjetivos nana avaliaavaliaççãoão dos dos resultadosresultados..
•• UniUni--cegocego ouou Simples: Simples: pacientepaciente•• DuploDuplo--cegocego: : pacientepaciente e e investigadorinvestigador•• TriploTriplo--cegocego: : pacientepaciente, , mméédicodico e e outrooutro
observadorobservador queque interpretarinterpretaráá ososresultadosresultados ((patologistapatologista, , radiologistaradiologista))
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
DesenhoDesenho FatorialFatorial
•• UtilizadoUtilizado quandoquando doisdois tratamentostratamentos podempodemser ser empregadosempregados juntosjuntos semsem interferênciainterferência..
Tratamento A Tratamento B
Tratamento C Tratamento D Tratamento C Tratamento D
Randomização Randomização
Randomização
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
RunRun--inin
•• Placebo runPlacebo run--in: in: quandoquando éé importanteimportanteeliminareliminar pacientespacientes queque sãosão placeboplacebo--respondedoresrespondedores ouou nãonão--aderentesaderentes..
•• ParticularmenteParticularmente importanteimportante emem estudosestudosfasefase II: II: avaliaavaliaççãoão dada real real atividadeatividade do do tratamentotratamento..
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
DuploDuplo--simuladosimulado
•• QuandoQuando osos tratamentostratamentos têmtêm viasvias de de administraadministraççãoãodiferentesdiferentes..
Medicamento eminvestigação oral ativo
+Placebo medicamento
padrão injetável
Placebo medicamento eminvestigação oral
+Medicamento padrão
injetável ativo
Grupo A Grupo B
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
DuploDuplo--simuladosimulado
•• QuandoQuando osos tratamentostratamentos têmtêm posologiasposologias diferentesdiferentes: : MedicamentoMedicamento emem investigainvestigaççãoão 1 1 vez/diavez/dia versus versus
MedicamentoMedicamento padrãopadrão 2 2 vezes/diavezes/dia
Medicamento emInvestigação ativo: manhã
+Placebo medicamento
padrão: tarde
Medicamento padrão: manhã
+
Medicamento padrão: tarde
Grupo A Grupo B
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
Protocolo de Pesquisa (1)Protocolo de Pesquisa (1)
•• IntroduIntroduççãoão•• JustificativaJustificativa•• ObjetivosObjetivos
–– primprimáários, secundrios, secundáários e desfechosrios e desfechos
•• MetodologiaMetodologia–– desenho, tamanho desenho, tamanho amostralamostral, estat, estatíísticastica
•• CritCritéérios de inclusão/exclusãorios de inclusão/exclusão•• Visitas e procedimentosVisitas e procedimentos
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
Protocolo de Pesquisa (2)Protocolo de Pesquisa (2)
•• Produto em investigaProduto em investigaççãoão–– dispensadispensaççãoão, armazenagem, contabilidade, armazenagem, contabilidade
•• DocumentosDocumentos--fontefonte•• Arquivamento de dadosArquivamento de dados•• Relato de eventos adversos e eventos Relato de eventos adversos e eventos
adversos sadversos séériosrios•• DescontinuaDescontinuaççãoão / interrup/ interrupçção ão
prematura do estudoprematura do estudo
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
Protocolo de pesquisa (3)Protocolo de pesquisa (3)
•• ComitêsComitês–– ExecutivoExecutivo–– MonitorizaMonitorizaççãoão de Segurande Segurançça de Dadosa de Dados–– AdjudicaAdjudicaççãoão
•• ResponsabilidadesResponsabilidades–– PatrocinadorPatrocinador–– InvestigadorInvestigador–– Comitês de Comitês de ÉÉticatica
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
Sugestões de leituraSugestões de leitura
•• GuideGuide to to ClinicalClinical TrialsTrials–– BertBert SpilkerSpilker –– Editora Editora LippincottLippincott--RavenRaven
•• BasicBasic & & ClinicalClinical BiostatisticsBiostatistics–– Beth Beth DawsonDawson--SaundersSaunders
•• IntuitiveIntuitive BiostatisticsBiostatistics–– HarveyHarvey MotulskyMotulsky
•• Ensaios ClEnsaios Clíínicos: Princnicos: Princíípios e Prpios e Prááticatica–– GranvilleGranville Garcia de Oliveira Garcia de Oliveira –– Editora Editora
ANVISAANVISA
I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007
DENISE DE LA REZA
[email protected].:11 3759-6262Fax: 11 3759-6607