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farmacology
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SistemaSistema NervosoNervoso AutAutóónomonomoAnatomiaAnatomia e e FisiologiaFisiologia
Prof. Prof. DoutorDoutor Paulo Paulo CorreiaCorreia de de SSááLab. Lab. FarmacologiaFarmacologia, ICBAS, ICBAS
ICBASICBAS
ICBASICBASSistemaSistema NervosoNervoso AutAutóónomonomo
EscassezEscassez dedeDoenDoenççasas AutonAutonóómicasmicas
PrimPrimááriasrias
Local de Local de EleiEleiççãoãoparapara ManipulaManipulaççãoão
FarmacolFarmacolóógicagica
Regulação da fisiologiados orgãos internos
Bloqueio autonómicopré-anestésico
Simpático:�S. Claude-Bernard-Horner�Causalgia�Hiperhidrose e S. Raynaud�Hipotensão ortostática�HTA paroxística�Arritmias�Obstipação e alt. esfincteres�Distúrbios da ejeculaçãoParassimpático:�Midríase, disgeusia�Arritmias�Bexiga neurogénica�Impotência
ICBASICBASSistemaSistema NervosoNervoso AutAutóónomonomoFunFunççõesões GeraisGerais
�� ControloControlo dada temperaturatemperatura corporalcorporalGlândulas sudoríparasFluxo sanguíneo cutâneo
�� ControloControlo dada motilidademotilidade e e secresecreççãoão do do tubotubodigestivodigestivo
�� ControloControlo do do ritmoritmo cardcardííacoaco e e perfusãoperfusãosangusanguííneanea tecidulartecidular
ControloControlo involuntinvoluntááriorioHomeostasiaHomeostasia do do meiomeio internointerno ((repousorepouso / stress)/ stress)
ICBASICBASNervosNervos EspinaisEspinaisSegmentoSegmento TorToráácicocico
SensitivoMotorSimpático
ICBASICBASNervosNervos AutonAutonóómicosmicosNeurNeuróóniosnios PrPréé-- e e PPóóss--ganglionaresganglionares
Medula Espinal
Corno lateralda medula
Neuróniopré-ganglionar
Nervo espinal
Gânglio autonómico
Neurónio pós-ganglionar
Orgão efector(ex: músc. liso intestinal)
SN SN SomSomááticotico SN SN AutAutóónomonomoOrgãosOrgãos--alvoalvo Músculo esqulético Musc. liso e cardíaco, glândulas
RegulaRegulaççãoão Controlo voluntário e Controlo involuntário, pode serinvoluntário da contracção influenciado pelo estado mental
RespostaResposta Contracção muscular Estimulação ou inibição dosorgãos-alvo
ArrArr. . neuronialneuronial Neurónio único que se Dois neurónios em série,extende do SNC ao músculo pré- e pós-ganglionar
CorpoCorpo celularcelular Núcleos motores pares cran. Pré-ganglionar: Núcleos auton.e cornos ant. medula nervos cran. e cornos lat. medula
Pós-ganglionar: Gânglios auton.NNºº sinapsessinapses Sinapse única: entre o neur. Duas sinapses: no gânglio auton. e
motor e o músculo esqulético no orgão-alvoBainhaBainha axonialaxonial Mielinizada Mielinizada (pré-ganglionar) e
não-mielinizada (pós-ganglionar)NeurotransmNeurotransm.. Acetilcolina Acetilcolina (n. pré-ganglionar);
Acetilcolina ou noradrenalina (n. pós-ganglionar)
ReceptoresReceptores Nicotínico Nicotínico (gânglio auton.);Muscarínico (ACh) ou αααα e ββββadrenérgico (orgão-alvo)
S N S N ParassimpParassimpááticotico S N S N SimpSimpááticotico
S N S N ParassimpParassimpááticotico ((CraneocaudalCraneocaudal))
NeuróniosPré-ganglionares:
Tronco Cerebral(III, VII, IX, X)
Corno lat. sagrado(S2-S4)
NeuróniosPós-ganglionares:
Gânglio terminal
III
VII
IX
X
NervosPélvicos
G.C
G.PGP
G.SM
G.O
NervosCraneanos
S N S N SimpSimpááticotico ((ToracolombarToracolombar))
NeuróniosPré-ganglionares:
Corno lat. torácicoe lombar (T1-L2)
NeuróniosPós-ganglionares:
Cadeia ganglionarsimp. paravertebralGânglios colaterais
R. comun.cinzentos
R. comun.brancos
G.Cerv.
G.C
G.MS
G.MI
Div. Div. SimpSimpááticatica Div. Div. ParassimpParassimp..
Loc. Loc. CorpoCorpo CelCel.. Corno lat. medula (T1-L2) Tronco cerebral Corno lat. medula (S2-S4)
EmergEmerg. SNC. SNC Nervos espinais* Nervos craneanosNervos simpáticos* Nervos pélvicosNervos esplâncnicos**
GângliosGânglios Cad. simpát. paravertebral* Gânglios terminais (perto ou naGânglios colaterias** parede do orgão efector)
NNºº neurneuróóniosniosppóóss--ganglion.ganglion. Muitos Poucos
TamanhoTamanho neurneur.. Pré-ganglionar curto Pré-ganglionar longoPós-ganglionar longo Pós-ganglionar curto
HOMEOSTASIALOCALIZADA
RESPOSTA AO STRESS
ICBASICBASReceptoresReceptores do SNAdo SNALocalizaLocalizaççãoão
ICBASICBASSistemaSistema NervosoNervoso EntEntééricoricoNeuroNeuro--transmissorestransmissores e e --moduladoresmoduladores
Est. Est. ColinColinéérgicorgico Est. Est. AdrenAdrenéérgicorgicoOlhoOlho
M. radial íris ... αααα Contracção (midríase) Esfíncter íris Contracção (miose) (M3) ............M. ciliar Contracção (v. perto) (M3) ββββ Relaxamento (v. longe)
CoraCoraççãoãoNó SA Bradicardia (M2) β1β1β1β1 TaquicardiaAurículas ↓ ↓ ↓ ↓ Contract., ↑ ↑ ↑ ↑ vel. cond. (M2) β1β1β1β1 ↑ ↑ ↑ ↑ Contract. e vel. cond. Nó AV e sist. cond. ↓ ↓ ↓ ↓ Vel. Cond.; Bloq. AV (M2) β1 β1 β1 β1 ↑ ↑ ↑ ↑ Vel. conduçãoVentrículos ............ β2 β2 β2 β2 ↑ ↑ ↑ ↑ Contract. e vel. cond.
ArterArterííolasolasCoronárias, musc. Dilatação (M3) ? α α α α Constriçãoesquel., pulmonares ββββ2222 Dilataçãov. abdom., renaisPele e mucosas, ... α α α α Constriçãocerebrais, glândul. salivares
VeiasVeias sistsistéémicasmicas ... α α α α Constriçãoββββ2222 Dilatação
PulmãoPulmãoM. liso brônquico Contracção (M3) ββββ2222 RelaxamentoGlândulas brônqu. Estimulação (M3) ???? Inibição (?)v. abdom., renais
Est. Est. ColinColinéérgicorgico Est. Est. AdrenAdrenéérgicorgicoEstômagoEstômago
Motilidade e tónus Aumento (M3) α, βα, βα, βα, β2222 Redução (geralmente) Esfíncteres Relaxamento (geralm.) (M3) αααα Contracção (geralmen.)Secreção Estimulação (M1) ............ Inibição (?)
IntestinoIntestinoMotilidade e tónus Aumento (M3) α, βα, βα, βα, β2222 ReduçãoEsfíncteres Relaxamento (geralm.) (M3) αααα Contracção (geralmen.)Secreção Estimulação ............ Inibição (?)
VesVesíículacula e e viasvias biliaresbiliares Contracção ββββ Relaxamento
BexigaBexigaDetrusor Contracção β β β β Relaxamento (geralm.)Trígono e esfíncter Relaxamento αααα Contracção
UreterUreterMotilidade e tónus Aumento (?) αααα Aumento (geralmente)
ÚÚterotero Variável (ciclo, gravidez, etc.) α, βα, βα, βα, β2222 Variável (ciclo, gravidez, etc.)
Org. sex. masc.Org. sex. masc. Erecção αααα Ejeculação
PelePeleM. piloerectores ... αααα ContracçãoGls. sudoríparas Secreção generalizada αααα Secr. ligeira e localizada
Est. Est. ColinColinéérgicorgico Est. Est. AdrenAdrenéérgicorgicoCCáápsulapsula esplespléénn. . ... α α α α Contracção
ββββ2222 RelaxamentoMedulaMedula SRSR Secreção de A e NA ...
FFíígadogado ... α, βα, βα, βα, β2222 Glicogenólise
PâncreasPâncreasÁcinos Aumento da secreção α α α α Redução da secreçãoIlhotas Aum. secr. insulina e glucagon αααα Red. secr. I e G
ββββ2222 Aum. secr. I e GGlândGlând. . salivaressalivares Secreç. profusa e líquida (M3) αααα Secr. espessa e viscosa
ββββ2222 Secr. amilaseGlândGlând. . lacrimaislacrimais Secreção (M3) ............
GlândGlând. . nasofargnasofarg.. Secreção ............
Tec. Tec. adiposoadiposo ... ββββ1111 Lipólise
ApAp. . justaglomerjustaglomer.. ... ββββ1111 Secreção de renina
GlândGlând. pineal. pineal ... ββββ Síntese e secreção de melatonina
ICBASICBASRegulaRegulaççãoão PerifPerifééricarica do SNAdo SNAReflexosReflexos AutonAutonóómicosmicos (BR)(BR)
+TA
Vasodilatação
RegulaçãoCentraldo SNA
RegulaRegulaççãoãoCentralCentraldo SNAdo SNA
Stress emocionalInfluências ambientais
Alterações da temper.Sistema límbico
ICBASICBASSistemaSistema NervosoNervoso AutAutóónomonomoGeneralizaGeneralizaççõesões FuncionaisFuncionais
� Ambas as divisões do SNA produzem efeitos excitatórios e inibitórios
� Muitos orgãos são inervados por ambas as divisões do SNA� Geralmente, cada uma das divisões produz efeitos opostos no
mesmo orgão� Os efeitos das duas divisões coordenam as actividades de
várias estruturas� A divisão simpática produz acções mais generalizadas
(hormonais e ramificadas) que a divisão parassimpática� A actividade simpática prepara o organismo para o esforço
físico, enquanto a actividade parassimpática é maisimportante para as funções vegetativas
SistemaSistema NervosoNervoso AutAutóónomonomoSistemaSistema ColinColinéérgicorgico
Prof. Prof. DoutorDoutor Paulo Paulo CorreiaCorreia de de SSááLab. Lab. FarmacologiaFarmacologia, ICBAS, ICBAS
ICBASICBAS
SistemaSistema ColinColinéérgicorgicoAcetilcolinaAcetilcolina
� Neurónios pré-ganglionares simpáticos e parassimpátics do SNAnAChR e mAChR
� Neurónios pós-ganglionares simpáticos do SNA que inervam as glândulas sudoríparas
mAChR� Neurónios pós-ganglionares parassimpáticos do SNA
mAChR� Neurónios somáticos motores (junção neuromuscular)
nAChR� Neurónios do SNC:
nAChR, mAChR e mistosMedula espinal: Sinapse entre as fibras colaterais de neuróniosmotores e a célula de Renshaw (Gly)Cérebro: Córtex cerebral, cerebelo, tálamo, hipocampo, formação reticular, hipotálamo, estriado, ...
SistemaSistema ColinColinéérgicorgicoAcetilcolinaAcetilcolina
NãoNão utilizadoutilizado emem terapêuticaterapêutica!..!..Acção não selectiva (mAChR, nAChR)Duração de acção curta (AChE)
UtilizaUtilizaççãoão dos dos éésteressteres de de colinacolinaCarbacolBetanecolMetacolina
ICBASICBASTerminal Terminal ColinColinéérgicorgicoFisiologiaFisiologia
ICBASICBASTerminal Terminal ColinColinéérgicorgicoIntervenIntervenççãoão FarmacolFarmacolóógicagica
I
IIIII
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoIntervenIntervenççãoão FarmacolFarmacolóógicagica
�� ProcessosProcessos prpréé--sinsináápticospticosCondução nervosa, síntese, armazenamento e libertação de acetilcolina
�� InactivaInactivaççãoão dada acetilcolinaacetilcolina nana sinapsesinapseInterferência sobre a actividadeacetilcolinesterásica
�� ProcessosProcessos ppóóss--sinsináápticospticosInteracção da acetilcolina com os receptoresespecíficos (no gânglio, junção neuroefectora e junção neuromuscular)
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoI. I. ProcessosProcessos PrPréé--sinsináápticospticos
�� ConduConduççãoão nervosanervosaTTX (bloquedor dos canais de Na+)Anestésicos locais
�� SSííntesentese de de AChAChTransporteTransporte axonialaxonial (CAT) (CAT) Colchicina (despolim. dos microtúbulos)
VimblastinaReacReacççãoão enzimenzimááticatica (CAT) (CAT) Bromoacetil-CoA (inibição enzimática)RecaptaRecaptaççãoão de de colinacolina Hemicolínio-3 (bloq. sist. transporte)
Trietilcolina (falso precursor)Hiponatrémia e redução da temperatura
�� ArmazenamentoArmazenamento vesicular de vesicular de AChAChVesamicol
�� LibertaLibertaççãoão de de AChAChToxina botulínica, bloq. cálcio, Mg++
EspontâneaEspontânea e e permanentepermanenteEvocadaEvocada ((quânticaquântica, , exocitexocitóóticatica, , dependentedependente do do influxoinfluxo de de ccáálciolcio))
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoSSííntesentese dada AcetilcolinaAcetilcolina
Acetil CoA Colina
Acetilcolina (ACh)Acetilcolina (ACh)
(CAT)
GlicoseCitratoAcetato
Fosfatidil-colina
Transporte de colina
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoTransporteTransporte de de ColinaColina
�� 2 2 SistemasSistemas de de transportetransporteAlta AfinidadeKm 1-5 µM, saturável, dependente de Na+ e do potencial de MCTransporte de colina >>> ACh50-85% colina transportada é utilizada para a síntese de AChEspecífico dos terminais colinérgicosBloqueado pelo hemicolínio-3 (Km 0.05-1 µM)
Baixa AfinidadeKm 40-80 µM, difusão passiva, dep. da conc. de colina, não-saturávelTransporte de colina > AChEncontrado noutros tecidos e organelos celularesBloqueado pelo hemicolínio-3 (Km 10-120 µM)
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoLibertaLibertaççãoão de de AcetilcolinaAcetilcolina
�� FacilitaFacilitaççãoãoExcesso de cálcio e potássioSoluções hipertónicasAumento da duração dos pulsosAgentes despolarizantes (↑↑↑↑Ca i):
- Inibição da bomba Na+/K+-ATPase (oubaína)- Bloq. canais K+ (TEA, 4-AP)
Aumento do AMPc (db-AMPc, metilxantinas, adenosina-A2)
Agonistas nicotínicos (DMPP)Péptidos (CGRP, VIP, ...)
�� InibiInibiççãoãoExcesso de magnésioRedução do cálcio e sódioEstimulação de alta frequênciaTx botulínica (inibe ap. secretor)αααα-Bungarotoxina (antag. nAChR)ATP / adenosina-A1Morfina / encefalinasAminoglicosídeos (STR, KN,
neomicina, etc.)Agentes anestésicos (éter,
clorofórmio, halotano, barbitúricos, BDZ,..)
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoII. II. InactivaInactivaççãoão dada AcetilcolinaAcetilcolina
Colina
Acetilcolina (ACh)Acetilcolina (ACh)(ACh-E)
Ác. acético
Bell-shape substrate conc. activ.Específica para ACh ≠≠≠≠ butirilcolina
Origem neuronialInib. por organofosforados
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoAcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase
LocalLocalanianióóniconico
LocalLocalEsterEsterááticotico
Inibição competitiva:FisiostigminaNeostigminaPiridostigmina
Inibição não competitiva:IsofluorfatoSarin, soman, tabun
Pralidoxima (PAM, HI-6) - Acelera a dissociação do inibidor enzimático
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoInibidoresInibidores dada AcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase
�� ReversReversííveisveis�Fixação electrostática ao centro aniónico
EdrofEdrofóónionio Tensilon����Inibidor da ACh-E fraco de curta duração (facilmente dissociável)Acção colinérgica (nAChR)Uso: Diagnóstico da miastenia gravis
Antagonismo da toxicidade do curare e de outros relaxantesmusculares não despolarizantes
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoInibidoresInibidores dada AcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase
�� ReversReversííveisveis ((CarbamatosCarbamatos))�Fixação a ambos os centros, aniónico (electrostática) e
esterático (covalente), seguido de hidrólise lenta� Efeito agonista, dessensibilizador e bloqueador do canal nicotínico?
NeostigminaNeostigmina Prostigmine���� (SC,IM,IV)Substracto enzimático (ACh>>>Neostigmine), acção longaNão passa a BHE (selectivo para o músculo esquelético - nAChR)Uso: Miastenia gravis, atonia vesical, glaucoma, taquicardia*, evacuação
digestiva, descurarizante *associação com atropinaPiridostigminaPiridostigmina Mestinon����Uso: Miastenia gravis, descurarizanteFisiostigminaFisiostigmina Eserine���� (PO, injectável, tópico ocular)Efeitos muscarínicos e nicotínicos centraisUso: Tópico ocular (miose, espasmo da acomodação, reduz p. intraocular
Estimula a actividade ruminalOutros carbamatoscarbamatos ((DemecDemecááriorio, , AmbemAmbemóónionio))
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoInibidoresInibidores dada AcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase
�� IrreversIrreversííveisveis�Fixação covalente ao centro esterático (fosforilação
irreversível do centro esterático)Passam a BHE (acção sobre os receptores autonómicos)
‘‘Gases dos Gases dos nervosnervos’’ ((TabunTabun, , SarinSarin, , SomanSoman))InsecticidasInsecticidas organofosforadosorganofosforados
DFPDFP miose punctiforme
MalatiãoMalatião, , ParatiãoParatiãoDiclorvosDiclorvos anti-helmíntico, coleiras contra as pulgas
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRegeneraRegeneraççãoão dada AcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase
�� OximasOximas�Aceleram a dissociação do inibidor enzimático (IV)
Não passam a BHE (associação com atropina)Inactivos contra a intoxicação por carbamatos
PralidoximaPralidoxima (2(2--PAM)PAM)
Cães 10-20 mg/Kg, IV lentoEquinos 20 mg/KgBovinos 10-40 mg/Kg
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoEfeitoEfeito dos dos AnticolinesterAnticolinesteráásicossicos
� Olho (tópico)Edema das pálpebras
Aumento da secreção lacrimal
Edema da córnea
Miose
Hiperémia dos vasos da íris e corpo ciliar
Descolamento da retina
Redução da pressão ocular
�� OlhoOlho ((ttóópicopico))Edema das pálpebras
Aumento da secreção lacrimal
Edema da córnea
Miose
Hiperémia dos vasos da íris e corpo ciliar
Descolamento da retina
Redução da pressão ocular
�� SistSistéémicomicoHipoventilação
Aumento da secreção glandular
Bradicardia
Naúseas, vómitos, diarreia, cólicas abdominais, anorexia
Astenia, caímbras
Estimulação e/ou depressão do SNC
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoInibidoresInibidores dada AcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase
UsoUso TerapêuticoTerapêutico� Descurarizantes� Intoxicação por anticolinérgicos� Miastenia gravis e outros síndromes miasténicos� Íleo paralítico e atonia vesical� Glaucoma (aumento da p. intra-ocular) .... Cegueira� Síndromes demênciais por défice colinérgico (D.
Alzheimer)� Anti-helmínticos e pesticidas
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoInibidoresInibidores dada AcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoIII. III. ProcessosProcessos PPóóss--sinsináápticospticos --ReceptoresReceptores
�� NicotNicotíínicosnicos (alcaloides da Nicotinia tabaum e N. rustica) AntagonistasMúsculo esquelético (Junção neuromuscular) TubocurarinaGânglios de SNA (simpáticos e parassimp.) HexametónioMedula supra-renal (paragânglio) Mecamilamina
�� MuscarMuscaríínicosnicos (alcaloides da Amanita muscaria)Músculo cardíacoGlândulas salivares AtropinaMúsculo liso (intestino, vasos, ureter,
brônquio, etc.)�� ““MistosMistos”” (N/M) (N/M)
SNCMedula
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoEfeitosEfeitos nicotnicotíínicosnicos e e muscarmuscaríínicosnicos
Low IVdose
M M / N
N
M
M
M
Nicotinic Acetylcholine Receptors(Members of the Ligand-Gated Ion Channel Superfamily)TYPE Muscle type Neuronal type; Neuronal type;
αααα-Bungarotoxin-insensitive αααα-Bungarotoxin-sensitive
AlTERNATE NAMES C-10 receptor C-6 receptor, Neuronal αααα-bungarotoxinGanglionic receptor Binding site
SELECTIVE NICOTINIC AGONISTS Nicotine Nicotine NicotineDimethylphenylpiperazinium (DMPP) Dimethylphenylpiperazinium (DMPP) Dimethylphenylpiperazinium (DMPP)Methylcarbamylcholine Methylcarbamylcholine Methylcarbamylcholine(+)-Anatoxin A (+)-Anatoxin A (+)-Anatoxin ACytisine Cytisine CytisineMethylisoarecolone Methylisoarecolone Methylisoarecolone
SELECTlVE NICOTINIC ANTAGONISTS d-Tubocurarine d-Tubocurarine d-TubocurarineLophotoxin Lophotoxin LophotoxinDihydro-ββββ-erythroidine Dihydro-ββββ-erythroidine Dihydro-ββββ-erythroidine
SUBTYPE SELECTIVE ANTAGONISTS αααα-Bungarotoxin Neosurugatoxin αααα-BungarotoxinConotoxin MI Neuronal bungarotoxin Methyllycaconitine
CHANNEL PERMEAB. & CONDUCT. Na+ > K+ >> Ca++ Na+ > K+ >> Ca++ Na+ > K+ > Ca++40 pS or 60 pS Varies; 5 pS to 80 pS Varies
NONSELECTIVE CHANNEL BLOCKERS Histrionicotoxin Histrionicotoxin HistrionicotoxinPhencyclidine Phencyclidine PhencyclidineChlorpromazine Chlorpromazine Chlorpromazine
SELECTIVE CHANNEL BLOCKERS HexamethoniumMecamylamineChlorisondamine
RADIOLIGANDS [[[[125I]]]]-αααα-Bungarotoxin [3H]]]]-Nicotine [[[[125I]]]]-αααα-Bungarotoxin[3H]]]]-αααα-Bungarotoxin [3H]-Cytisine
[3H]]]]-Methylcarbamylcholine[[[[125I]]]]-Neuronal bungarotoxin
NomenclaturaNomenclatura αααααααα1*1* αααααααα2*2* αααααααα3*3* αααααααα4*4* αααααααα6*6* αααααααα7, 7, αααααααα7*7* αααααααα8 8 (aves)(aves), , αααααααα8*8*(aves)(aves)
αααααααα9,9,αααααααα9*9*
LocalizaLocalizaççãoão Músculo esquelético
SNC SNA, SNC SNC, gânglios sensitivos
SNC, retina de aves
SNA, SNC Retina, SNC Pituitária, cóclea
AgonistasAgonistas α1β1α1β1α1β1α1β1εεεεδδδδ((((adulto))))suc> cyt > DMPP > nic
αααα2β2β2β2β2:::: epi > ana > DMPP > nic ~ cyt > ACh
α2β4α2β4α2β4α2β4:::: epi > nic ~ DMPP ~ cyt > ACh
αααα3β2β2β2β2:::: epi > DMPP ~ cyt> nic > ACh
α3β4α3β4α3β4α3β4:::: epi > ana >DMPP > nic ~ cyt > ACh
αααα4β2β2β2β2:::: epi > ana > nic ~ cyt > DMPP > ACh
α4β4α4β4α4β4α4β4:::: epi > cyt > nic > DMPP ~ ACh
αααα6β4β4β4β4:::: epi> DMPP ≥nic ≥ cyt ≥ACh
αααα6β3β4β3β4β3β4β3β4::::nic ≥ ACh
ana > epi > DMPP > cyt> nic > ACh> colina
Cyt ~ nic ≥ACh >DMPP
colina >ACh
AntagonistasAntagonistas α1β1γδα1β1γδα1β1γδα1β1γδ::::BTX > pan> d-TC ~ alc> Meca >> DH-β-E > HEX
α2β2α2β2α2β2α2β2:::: DH-β-E ≥ d-TC
α2β4α2β4α2β4α2β4:::: DH-β-E ~ d-TC
α3β2α3β2α3β2α3β2:::: CTX MII; DH-β-E~ d-TC
α3β4α3β4α3β4α3β4:::: CTX AuIB; Meca > HEX > d-TC > DH-β-E
α4β2α4β2α4β2α4β2:::: Meca > DH-β-E > MLA > HEX > d-TC
α4β4α4β4α4β4α4β4:::: DH-β-E > d-TC
CTX MII; Meca, d-TC, HEX, MLA
CTX ImI;BTX > MLA > d-TC > atr> DH-β-E
BTX > atr≥ d-TC
BTX > MLA > d-TC ≥ atr~ epi > Meca > DH-β-E > cyt > nic
BloqBloq. Canal. Canal Galhamina HEX, Meca HEX, Meca HEX, Meca
CaracterizaCaracterizaçção farmacolão farmacolóógica dos vgica dos váários rios subsub--tipostipos de receptores nicotde receptores nicotíínicos nicos (adaptado de Alexander et al., 2001)
Muscarinic Acetylcholine ReceptorsTYPE M1 M2 M3 M4 M5
SUBTYPE SELECTIVE AGONISTS McN-A343 Bethanechol (relative L-689,660 McN-A343 (ganglion) to M4) (relative to M2)Pilocarpine (relative to M3 and M5)L-689,660
SUBTYPE SELECTIVE ANTAG. Pirenzepine Methoctramine Hexahydro-sila-difenidol Tropicamide 4-DAMPTelenzepine AF-DX-116 p-Fluorohexahydro-sila- Himbacine4-DAMP Gallamine (non competitive) difenidol 4-DAMP
Himbacine 4-DAMP
RECEPTOR SELECTIVE AGON. Bethanechol Bethanechol Bethanechol Bethanechol BethanecholMetoclopramide Metoclopramide Metoclopramide Metoclopramide MetoclopramideMuscarine Muscarine Muscarine Muscarine MuscarinePilocarpine Pilocarpine Pilocarpine Pilocarpine PilocarpineOxotremorine M Oxotremorine M Oxotremorine M Oxotremorine M Oxotremorine M
RECEPTOR SELECTIVE ANTAG. Scopolamine Scopolamine Scopolamine Scopolamine ScopolamineQNB, (±)-, R(-)- QNB, (±)-, R(-)- QNB, (±)-, R(-)- QNB, (±)-, R(-)- QNB, (±)-, R(-)-Atropine Atropine Atropine Atropine Atropine
SIGNAL TRANSDUCTION MECH. lP3/DAG ↓↓↓↓cAMP 1P3/DAG ↓↓↓↓cAMP↑↑↑↑K+ (G)
RADIOLIGANDS [3H]]]]-Pirenzepine [3H]]]]-AF-DX 384 [3H]]]]-4-DAMP [3H]]]]-AF-DX 384[3H]]]]-Telenzepine[3H]]]]-4-DAMP
Estriado, Córtex cerebral,Hipocampo, Gânglio do SNA
Coração, Íleo,Cerebelo
Glandular
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoReceptoresReceptores
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoSelectividadeSelectividade dos dos FFáármacosrmacos
MuscarMuscaríínicosnicos NicotNicotíínicosnicos
Muscarina + 0Metacolina + (CV) 0Pilocarpina + (olho e glândulas) ±±±±Acetilcolina + (dose menor) +Carbacol + (bexiga e intestino) +Benzoilcolina ±±±± +DMPP 0 +TMA 0 +Nicotina 0 +
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoIII. III. ProcessosProcessos PPóóss--sinsináápticospticos ((GânglioGânglio/SR)/SR)
FAST EPSPNicotinic
IPSPαααα-Adrenergic
SLOW EPSPMuscarinicDepol.
Hyperpol.
High dose
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoIII. III. ProcessosProcessos PPóóss--sinsináápticospticos ((GânglioGânglio/SR)/SR)
�� GanglioestimulantesGanglioestimulantes�Agonistas nicotínicos selectivos
NicotinaNicotina, , LobelinaLobelina, DMPP, DMPPEstimulam selectivamente nAChR
(Potenciam “Fast EPSP”)
Libertação de ACh, NA, A (SR)
Deprimem tardiamente a condução ganglionar
Nicotina
Lobelina
SistemaSistema ColinColinéérgicorgicoNicotinaNicotina
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoIII. III. ProcessosProcessos PPóóss--sinsináápticospticos ((GânglioGânglio/SR)/SR)
�� GanglioplGangliopléégicosgicos�Por acção despolarizante (bloqueio nicotínico por
ganglioestimulantes - agonistas nicotínicos selectivos)
NicotinaNicotina, , LobelinaLobelina1. Bloqueio da condução nervosa através do gânglio (algum tempo!)
- Redução do limiar de excitabilidade
2. Bloqueio semelhante aos bloqueadores competitivos (fase tardia -dessensibilização dos receptores?)
- Efeito selectivo
- Idependente da 1ª despolarização
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoIII. III. ProcessosProcessos PPóóss--sinsináápticospticos ((GânglioGânglio/SR)/SR)
�� GanglioplGangliopléégicosgicos�Por bloqueio competitivo (sem actividade agonista, sem
efeito despolarizante - antagonistas nicotínicos)TEATEA
Actividade pouco duradoira
PentametPentametóónionio, , HexametHexametóónionio**, , DecametDecametóónionio****Ganglioplégico* e bloqueador da placa motora**IV, inactivo no SNC, eliminado por FG
MecamilaminaMecamilamina, , PempidinaPempidinaPO, activo no SNC (depressão, excitação psíquica, confusão, tremores, convulsões), eliminado por via renal
TrimetafanoTrimetafano(PO), IV, activo no SNC, efeito fugaz
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoGanglioplegiaGanglioplegia
OrgãoOrgão efectorefector TTóónusnus predompredom.. GanglioplegiaGanglioplegia
Arteríolas Simpático VasodilataçãoVeias Simpático VasodilataçãoGlând. sudoríparas Simpático (colinérg) Red. sudaçãoCoração Parassimpático TaquicardiaIntestino Parassimpático ObstipaçãoBexiga Parassimpático Retenção urinaGlând. salivares Parassimpático XerostomiaMúsculo ciliar Parassimpático Cicloplegia
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoIII. III. JunJunççãoão NeuroefectoraNeuroefectora do SNAdo SNA
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoIII. III. JunJunççãoão NeuroefectoraNeuroefectora ParassimpParassimpááticatica
�� CoraCoraççãoão (hiperpolarização, red. excitabilidade)Bradicardia, inotropismo negativo
�� MMúúsculosculo lisoliso (despolarizante, aum. tensão muscular)
Vasos Vasodilatação (comp. libertação de NO/EDRF?)
Olho Constrição pupilar (miose)Estômago/intestino Aum. motilidade, relax. esfínteres
(ruminantes?)
Vesícula e v. biliar ContracçãoBexiga Facilita o esvaziamento, relax. esfíncteresBrônquio Broncoconstrição
�� GlândulasGlândulas exexóócrinascrinas (nos equinos o controlo é ββββ2-adrenérgico)
Estimula a secreção
Ace
tilco
lina
Ace
tilco
lina
(( bxbx. d
ose
/ . d
ose
/ efef. . m
usca
rm
usca
r ííni
coni
co))
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoParassimpParassimpááticomimticomimééticosticos ((agonistasagonistas M)M)
SensibSensib. . AChACh--EE AntgAntg. . atropinaatropina EfEf. . nicotnicotííniconico
AcetilcolinaAcetilcolina +++ +++ ++MetacolinaMetacolina + +++ +CarbacolCarbacol - + +++*BetanecolBetanecol - +++ -PilocarpinaPilocarpina (glaucoma) - +++ -ArecolinaArecolina (tenicida em cães) - +++ -
Ésteres de colinaAlcaloides colinomiméticos* Doses elevadas com ef. nicotínico (libertação de catecolaminas)
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoParassimpParassimpááticomimticomimééticosticos ((agonistasagonistas M)M)
MetacolinaMetacolina CarbacolCarbacol BetanecolBetanecol
CV>GI=B>O GI=B>O>CV B=GI>O>>CV
Diagnóst. disfagia SNP Miótico (glaucoma) Retenção urináriaSind. Raynaud Aum. trânsito intestinal Obstipação
Íleo paralítico
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoParassimpaticolParassimpaticolííticosticos ((antagonistasantagonistas M)M)
�� AntiAnti--espasmespasmóódicosdicosButilescopolaminaButilescopolaminaIsopropamidaIsopropamidaHexociclioHexociclioMepenzolatoMepenzolato
�� AntiAnti--secretoressecretores ggáástricosstricosPropantelinaPropantelina Sem efeito no SNCOxifenOxifenóónionioGlicopirrolatoGlicopirrolato Pré-anestesiaOxifencicliminaOxifenciclimina
�� MidriMidriááticosticosCiclopentolatoCiclopentolato Efeito rápidoTropicamidaTropicamida Efeito rápidoAtropinaAtropina Pré-anestesiaHomotropinaHomotropinaEscopolaminaEscopolamina Pré-anestesia, mais potente, efeitos SNC
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoAtropinaAtropina
� Dose terapêuticaDilatação pupilarPerda da acomodação para visão
próximaTaquicardia, aum. débito
cardíacoRedução da secreção salivar e da
sudaçãoEstimulação do SNC (centro
cardio-inibidor)Redução da motilidade intestinalRedução da produção de muco e
broncodilatação
�� Dose Dose terapêuticaterapêuticaDilatação pupilarPerda da acomodação para visão
próximaTaquicardia, aum. débito
cardíacoRedução da secreção salivar e da
sudaçãoEstimulação do SNC (centro
cardio-inibidor)Redução da motilidade intestinalRedução da produção de muco e
broncodilatação
�� Dose Dose ttóóxicaxicaMidríase (urina midriática em gatos)Perda de visãoDisritmias cardíacas
(taquicardia)Disfagia, xerostomiaAlucinações, delírio, confusão
(mania e excitação em animaisdomésticos)
CONVULSÕESINSUFICIÊNCIA
RESPIRATÓRIAMORTE
AtropinizaAtropinizaççãoão prpréé--anestanestéésiasia inalatinalatóóriaria IntoxIntox. . porpor BelladonnaBelladonna -- suinossuinos, , coelhoscoelhos
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoAtropinaAtropina -- UsoUso TerapêuticoTerapêutico
�� MMúúsculosculo lisolisoBexiga Espasmo vesical (prostatismo?)Brônquios Asma (Cuidado devido ao espessamento das secreções)Olho Iridociclite, midriático (Preferência da homotropina: menos
potente, reversível com fisiostigmina)Intestino Cólon espásticoÚtero Hipertonicidade uterina
�� CoraCoraççãoão Doses altasAcção bradicardizante pós-enfarte do miocárdio ouapós indução da anestesia geral (ex: halotano)
�� GlândulasGlândulas Doses baixasSudoríp. Redução da hiperhidrose (não em equinos)Gástricas Úlcera péptica
�� ParkinsonismoParkinsonismo Correcção do desvio colinérgico/dopaminérgico�� IntoxicaIntoxicaççãoão porpor Amanita Amanita muscariamuscaria ouou porpor anticolinesteranticolinesteráásicossicos�� MedicaMedicaççãoão prpréé--anestanestéésicasica
Redução das secreções (por anestésicos voláteis e opioides)Impede o bloqueio cardíaco (por xilazina em equinos)
JunJunççãoão NeuromuscularNeuromuscular
Prof. Prof. DoutorDoutor Paulo Paulo CorreiaCorreia de de SSááLab. Lab. FarmacologiaFarmacologia, ICBAS, ICBAS
ICBASICBAS
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoJunJunççãoão Neuromuscular Neuromuscular -- AnatomiaAnatomia
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoJunJunççãoão Neuromuscular Neuromuscular -- ElectrofisiologiaElectrofisiologia
End plate Potentials - EPPsEnd plate Potentials - EPPs Miniature End plate Potentials - MEPPsMiniature End plate Potentials - MEPPs
Osm
otic
pre
ssur
e
Neo
stig
min
e
EPPS at incresing distances (mm)
EPPs - Libertação maciça de AChapós estimulação nervosaMEPPs - Libertação ocasional e espontânea de vesículas contendo ACh
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoJunJunççãoão Neuromuscular Neuromuscular -- FisiologiaFisiologia
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoJunJunççãoão Neuromuscular Neuromuscular -- FisiologiaFisiologia
PotencialPotencial de de acacççãoãonervosonervoso
AcetilcolinaAcetilcolina
SSííntesentese
CaptaCaptaççãoão de de colinacolina
ProcessoProcesso de de libertalibertaççãoão
AcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase
Receptor Receptor nicotnicotííniconico
AgenteAgente despolarizantedespolarizante
BloqueadorBloqueador competitivocompetitivo
SINAPSE
Na+K+
Ca++
Tetrodotoxina (TTX)Anestésicos locais
Hemicolíneo-3Défice de Ca++ / Excesso de Mg++Antibióticos aminoglicosídeosToxina botulínica
SucinilcolinaExcesso de AChExcesso de nicotinaCurareAntibióticos aminoglicosídeosNeostigmina (reversível)Organofosforados (irreversíveis)
MÚSCULO
NERVO
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoReceptor Receptor NicotNicotííniconico Muscular (Muscular (nAChnACh--R)R)
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoMargemMargem de de SeguranSeguranççaa dada TNMTNM
Uma percentagem relativamente grande (80-90%) de receptores colinérgicos deve estar ocupada por um agente
curarizante antes que falhe a contracção muscular.
Desocupação de 5-15% dos receptores
Recuperação do controlo voluntário dos músculos e darespiração espontânea
> 80% dos receptores estão ocupados
Exposição a agentes depressores (ex: aminoglicosídeos)
REACTIVAÇÃO DO RELAXAMENTO!
APNEIA E MORTEIntubação
Descurariz
ação
(c/ ou s/ a
tropina)
4-AP
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoBloqueioBloqueio NeuromuscularNeuromuscular
Músculos da cabeça e pescoço (0.25-1 min)Músculos dos membrosMúsculos da deglutição e laringeMúsculos abdominais, intercostais e diafragma
RESPIRARESPIRAÇÇÃO ARTIFICIALÃO ARTIFICIAL
- Manutenção por repicagem ditada pelo grau de relaxamento- A sensibilidade e os efeitos laterais dependem da dose
administrada, idade, espécie, balanço hidroelectrolítico (K+ e Ca++) e ácido-base, associação com agentes anestésicosinalatórios, patologia subjacente (queimados, espásticos,...)
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares PerifPerifééricosricos
�� AntagonistasAntagonistas nicotnicotíínicosnicos competitivoscompetitivos ((ppóóss-- e e prpréé--ss.).)�Reversíveis (A+R↔↔↔↔AR)
dd--TubocurarineTubocurarine (alcaloide do curare)Bloqueador neuromuscular, antagonista nicotínico (placa motora>gânglio)Efeito ganglionar: Parassimpático>simpático Taquicardia
Dep. simpática CV e libert. histamina HipotensãoGalhaminaGalhamina (sintético) Flaxedil����Bloqueador neuromuscular, antagonista nicotínico, potencia anestesia leveAntagonista muscarínico pós- e pré-sináptico simpático Taquicardia++PancurPancuróónionio Pavulon����5-7x mais potente que a d-tubocurarina
MAIS RECENTES: Menos efeitos lateraisAtracAtracúúriorio Tracrium����Degradação espontânea e enzimática; Não cumulativoVecurVecuróónionio Normuron����Derivado do pancurónio; met. hepática e excreção biliar; Algo cumulativo
� Irreversíveis (A+R→→→→AR)α−α−α−α−α−α−α−α−BungarotoxinaBungarotoxina e e DihidroDihidro--ββββββββ--eritroidinaeritroidina
Inib
idor
esda
AC
h-E
Age
ntes
desc
urar
izan
tes
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares CompetitivosCompetitivos
GatoGato CãoCão HomemHomemTubocurarineTubocurarine
PotênciaPotência 1 1 1DurDur. . acacççãoão (min)(min) 20 20-40 35
GalhaminaGalhaminaPotênciaPotência 0.6 1 0.2DurDur. . acacççãoão (min)(min) 12 15 23
AlcurAlcuróónionioPotênciaPotência 11.4 36 --DurDur. . acacççãoão (min)(min) 30 15 --
PancurPancuróónionioPotênciaPotência 10.4 26 5DurDur. . acacççãoão (min)(min) 9 10 36
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares CompetitivosCompetitivos
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares CompetitivosCompetitivos
TC (0.1 mg/Kg)
Anestesiado com N2O e Petidine
Anestesiado com N2O e Halotano a 1%
Contracção do aductor do polegar por estimulação do nervo cubital (0.3 Hz, 3 msec duração)
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares PerifPerifééricosricos
�� AgentesAgentes despolarizantesdespolarizantesSuccinilcolinaSuccinilcolina (sintético) Anectine, Quelicin����Único relaxante muscular despolarizante em uso (IV)1. Efeito agonista nicotínico pós-sináptico (influxo de Na+)
Despolarização ---------------- RepolarizaçãoDegradação lenta pela ACH-E (0.1-2 min)
Sensibilidade varia com a espécie - bovinos e cães (actividade ACh-E)2. Efeito agonista nicotínico pré-sináptico
Autofacilitação ---------------- Autoinibição (dessensibilização)FasciculaçõesLibertação de K+ muscularPARAGEM CARDÍACA
DecametDecametóónionio Syncurine����Acção mais prolongadaNão é destruido pela ACh-ECarbacolCarbacol (éster de colina)Efeito semelhante à ACh (nicotínico e muscarínico)Acção prolongadaNão é destruido pela ACh-E
Inib
idor
esda
AC
h-E
Pote
ncia
mos
efei
tost
óxic
os
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoBloqueioBloqueio Neuromuscular Neuromuscular -- CanaisCanais IIóónicosnicos
Despolarização:D+R ↔ ↔ ↔ ↔ DR↔↔↔↔DR*Dessensibilização:D+R’↔ ↔ ↔ ↔ DR’Bloqueio metafílico(sobre o receptor dessensibilizado)
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoBloqueioBloqueio NM NM DespolarizanteDespolarizante vsvs EspEspééciecie
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoBloqueioBloqueio NeuromuscularNeuromuscular
Tubocurarine (0.2mg/Kg, IV)+ Neostigmine (0.1mg/Kg, IV)
Succinylcholine (0.04mg/Kg, IV)+ Neostigmine (0.1mg/Kg, IV)
Competitivo Despolarizante
RelaxantesRelaxantes CompetitivosCompetitivos DespolarizantesDespolarizantesMuscularesMusculares (Tubocurarina) (Succinilcolina)
Via Via administadminist.. IV (não passa a BHE) IV (não passa a BHE)Inactiv./excreInactiv./excreçç.. Hepática / Renal (inalt.) Hidrólise pela ACh-EDurDur. . acacççãoão paralizanteparalizante
10-30 min 1-3 minParalisiaParalisia Antag. competitivo (revers.) Despolarização - Desssensibiliz.PotencialPotencial placaplaca Bloqueio completo Aumento da amplitudeBloqBloq. . antagonizantagoniz.. Anticolinesterásicos ---DuranteDurante o o desenvolvimentodesenvolvimento do do bloqueiobloqueio::
- Tétano Dificilmente mantido Bem mantido- Pot. pós-tétano Presente Ausente
GânglioGânglio SNASNA Bloqueio (menos potente) Estimulação (↑↑↑↑TA) - BloqueioLiberLiber. . histaminahistamina Marcada Hipotensão RaraFarmacogenFarmacogenééticatica Não significativa Apneia prolongada por níveis
baixos de ACh-EF. F. efef. . semelhantesemelhante Pancurónio, Vecurónio Anticolinesterásicos,
Hemicolínio-3 DecametónioPotenciaPotenciaççãoão Anestésicos gerais (éter, Lesão hepática (red. ACh-E)
halotano, pentobarbital)Aminoglicosídeos, Insuf. renal
UsoUso Relaxamento muscular Relax. da larínge para intubar,abdominal em cirurgia Redução de fracturas
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares -- UsoUso TerapêuticoTerapêutico
�� RelaxamentoRelaxamento muscular muscular durantedurante a a cirurgiacirurgiaAgente anestésico inalatório (doses elevadas)
- Efeitos laterais indesejáveis (hipotensão grave, arritmiascardíacas, depressão miocárdica, naúseas em doses altas)
Agente bloqueador neuromuscular- Permite a redução da concentração do anestésico- Acção curta (min) ou longa (horas)- Permite intubação endotraqueal- Necessário para manter a ventilação controlada- Reduz as fasciculações musculares no local operatório- Atender aos efeitos laterais na escolha do agente- Reversibilidade de efeitos por antagonistas (alguns casos)
�� UsoUso nãonão circirúúrgicorgico- Redução dos espasmos musculares- Diagnóstico da miastenia gravis- Terapêutica coadjuvante durante os electrochoques
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares -- FarmacocinFarmacocinééticatica
SemiSemi--vidavida EliminaEliminaççãoão LigLig. . protprotSuccinilcolinaSuccinilcolina 3 min M(100%) ---
MivacuriumMivacurium 9 min M(100%) ---
AtracuriumAtracurium 20 min M(100%) 82%
VecuroniumVecuronium 54 min R (30%) 27%
PancuroniumPancuronium 120 min M(40%)/R (60%) 15%
GalhaminaGalhamina 134 min R (95%) 16%
TubocurarinaTubocurarina 234 min R (60%)/B 48%*
PipecuroniumPipecuronium ~200 min N/A N/A
DoxacuriumDoxacurium ~200 min N/A N/A
MetocurineMetocurine 280 min R (55%)/B 55%*
Amónio quaternáriopolar
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares -- EfeitosEfeitos LateraisLaterais
T. ArtT. Art F. Card.F. Card. Lib. Lib. HistHist..SuccinilcolinaSuccinilcolina** Aumento Aumento Marcado
MivacuriumMivacurium Ligeiro Ligeiro Ligeiro
AtracuriumAtracurium Ligeiro Ligeiro Ligeiro
VecuroniumVecuronium Não Não Não
PancuroniumPancuronium Aumento Aumento Ligeiro
GalhaminaGalhamina Aumento Aumento Altas doses
TubocurarinaTubocurarina**** Redução Redução Marcado
PipecuroniumPipecuronium Não(?) Não(?) Ligeiro(?)
DoxacuriumDoxacurium Não(?) Não(?) Ligeiro(?)
MetocurineMetocurine**** Redução Redução(?) Moderado*Estimulação e **bloqueio ganglionares
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares -- EfeitosEfeitos LateraisLaterais
�� FFáármacosrmacos antigosantigos- Alterações da tensão arterial e frequência caradíaca- Libertação de histamina- Efeitos ganglionares- Efeitos muscarínicos- Dificuldade na reversão controlada de efeitos (alguns)- Succinilcolina:Hipercaliémia, aumento da p. intraocular e
intragástrica, dor muscular, arritmias cardíacas, estímuloganglionar, bloqueio de mAChR
�� FFáármacosrmacos recentesrecentes- Efeitos cardíacos mínimos ou ausentes (?)- Pequena libertação de histamina- Reversão de efeitos fácil
ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares -- InteracInteracççõesões
�� AnestAnestéésicossicos geraisgerais- Potenciam o efeito dos relaxantes não despolarizantes- Isoflurano potencia o efeito da succinilcolina- Associação succinilcolina-halotano favorece a hipertermia
maligna
�� AnestAnestéésicossicos locaislocais- Bupivacaina potencia os efeitos dos relaxantes musculares- Lidocaina e procaina prolongam a duração de acção da
succinilcolina (inibição da pseudocolinesterase)
�� AntibiAntibióóticosticos e e bloqueadoresbloqueadores canaiscanais de de ccáálciolcio- Potenciam o efeito dos relaxantes musculares- Aminoglicosídeos, tetraciclinas, polimixina, clindamicina
potenciam o efeito relaxante muscular
ICBASICBASRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares CentraisCentraisTratamentoTratamento dada EspasticidadeEspasticidade
�� AgonistasAgonistas GABAGABAéérgicosrgicos�� BenzodiazepinasBenzodiazepinas
Ligação ao receptor GABA-A pós-sináptico central (ef. periféricos?)Potenciação do influxo de cloro induzido pelo GABA
�� BaclofenoBaclofenoAgonista do receptor GABA-B pré-sináptico localizado nosterminais das fibras aferentes das raizes dorsais da medula e troncocerebralInibe a libertação de neurotransmissores (↓↓↓↓GCa) PO, intratecal; Semi-vida 4-5 horas (LCR); Eliminação renalSedação
�� ToxinaToxina botulbotulíínicanicaBloqueador do complexo de libertação dependente do cálcioInibição da libertação de ACh das terminações nervosas motorasAplicação localDesnervação eficaz e prolongada dos músculos envolvidosTratamento dos síndromes distónicos (blefaroespasmo, torcicolo)
ICBASICBASRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares CentraisCentraisReflexoReflexo de de EstiramentoEstiramento
ESPASTICIDADEESPASTICIDADEParalisiaParalisia cerebral, cerebral, escleroseesclerose mmúúltiplaltipla, AVC, etc., AVC, etc.
ICBASICBASRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares CentraisCentraisAcAcççãoão MedularMedular dos dos EspasmolEspasmolííticosticos
ICBASICBASRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares CentraisCentraisToxinaToxina BotulBotulíínicanica
TOXINA BOTULÍNICABloqueio da libertaçãode neurotransmissores
TOXINA BOTULTOXINA BOTULÍÍNICANICABloqueioBloqueio dada libertalibertaççãoãode de neurotransmissoresneurotransmissores
SNARE ComplexSNARE Complex((exocytosisexocytosis machinery)machinery)
BoNTBoNT BotulinumBotulinum toxintoxinTeNTTeNT Tetanus toxinTetanus toxin
ICBASICBASRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares CentraisCentraisDantrolenoDantroleno
ryanodinereceptors
sarcoplasmicreticulum
halothane , suxamethonium
Dantrolene (1 mg/Kg)
nACh-R
Electrostatic isopotential surface