A arte no fígado em crescendo ma non troppo

A arte no fígado em crescendo ma non troppo

Docente: Prof. Doutor Paulo OliveiraDiscentes:• Daniela Moreira n.º 29535• Rosélia Lima n.º 28845

Ano letivo 2012/2013Biologia do

Desenvolvimento

Licenciatura em Biologia Humana

Citoquinas/ Fatores

de crescimen

to HGF

Conceitos a reter da fase anterior

Conceitos Regulação

do tamanho dos órgãos

Via Hippo Via TOR Regeneração hepática

Vias de sinalização

O fígado é o centro de

desintoxicação do organismo

A regeneração hepática requer

a ativação de múltiplas vias

Existem vários tipos de células envolvidas

no processo

Hepatócitos

Células precursoras

hematopoiéticasCélulas

precursoras hepáticas

Histologia Hepática

ConceitosRegulação




Fonte: http://www.hepcentro.com.br/histologia.htm página visitada a 23.06.2013

Funções hepáticas 80% células

parenquimaisHepatócitos

20% células não-parenquimais

Células de Kupffer, células endoteliais, linfócitos e células estreladas

http://www.hepcentro.com.br/histologia.htm



Como é que os órgãos sabem que tamanho devem atingir?





Proliferação celular Apoptose

A determinação final do tamanho de cada órgão é grandemente coordenada por processos complexos que assentam na

regulação do número/tamanho das células.

Tumaneng et al, 2012

Como é que os órgãos sabem que tamanho devem atingir?Em organismos multicelulares, cada órgão alcança o seu tamanho particular durante a morfogénese, e

mantém dinamicamente esse tamanho na vida adulta.

No fígado, ocorre mesmo em casos de hepatectomia parcial

ou transplante de uma porção de tecido

hepático





T. Tordjmann, 2011





Quem comanda este processo?


Não se conhece com exatidão como é

regulada a manutenção do tamanho dos

órgãos, mas recentemente surgiram

estudos que elucidaram os cientistas a

compreender o fenómeno





A via Hippo/MST

Centro mediador de sinais do desenvolvimento

Descoberta inicialmente em Drosophila Melanogaster

Interseta diretamente com diversas cascatas de sinalização

Varelas et al, 2012





Mecanismo de atuação da via Hippo/MST

Regulação do crescimento por atuação de uma

cascata de fosforilação e inativação do

YAP

Não há transcrição de genes para a proliferação

celular

Homeostase do

crescimento celular

Yes- associated

proteinHalder et al, 2011

No fígado…





No fígado, a via Hippo é uma das chaves reguladoras do sistema, reprimindo a proliferação dos

hepatócitos no estado basal normal, e estimulando-a quando é

fisiologicamente necessário.

Zhao et al, 2011





As propriedades da YAP Não se liga

diretamente ao DNA

Associação ao fator de transcrição Runx

Liga-se ao fator de transcrição PPARγ

Participa na regulação de stem

cells embrionárias

Diferenciação de stem

cells durante a formação do osso

Pluripotência por

regulação da

sinalização da TGF-β+Smad

Inibe a adipogénes

e

Varelas et al, 2012

As propriedades da YAP





Liga-se à família de fatores de transcrição TEAD-TEF

• Estimulação do desenvolvimento do tubo neural, notocorda e desenvolvimento dos sómitos

• Indução da transcrição do PAX-3 (formação das cristas neurais)

• Mediação da proliferação celular

Induz a transcrição de genes relacionados

com a proliferação celular

Induz a transcrição de CTGF (connective tissue

growth factor)

Induz a transcrição do Myc em tecido hepático

Varelas et al, 2012

As propriedades da YAP





Protege a p73 de ubiquitinação

Associação da YAP a sinais pró-apoptóticos

YAP- A proteína bipolar

Varelas et al, 2012

Carcinoma hepatocelular

Hiperplasia massiva





Genes envolvidos

Hippo

Salvador

Lats 1/2

MST 1/2

MobCromossoma 14

Cromossoma 2

Cromossoma 3Cromossoma 6

Genes supressor

es de tumores

Ciclina E, Diap1






Como é regulada a Via Hippo?

Regulação upstream

Gene FunçãoFat4 Caderina Transmembranar

Dchs1, Dchs2 Caderina TransmembranarFjx1 Kinase Serina/Treonina

CD44 Recetor transmembranarCKIδ, CKIε Caseína kinaseLix1, Lix1-L Adaptador (função desconhecida)

N/A Miosina não- convencional ZDHHC9, ZDHHC14, ZDHHC18 DHHC palmitoiltransferase

Crb1-3 Recetor transmembranarEx1/FRMD6, Ex2 Adaptador proteico

Merlin/Nf2 Adaptador proteicoKibra Adaptador proteico

Rassf1-6 Adaptador de domínio RAAjuba, LIMD1, WTIP Adaptador proteico

LgI1, LgI2 Proteína Scaffold

Halder et al, 2012

Como é regulada a Via Hippo?Regulação downstream





Gene FunçãoTEAD1-4 Fator de transcriçãoTshz1-3 Fator de transcrição

Meis1-3, Prep1-2 Fator de transcrição

Halder et al, 2012

A via TOR



Via Hippo Via TOR HepSC Conceitos repescados

Funciona como um eixo central de sinalização, ajustando o output metabólico da célula

Mecanismo inicialmente estudado em levaduras

Estimula a biogénese dos ribossomas e a translação das proteínas


Biogénese dos

ribossomas

A via TOR

Conceitos repescados

Tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração

hepáticaVias de

sinalização

TOR- Kinase atípica formada por dois complexos, e TORC2.

mTOR

TORC1

Translação de

proteínas

Ocupa um papel central na regulação

do crescimento celular Inibição

da autofagia

ATG13┴

A via TOR






A via TOR





Reguladores upstream

Fatores de crescimen

to

Níveis energétic

osNutrientes

[Oxigénio] Via PI3K-AKT VPS34


Danos no fígado:As duas linhas da frente

HepatócitosAs principais células

a proliferar e regenerar o fígado;

Hepatectomia parcial

hiperplasia





Células precursorasLesões severas;

Os hepatócitos não conseguem proliferar

Rebecca Taub, 2004

Rebecca Taub, 2004





Rebecca Taub, 2004





Varia de acordo com os ritmos circadianos

Controlam a proliferação dos Hepatócitos

Autonomia e Tempo de Regeneração

Pronuncia-se nos primeiros 7-10 dias.

Completa-se entre os 3 meses e o primeiro ano.

O fígado regenera apenas até 80 a 85% do volume inicial.

A regeneração do volume hepático não reflecte necessariamente a recuperação funcional do fígado.

P. G. Kele et all, 2012





Kym N. Lowes et al, 2003





“Your theory is crazy, but not crazy enough

to be true.”

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