A batalha global contra o tsunami da obesidade: a ciência ...img.medscapestatic.com/images/846/403/846403_reprint_por.pdf · A batalha global contra o tsunami da obesidade: a ciência

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A batalha global contra o tsunami da obesidade: a ciência tem uma solução a oferecer?Esta atividade educativa é patrocinada por um subsídio educativo independente concedido pela Novo Nordisk.

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A batalha global contra o tsunami da obesidade: a ciência tem uma solução a oferecer?


Esta atividade educativa é destinada a um público internacional de profissionais de cuidados de saúde de fora dos EUA, especificamente endocrinologistas, diabetologistas, médicos de família, cardiologistas e outros profissionais de cuidados de saúde envolvidos na assistência a pacientes com excesso de peso e obesos.

O objetivo desta atividade é analisar o perfil clínico de novos fármacos dirigidos a mecanismos fisiológicos para o tratamento de pacientes com obesidade.

Após a conclusão desta atividade, os participantes estarão aptos a:

• Discutir a ligação entre as epidemias globais e inter-relacionadas de obesidade e diabetes tipo 2, a sua relação com as doenças cardiovasculares e os benefícios da perda de peso moderada

• - Explicar as ações interligadas do intestino, cérebro e células adiposas e os vários sinais hormonais no contexto dos mecanismos fisiológicos neuroendócrinos mediadores da regulação do apetite, do balanço energético e da perda de peso

• - Avaliar o fundamento de terapias emergentes para perda de peso e as evidências clínicas de perda de peso com a perspetiva de prevenir as comorbidades associadas à obesidade

Informações sobre o corpo docente e declaraçõesA WebMD Global exige que cada indivíduo que tenha controle sobre o teor de uma das suas atividades educativas declare quaisquer relações financeiras relevantes ocorridas nos últimos 12 meses que possam criar um conflito de interesses.

Moderador: Prof. Dr. Nick Finer, MBBS, FRCP, Especialista em Medicina Bariátrica e Endocrinologista, University College Hospitals, Londres; Professor Honorário, Institute for Cardiovascular Science, University College, Londres

Declaração: O Dr. Nick Finer declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como assessor ou consultor das seguintes entidades: Arena Pharmaceuticals, Inc.; Novo Nordisk; Orexigen Therapeutics, Inc.; VIVUS Inc.

Atuou como palestrante ou membro de um conselho de palestrantes das seguintes entidades: Arena Pharmaceuticals, Inc.; Novo Nordisk; Orexigen Therapeutics, Inc.; VIVUS Inc.

Atuou como assessor médico das seguintes entidades: Weight Concern (entidade filantrópica); Prader Willi Association (entidade filantrópica); Department of Health, UK; NHS England, UK

Integrantes do painel: Prof. Dr. Felipe F. Casanueva, MD, PhD, Chefe da Divisão de Endocrinologia, Hospital Universitário de Santiago de Compostela, Espanha

Declaração: O Dr. Felipe F. Casanueva declarou ausência de relações financeiras relevantes.

Prof. Dr. Walmir F. Coutinho, MD, DSc, Professor Caterático de Endocrinologia, Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro; Diretor de Ensino e Pesquisa, Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia, Rio de Janeiro, Brasil

Declaração: O Dr. Walmir F. Coutinho declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como assessor ou consultor das seguintes entidades: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Novo Nordisk

Atuou como palestrante ou membro de comitê de palestrantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Novo Nordisk

Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Novo Nordisk

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Dr. Luc F. Van Gaal, MD, Professor de Medicina, Departamento de Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo, Hospital Universitário de Antuérpia, Antuérpia, Bélgica

Disclosure: O Dr. Luc F. Van Gaal, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:

Atuou como assessor ou consultor das seguintes entidades: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Janssen Pharmaceuticals; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.; Merck & Co., Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi

Atuou como palestrante ou membro de comitê de palestrantes para as seguintes entidades: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Janssen Pharmaceuticals; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.; Merck & Co., Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi

Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: EU (consórcio Hepadip + Resolve)

Editores: Javier Negron, PhD Diretor Científico, WebMD Global, LLC Declaração: Javier Negron, PhD, declarou ausência de relações financeiras relevantes.

Anne M. Sendaydiego, PharmD Diretora Científica, WebMD Global, LLC Declaração: Anne M. Sendaydiego, PharmD, declarou ausência de relações financeiras relevantes.

Revisor de conteúdo: Nafeez Zawahir, MD Diretor Clínico de CME [formação médica contínua] Declaração: Nafeez Zawahir, MD, declarou ausência de relações financeiras relevantes.

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A BATALHA GLOBAL CONTRA O TSUNAMI DA OBESIDADE: A

CIÊNCIA TEM UMA SOLUÇÃO A OFERECER?

Moderador: Nick Finer, MBBS, FRCP Professor de Medicina Ins/tute of Cardiovascular Science University College London Londres, Reino Unido

Dr Finer: Olá, meu nome é Nick Finer. Sou Professor de Medicina no Institute of Cardiovascular Science do University College London. Bem-vindos a esta mesa-redonda de nome A batalha global contra o tsunami da obesidade: a ciência tem uma solução a oferecer?

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Luc F. Van Gaal, MD Professor de Medicina Hospital Universitário de Antuérpia Antuérpia, Bélgica Felipe F. Casanueva, MD, PhD Professor de Medicina Chefe da Divisão de Endocrinologia Universidade de San/ago de Compostela San/ago de Compostela, Espanha

Walmir F. CouMnho, MD, DSc Professor de Endocrinologia Pon/Gcia Universidade Católica do Rio de Janeiro Rio de Janeiro, Brasil

Integrantes do painel

É um grande prazer contar com a presença do Dr. Luc F. Van Gaal, professor de medicina do Hospital Universitário de Antuérpia, na Bélgica; Dr. Walmir F. Coutinho, professor de endocrinologia da Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro, Brasil; e Dr. Felipe F. Casanueva, professor de medicina da Universidade de Santiago de Compostela, na Espanha. Bem-vindos.

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Prevalência da obesidade em adultos (IMC ≥ 30,0 kg/m2): 2000 até o presente

World Obesity Federa/on. hOp://www.worldobesity.org/site_media/library/resource_images/Adults_and_children_earliest_and_most_recent_available_/mepoints_combined_gender_November_14.pdf.

<5%

5-9,9%

10-14,9%

15-19,9%

20-24,9%

25+%

Eu gostaria de começar a nossa discussão apontando o enorme aumento na prevalência global de obesidade que ocorreu nos últimos 10 ou 20 anos. Não há um país sequer que esteja livre do problema do excesso de peso e da obesidade. Algumas das maiores incidências ocorrem na América Latina e do Sul, nos países árabes e na Europa e nos Estados Unidos.

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Tendência para obesidade grave em adultos* Health Survey for England 1993-‐2012 (média de 3 anos)

*Adultos (16 anos ou mais) com obesidade grave (IMC ≥ 40 kg/m2)

Health & Social Care Informa/on Centre. hOp://www.hscic.gov.uk/catalogue/PUB13219.

Prevalência da obesidade grave

(%)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

Mulheres

Homens

Além disso, não é só a incidência do excesso peso e obesidade que está aumentando; os índices de obesidade grave também estão subindo de forma desproporcional. Esse problema é um grande desafio para os serviços de saúde.

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Efeitos da obesidade na sobrevida em homens, faixa etária ≥ 35 anos

Prospec/ve Studies Collabora/on. Lancet. 2009;373:1083-‐1096.

100

91

77

50

15

0

100

76

49

18

1 0 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

40 50 60 70 80 90 100

Vivos (%)

Idade (anos)

22,5-‐25 (média 24) 25-‐30 30-‐35 (média 32) 35-‐40 40-‐50 (média 43)

A/ngir um IMC de 32 vs. 24 até à meia-‐idade reduz a esperança de vida em 3 anos

Homens

Intervalo de IMC (kg/m2)

A incidência cada vez maior de obesidade é importante, pois sabemos que a obesidade reduz a esperança de vida. A redução é aproximadamente equivalente ao efeito de fumar 20 cigarros por dia, com uma perda de 5 a 7 anos de vida em adultos.

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A obesidade encontra-‐se associada a múlMplas comorbidades

a. Catenacci VA et al. Clin Chest Med. 2009;30:415-‐444. b. Calle EE et al. N Engl J Med. 2003;348:1625-‐1638. c. Bluher M. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2009;117:241-‐250.

Doença cerebrovascular

Doença pulmonar •  Síndrome da apneia

obstru/va do sono

Doença biliar

Doença hepáMca •  DHGNA

Alterações reproduMvas •  Infer/lidade •  Disfunção eré/l Osteoartrite/dor crônica

DCV •  Fatores de risco para a

aterosclerose (p. ex.: hipertensão arterial, dislipidemia)

•  Doença das artérias coronárias

Doença do refluxo gastroesofágico

DM2

Câncer •  Mama •  Cólon •  Esôfago

•  Fígado •  Rim •  Próstata

A maioria dos indivíduos obesos pode desenvolver comorbidades [a-‐c]

Várias doenças, distúrbios e incapacidades encontram-se associados à obesidade. Esses problemas afetam todos os aparelhos e sistemas do organismo e incluem a insuficiência hepática, o câncer hepático associado à doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), a síndrome da apneia obstrutiva do sono, a asma, a demência, a artrite e o enorme problema da diabetes mellitus tipo 2. A obesidade se tornou a mais importante causa de problemas de saúde passível de prevenção. A questão é: o que faremos para tentar combatê-la?

Luc, você pode falar um pouco mais a respeito da ligação entre obesidade e DM2?

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Relação entre IMC e risco de DM2

Chan JM et al. Diabetes Care. 1994;17:961-‐969. Colditz GA et al. Ann Intern Med. 1995;122:481-‐486.

1,0 1,0 1,0 1,5 2,2 4,4 6,7 11,6

21,3

42,1

1,0 2,9 4,3 5,0 8,1

15,8

27,6

40,3

54,0

93,2

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

90,0

100,0

<22 <23 23-‐23,9 24-‐24,9 25-‐26,9 27-‐28,9 29-‐30,9 31-‐32,9 33-‐34,9 35+

Risco relaMvo ajustado

pela idade

IMC (kg/m2)

Homens

Mulheres

Dr Van Gaal: Entre todas as consequências e doenças associadas ao excesso de peso e à obesidade, a DM2 é uma das mais importantes. A obesidade é responsável por aproximadamente 60% dos casos de DM2. Por conseguinte, a doença cardiovascular (DCV) também está associada à obesidade e ao aumento do índice de massa corporal (IMC).

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Mecanismos que ligam a obesidade às doenças cardiometabólicas

•  Papel do tecido adiposo, Ggado e músculos na diabetes e DCV –  Os tecidos adiposos produzem grande quan/dade de mediadores bioa/vos que influenciam não somente a homeostasia do peso corporal, mas também a resistência à insulina (a caracterís/ca fundamental da DM2) •  Adipocinas, TNF-‐α, IL-‐6, etc.

–  A resistência à insulina age no recrutamento de gordura ectópica no Ggado, nos músculos e até mesmo no coração

Van Gaal LF et al. Nature. 2006;444:875-‐880.

Há vários mecanismos que ligam a obesidade às doenças cardiometabólicas. Por exemplo, os tecidos adiposos produzem grande quantidade de mediadores bioativos, inclusive adipocinas, fator de necrose tumoral alfa, interleucina 6, etc., que influenciam não somente a homeostasia do peso corporal mas também a resistência à insulina, que é a característica fundamental da DM2. Além disso, a resistência à insulina atua no recrutamento de gordura ectópica no fígado, nos músculos e até mesmo no coração. Também acredito que o estado pró-inflamatório que observamos na obesidade pode ser um dos responsáveis pela associação entre a DM2 e a DCV.

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Relação da DHGNA com a DM2 e a DCV

Anstee QM et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10:330-‐344.

Tecido adiposo inflamado e expandido

DHGNA

DM2 DCV

↑Ácidos gordos livres ↑Citocinas pró-‐inflamatórias ↑Adiponec/na ↑Resistência à insulina

↑Citocinas pró-‐inflamatórias ↑Resistência à insulina

↑Resistência à insulina

↓Depuração de insulina

↑ Produção de glicose

↑Fetuína A ↑FGF-‐21 ↑RBP-‐4

↑Triglicérides ↑LDL-‐C pequeno e

denso ↓HDL-‐C

↑Fibrinogênio ↑Fator VIII ↑PAI-‐1

↑CRP ↑IL-‐6 ↑TNF

Evolução da DHGNA

A DHGNA, ou esteatose hepática não alcoólica, também pode ser considerada um importante fator contribuinte tanto para a DM2 como para a DCV.

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Prevalência global da diabetes

IDF Diabetes Atlas, Sixth Edi/on, 2014 Update. hOp://www.idf.org/diabetesatlas.

Dr Finer: Também chama a atenção que, em algumas partes do mundo, a DM2 se tornou a forma mais comum de diabetes, especialmente em crianças e adolescentes, devido à prevalência de excesso de peso e obesidade.

Dr Van Gaal: Acho que vemos uma ligação nos países orientais, e na China, por exemplo, entre os jovens. Acredito que os estilos de vida atuais dos jovens têm um papel importantíssimo no desenvolvimento de DM2, que é parte do tsunami que você mencionou no início.

Dr Finer: Walmir, essa ladainha de doenças e complicações associadas à obesidade sai cara para os serviços de saúde?

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Obesidade: um dos maiores ônus sociais do mundo Impacto econômico direto global anual esMmado

McKinsey Global Ins/tute. hOp://www.mckinsey.com/insights/economic_studies/how_the_world_could_beOer_fight_obesity

0,1

0,3

0,3

0,4

0,4

0,7

0,7

0,9

1,0

1,3

1,4

2,0

2,1

2,1

0 0,5 1 1,5 2 2,5

Água imprópria e saneamento inadequado

Sexo sem proteção

Subnutrição materno-‐infan/l

Poluição do ar em ambientes internos

Riscos ocupacionais

Acidentes de trânsito

Uso de drogas

Poluição do ar em ambientes externos

Mudanças climá/cas

Analfabe/smo

Alcoolismo

Obesidade

Violência armada, guerra e terrorismo

Tabagismo

PIB (em trilhões de US$)

2,9 ↑

2,8 ↑

2,8 ↑

2,0 →

1,7 ↓

1,3 ↑

1,3 →

1,0 ↑

1,0 ↑

0,6 ↑

0,5 ↑

0,5 ↓

0,4 →

0,1 ↓

Parcela do PIB global

Tendência histórica Ônus globais selecionados

Dr Coutinho: Sim, há um custo enorme gerado pela obesidade e pelas complicações a ela associadas. Na verdade, em uma publicação recente, foi relatado que a obesidade é um dos três maiores geradores de custos. O ônus da obesidade leva a um gasto de trilhões de dólares por ano.

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Efeito esMmado do peso corporal na adolescência sobre fatores socioeconômicos subsequentes em mulheres

Gortmaker SL et al. N Engl J Med. 1993;329:1008-‐1012.

*P <0,001; †P =0,009

Acima do peso n=195

Não acima do peso

n=4943

Diferença ajustada (95% CI)

Casadas (%) 28 56 -‐20 (-‐13; -‐27)*

Rendimento familiar ($) 18.372 30.586 -‐6.710

(-‐3.942; -‐9.478)*

Rendimento abaixo da linha de pobreza (%)

32 13 10 (4; 16)*

Escolaridade (anos) 12,1 13,1 -‐0,3 (-‐0,1; -‐0,6)†

Quando observamos também os aspectos sociais associados à obesidade, há um comprometimento enorme do rendimento familiar, do casamento e da educação. Há um custo social muito forte envolvido.

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Custo das hospitalizações associadas ao excesso de peso e obesidade no Brasil

Custos diretos (em US$) das hospitalizações e porcentagem esMmada atribuível ao excesso de peso e obesidade

Sichieri R et al. Cad Saude Publica. 2007;23:1721-‐1727.

Custo total Atribuível a IMC ≥ 30,0 kg/m2

%

Homens Todas as hospitalizações 462.918.784 4.979.574 1,08%

Mulheres Todas as hospitalizações, exceto gestação

378.354.397 11.616.985 3,07%

Nos países em desenvolvimento, como no meu próprio país, o Brasil, a obesidade é responsável por uma parcela significativa dos custos com os cuidados de saúde. Por exemplo, os custos de internação hospitalar atribuíveis ao excesso de peso e à obesidade aumentam aproximadamente 1% nos homens e 3% nas mulheres. Na obesidade mórbida, a grande maioria dos custos são gerados pela obesidade grave.

Dr Finer: Claro, a maior parte dos custos está relacionado ao tratamento das consequências da obesidade e não da obesidade em si, concorda?

Dr Coutinho: Sim. Foi demonstrado que os pacientes obesos sofrem mais hospitalizações, são submetidos a mais cirurgias e recebem mais medicamentos como consequência das complicações associadas à obesidade.

Dr Finer: Felipe, você acha que a obesidade em si é uma doença ou é apenas um fator de risco para outras doenças? Qual é a sua opinião?

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Designação da obesidade como doença

American Medical Associa/on. hOp://www.ama-‐assn.org/ama/pub/news/news/2013/2013-‐06-‐18-‐new-‐ama-‐policies-‐annual-‐mee/ng.page. Acesso em 1 de outubro de 2014. American Medical Associa/on. AMA Resolu/on No. 420 (A-‐13). 19 de junho de 2013. www.ama-‐assn.org/assets/mee/ng/2013a/a13-‐addendum-‐refcomm-‐d.pdf. Acesso em 1 de outubro de 2014.

•  Organizações mundiais/internacionais de saúde –  Organização Mundial da Saúde –  Food and Drug Administra/on (EUA) –  Na/onal Ins/tutes of Health (EUA)

Dr Casanueva: Recentemente, a American Medical Association definiu a obesidade enquanto doença. Várias outras organizações dos EUA e internacionais também já definiram a obesidade como doença. Sabemos que os profissionais da saúde reconhecem que a obesidade é uma doença. O problema, porém, é convencer as autoridades sanitárias a reconhecerem que a obesidade é uma doença. Na maioria dos países europeus, tem sido tremendamente difícil para os pacientes obter reembolso para terapias medicamentosas contra a obesidade. Estes problemas tiveram duas consequências. Em primeiro lugar, a indústria farmacêutica resiste a desenvolver novos fármacos, pois terão lucros reduzidos; em segundo lugar, os pacientes ficam sem tratamento. É preciso convencer as autoridades de que a obesidade não é uma questão de falta de vontade da parte dos pacientes, sendo antes uma doença que requer tratamento por profissionais de saúde capacitados. Esses são pontos muito importantes. Primeiro, convencer as autoridades reguladoras de que a obesidade é uma doença real; segundo, de que é uma doença crônica.

Dr Finer: Qual é o grau de perda de peso necessário para reduzir os riscos associados ao excesso de peso e à obesidade?

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Dr Casanueva: Pessoalmente, acredito que qualquer grau de perda de peso já melhora os desfechos de saúde adversos associados à obesidade e, portanto, será benéfico para o paciente. Contudo, há dados robustos que demonstram que uma redução de aproximadamente 5% a 10% no peso corporal reduz as complicações associadas à obesidade.

Dr Finer: Se um paciente com um IMC inicial de 32 ou 33, por exemplo, perdesse 5% a 10% do seu peso corporal, o que o paciente poderia esperar em termos de benefícios resultantes dessa perda de peso?

Dr Casanueva: Os pacientes geralmente recuperam um pouco do peso, em grande parte porque o paciente não consegue sustentar o esforço necessário para continuar perdendo peso com o passar do tempo. Porém, acho que é importante tentarmos convencer os pacientes de que qualquer redução é importante e benéfica, mesmo que a redução pareça mínima. Deve haver sentimentos positivos associados à perda e manutenção do peso.

Dr Finer: Com frequência, deparamo-nos com o desafio de que os pacientes têm expectativas muito maiores com relação à perda de peso, expectativas que nem sempre podemos atender ou ajudá-los a atingir.

Dr Casanueva: Sim, acredito que um dos problemas é não modificarmos as expectativas do paciente. Os pacientes acham que sempre vão voltar ao peso de quando eram adolescentes, o que é completamente impossível. Acho que a mensagem a ser transmitida é que qualquer redução do peso é positiva para o paciente e deve-se tentar atingir uma meta razoável, de 5% a 10%.

Dr Finer: Acho que todos concordamos que a obesidade é um problema importante em termos de prevalência, custo e das inúmeras doenças a ela associadas. O desafio é: como podemos ajudar os nossos pacientes? Como melhorar o tratamento? Na minha opinião, agora, nós temos um fundamento, não somente científico mas também prático, para tentar melhorar a terapia medicamentosa para perda de peso. A terapia medicamentosa contra a obesidade deve fazer parte das condutas de rotina e das opções de tratamento para a obesidade; não deve ser vista como um luxo somente para certos pacientes. Todos temos pacientes nos quais a perda de peso seria benéfica.

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Opções de tratamento para excesso de peso e obesidade

Gestão do esMlo de vida

Farmacoterapia

Cirurgia

Seger JC, et al. www.obesityalgorithm.org. Acesso em 22 de abril de 2015. Jensen MD, et al. CirculaFon. 2014;129(25 suppl 2):S102-‐S138 Apovian CM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:342-‐362.

Um dos desafios é que a maior parte das intervenções contra a obesidade sempre dependeu de mudanças nos comportamentos, mudanças no estilo de vida, que sabemos que são benéficas mas costumam não ser suficientes para atingir a meta de perda de peso. Na outra ponta do espectro, temos as cirurgias bariátricas, que só podem ser realizadas em um número reduzido de pessoas. Precisamos desenvolver tratamentos melhores para a maioria de pacientes que apresentam excesso de peso ou obesidade significativos, mas que precisam perder mais peso e manter mais perda de peso do que é possível somente com mudanças no estilo de vida.

Qual deveria ser a base do desenvolvimento de novos tratamentos para a perda de peso? Agora, temos uma melhor compreensão científica dos mecanismos envolvidos no controle do balanço energético. Como se dá o balanço do consumo e do gasto? Quais são os sinais? Quais são os mecanismos de controle? Luc, talvez você possa fazer um apanhado geral da compreensão atual.

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Resumo dos principais hormônios intesMnais e sinais adiposos que influenciam a ingestão de alimentos

Suzuki K et al. Endocr J. 2010;57:359-‐372.

Alimentação Receptor Principal local de

secreção Outros efeitos

Hormônios intesMnais

PYY (3-‐36) ↓ Y2 Células L do intes/no Retarda o esvaziamento gástrico

PP ↓ Y4, Y5 Células PP no pâncreas

GLP-‐1 ↓ GLP-‐1 Células L do intes/no Incre/na, reduz a glicemia, retarda o esvaziamento gástrico, efeito neurotrófico

GLP-‐2 — GLP-‐2 Células L do intes/no Efeito trófico intes/nal

OXM ↓ GLP-‐1 Células L do intes/no

Glucagon ↓ GCGR Células alfa do pâncreas Aumenta a glicemia e a secreção de insulina

CCK ↓ CCK 1, 2 Célula I do intes/no delgado Contração da vesícula biliar, relaxamento do

esGncter de Oddi, secreção de enzimas pancreá/cas

Grelina ↑ GHS Estômago Secreção de hormônio do crescimento

Amilina ↓ AMY1-‐3 Células beta do pâncreas Reduz a glicemia

Sinais adiposos

Insulina ↓ Insulina Células beta do pâncreas Reduz a glicemia, es/mula a síntese de glicogênio

Lep/na ↓ Lep/na (Ob-‐R) Adipócitos Regulação do metabolismo energé/co

Dr Van Gaal: Conforme a nossa compreensão dos mecanismos de controle do peso continuou evoluindo, começamos a oferecer aos nossos pacientes tratamentos dirigidos aos mecanismos endógenos de regulação do peso corporal. Há vários hormônios intestinais e sinais adiposos que influenciam a ingestão de alimentos; por exemplo, a leptina é produzida pelo tecido adiposo; a insulina e o glucagon, pelo pâncreas; os hormônios semelhantes às incretinas e a colecistocinina são produzidas pelo trato gastrointestinal (GI) e a grelina pelo estômago.

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Quando consideramos como todos esses peptídeos, hormônios, citocinas e transmissores conversam com o cérebro, isso demonstra ao clínico o quão complexas são as vias reguladoras da homeostasia do peso corporal. Várias vias levam a uma melhor termogênese e gasto energético e a uma menor ingestão de alimentos, mas algumas vias adicionais fazem o contrário.

Há uma importante inter-relação entre estes moduladores, atuando através de receptores que afetam o horário e tamanho das refeições, o gasto energético e até mesmo a capacidade reprodutiva, juntamente com sinais que vêm através do nervo vago. O sistema regulador é muito complexo; porém, acredito que essa inter-relação possa proporcionar uma solução muito interessante, embora desafiadora, para terapias medicamentosas futuras: novos agentes dirigidos à fisiologia endógena e aos peptídeos endógenos.

Dr Finer: O que você acaba de ressaltar é que há uma fisiologia complexa por trás da regulação do peso corporal. Estes não são mecanismos controlados por desejos, força de vontade ou estilo de vida. O balanço energético é regulado fisiologicamente.

Dr Van Gaal: Com certeza. Tendo em vista essa complexidade, acho que ainda estamos apenas começando a compreender os mecanismos fisiológicos do controle do peso.

Dr Finer: Hoje, também compreendemos que o excesso de peso e a obesidade são fortemente hereditários, e estamos começando a desvendar alguns dos genes que podem afetar essas vias. Acho que isso é muito importante, pois realça o motivo pelo qual a obesidade deve ser considerada uma doença.

Walmir, quais são as opções terapêuticas atuais para o tratamento da obesidade? Você gostaria de apresentá-las?

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Medicamentos anMobesidade: disponibilidade diferente em diferentes países

Mais anMgos

•  Orlistate (EUA, Europa, AL) •  Sibutramina (BR, Rússia)

•  Fentermina (EUA, Austrália, AL)

•  Die/lproprion (EUA, AL) •  Mazindol (AL)

•  Fenproporex (AL)

Mais recentes

•  Fentermina/topiramato ER (EUA)

•  Lorcasserina (EUA) •  Naltrexona SR/bupropiona SR (EUA, Europa)

•  Liraglu/da 3 mg (EUA, Europa, Canadá)

AL = América La/na

Dr Coutinho: Há várias terapias medicamentosas disponíveis para o tratamento da obesidade; a disponibilidade desses diferentes agentes varia de país para país.

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Com a exceção do orlistate, os agentes antiobesidade atuais atuam, pelo menos parcialmente, no sistema nervoso central para reduzir a ingestão de alimentos.

Dr Finer: Isso parece lógico, porque o sistema nervoso central é a sede do controle principal do peso corporal.

Dr Coutinho: Um componente essencial dos fármacos antiobesidade é a sua capacidade de modular a ingestão de alimentos, que é um dos principais fatores fisiopatológicos da obesidade.

Dr Finer: E o gasto energético? Há como ajudarmos as pessoas a queimar gordura?

Dr Coutinho: No passado, alguns agentes beta-3 adrenérgicos foram testados. Funcionaram bem em roedores, mas em humanos, o risco supera o benefício. Agora, dispomos de medicamentos antiobesidade que atuam principalmente através da modulação do consumo de alimentos.

Dr Finer: Os fármacos e outras ferramentas ao nosso dispor são suficientes para tratarmos a obesidade de maneira efetiva?

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Dr Coutinho: Recentemente, houve uma importante evolução com o surgimento de novos medicamentos. Esses agentes parecem não somente ajudar os pacientes a perder peso, mas também possuem eficácia na manutenção do peso, que é um desafio.

Dr Finer: O desafio é não somente reduzir o peso corporal, mas manter essa perda de peso com o passar do tempo.

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Metas gerais do tratamento da obesidade: definir expectaMvas realistas com o paciente

Melhorar a saúde do paciente

Melhorar a qualidade de vida

Melhorar o peso e composição

corporais

Seger JC, et al. www.obesityalgorithm.org. Acesso em 22 de abril de 2015.

Paciente adulto com excesso de peso ou

obesidade

Dr Coutinho: É muito importante que os profissionais de saúde estabeleçam metas realistas de perda de peso junto com seus pacientes, de modo a melhorar a saúde, a qualidade de vida, o peso corporal e a composição corporal do doente. Em geral, essas metas são alcançáveis com uma redução de 5% a 10% no peso corporal. Com frequência, o médico não está preparado para conciliar as expectativas de perda de peso do paciente com metas realistas e atingíveis. Isso é um desafio para os profissionais de saúde.

Dr Finer: Felipe, quais são as evidências de que a terapia da medicamentosa da obesidade é capaz de produzir manutenção da perda de peso?

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Eficácia comparada dos medicamentos para perda de peso: porcentagem de peso perdido*

-‐10 -‐9 -‐8 -‐7 -‐6 -‐5 -‐4 -‐3 -‐2 -‐1 0

Fentermina/ topiramato ER

Liraglu/da 3 mg

Naltrexona SR/ bupropiona SR

Lorcasserina Orlistate

Astrup

et a

l

SCAL

E Man

uten

ção CO

R-‐I BLOOM

BLOSSOM

BLOOM-‐DM

XENDO

S

Perda de peso em

relação ao basal

após 1 ano (%

)

COR-‐II

EQUIP

CONQUER

SEQUEL

(dad

os de 2

anos)

Garvey WT. Endocr Pract. 2013;19:864-‐874; Wadden TA, et al. Int J Obes (Lond). 2013;37:1443-‐1451; Apovian CM, et al. Obesity (Silver Spring). 2013;21:935-‐943; Hollander P, et al. Diabetes Care. 2013;36:4022-‐4029; hOps://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01272232?sect=X70156#outcome1.

*Salvo indicação em contrário, todos os dados são após subtração do efeito placebo, com doses máximas, análise por intenção de tratar e método de imputação da úl/ma observação realizada (LOCF), referentes a 1 ano.

COR-‐Diab

etes

SCAL

E Diab

etes

Dr Casanueva: Vários ensaios clínicos randomizados demonstraram a eficácia dos agentes antiobesidade ao longo do tempo.

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Tratamento medicamentoso da obesidade: considerações importantes • Os medicamentos são auxiliares às intervenções comportamentais (p. ex.: dieta e exercício)

• Não há um só medicamento ideal que seja apropriado para todos os pacientes –  Individualize as decisões de tratamento

•  Se o paciente não perder peso (~5% após 12 semanas), deve-‐se suspender, /tular ou trocar o medicamento

• A obesidade é uma doença crônica, e as evidências favorecem o uso de terapias de longo prazo

Seger JC, et al. www.obesityalgorithm.org. Acesso em 22 de abril de 2015; Jensen MD, et al. CirculaFon. 2014;129(25 suppl 2):S102-‐S138; Apovian CM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:342-‐362..

Há vários pontos a considerar no que diz respeito ao uso da terapia medicamentosa contra a obesidade. Em comparação aos resultados obtidos em ensaios clínicos randomizados, os resultados obtidos na vida real podem ser diferentes; provavelmente, serão mais moderados. A terapia medicamentosa é uma maneira de ajudar o paciente a iniciar o tratamento da obesidade. A terapia medicamentosa pode ajudar nesse primeiro passo; porém, para alcançar o máximo de benefícios, é muito importante que os pacientes continuem a seguir as modificações de estilo de vida, em associação com a terapia medicamentosa. A terapia medicamentosa deve ser individualizada de acordo com as necessidades e desejos do paciente; nem todo o medicamento funciona para todos os pacientes. Precisamos tentar diferenciar os pacientes para determinarmos a melhor opção de tratamento. Se um medicamento não funciona, podemos considerar outro. Finalmente, em alguns pacientes, a eficácia da terapia medicamentosa pode decair com o passar do tempo. Mas precisamos ajudar os pacientes a compreender que isso não é incomum e que reduções da perda de peso ao longo de 3 a 4 anos ainda podem proporcionar benefícios significativos.

Dr Finer: Mencionamos o desenvolvimento dos agonistas do receptor de GLP-1 para o tratamento da obesidade. Os agonistas do receptor de GLP-1 possuem eficácia comprovada para o tratamento da hiperglicemia em pacientes com DM2. Agora, uma dose maior de liraglutida, um agonista do receptor de GLP-1, foi avaliada e aprovada para tratamento da obesidade na Europa, Canadá e Estados Unidos. A dose de liraglutida usada no tratamento da obesidade é 3,0 mg; a dose máxima para tratamento de DM2 é 1,8 mg.

Luc, conte-nos um pouco a respeito das evidências de ensaios clínicos da eficácia da liraglutida em doses maiores.

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Dr Van Gaal: Os agonistas do receptor de GLP-1 afetam várias vias periféricas e centrais que atuam na mediação do consumo de alimentos. Os agonistas do receptor de GLP-1 aumentam a sinalização da saciedade, retardam o esvaziamento gástrico e reduzem a motilidade intestinal, que podem contribuir para a perda de peso.

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Alteração no peso corporal com uso de liragluMda 3,0 mg: análise post hoc dos ensaios clínicos SCALE*

!8,0%

!5,9% !5,7%

!2,6%!2,0%

!1,6%

!9%

!8%

!7%

!6%

!5%

!4%

!3%

!2%

!1%

0%

SCALE Obesidade e pré-‐diabetes

SCALE Diabetes

SCALE Apneia do sono

Liraglu/da 3,0 mg Placebo

Peso corporal basal em jejum (kg): 106,2 106,2 105,7 106,5 116,5 118,7

P<0,0001

P<0,0001 P <0,0001

Alteração no

peso corporal

(%)

Van Gaal L, et al. European Congress on Obesity (ECO) 2015. Abstract TS:OS2.1.

*Conjunto completo de análises; método LOCF ao final do tratamento.

A liraglutida na dose de 3,0 mg foi avaliada em vários ensaios no programa de desenvolvimento clínico “Satiety and Clinical Adiposity–Liraglutide Evidence in Non-Diabetic and Diabetic People” (SCALE), inclusive em pacientes com obesidade e pré-diabetes, pacientes com obesidade e DM2 e pacientes com obesidade e apneia do sono. Recentemente, uma avaliação post hoc dos ensaios SCALE foi realizada para avaliar a eficácia global da liraglutida 3,0 mg para tratamento da obesidade.

Em pacientes com obesidade e pré-diabetes, o tratamento com liraglutida 3,0 mg resultou em uma redução de 8,0% no peso corporal, contra uma redução de 2,6% com o placebo (P <0,0001), após 1 ano. Felipe mencionou a importância de uma redução de 5% a 10% no peso corporal para os pacientes com obesidade; esses dados apoiam a eficácia da terapia medicamentosa para ajudar os pacientes a atingirem tal meta.

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Alteração na circunferência abdominal com uso de liragluMda 3,0 mg: análise post hoc dos ensaios clínicos SCALE*



!8,2%

!6,1% !6,4%

!3,9%

!2,7%!3,1%

!9%

!8%

!7%

!6%

!5%

!4%

!3%

!2%

!1%

0%CA basal (cm): 115,0 114,5 118,1 117,3 122,3 122,7

P <0,0001

P <0,0001 P <0,0001


SCALE Diabetes


Alteração na circun

ferência

abdo

minal (cm)


O efeito sobre a circunferência abdominal também foi avaliado. Em pacientes com obesidade e pré-diabetes, foi observada uma redução média de 8,2 cm nos pacientes tratados com liraglutida 3,0 mg (contra -3,9 cm no grupo placebo, P <0,0001). Em pacientes pesando aproximadamente 100 kg, uma redução de 1 kg no peso geralmente corresponde a uma redução de cerca de 1 cm na circunferência abdominal; portanto, em geral, os dados destes 2 parâmetros foram consistentes.

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Alteração na PAS com uso de liragluMda 3,0 mg: análise post hoc dos ensaios clínicos SCALE*



!4,2%

!2,8%

!3,4%

!1,5%

!0,4%

0,0%

!4,5%

!3,5%

!2,5%

!1,5%

!0,5%

123,04 123,25 128,9 129,2 125,8 127,1

P <0,0001

P =0,0102

P =0,0003


SCALE Diabetes


PAS basal (mmHg):

Alteração na PAS

(mmHg

)


A eficácia da liraglutida 3,0 mg contra as comorbidades associadas ao peso também foi examinada. Em pacientes com obesidade e pré-diabetes, o tratamento com liraglutida 3,0 mg resultou em uma redução média de 4,2 mmHg na pressão arterial sistólica (PAS), contra -1,5 mmHg no grupo placebo (P <0,0001). Uma redução na PA pode proporcionar benefícios adicionais aos pacientes obesos, que frequentemente apresentam hipertensão associada.

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Contribuição relaMva da perda de peso nos desfechos secundários de eficácia com uso de liragluMda 3,0 mg: análise post hoc dos ensaios clínicos SCALE*



100 100 100 100 100 97

88

63 62 61 60 59

41 32 31 31

26 18

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

AHI (SCALE Apneia do sono) IWQoL (pontuação total)

Pressão arterial diastólica HDL-‐C

Circunferência abdominal Triglicérides

IWQoL (pontuação de função Gsica) SF-‐36 (pontuação de função Gsica)

SF-‐36 (pontuação de estado geral de saúde) Colesterol total

Uso de an/-‐hipertensivos LDL-‐C

Pressão arterial sistólica Uso de hipolipemiantes HbA1c (SCALE Diabetes)

GPJ (SCALE Diabetes) HbA1c

GPJ Uso de an/diabé/cos orais (SCALE Diabetes)

Contribuição da perda de peso (%)

Desfecho

secundário

Por fim, a contribuição relativa da perda de peso para os desfechos secundários de eficácia com liraglutida 3,0 mg foi avaliada. A contribuição da perda de peso foi de 100% para a circunferência abdominal, concentração de colesterol HDL, PA diastólica, pontuação no instrumento Impact of Weight on Quality of Life e índice de apneia e hipopneia. Comparativamente, a contribuição da perda de peso foi menor para agentes hipoglicemiantes orais no estudo SCALE Diabetes (18%), glicemia de jejum (26%) e hemoglobina glicada (31%), por exemplo.

Dr Finer: Graças ao estudo SCALE de pré-diabetes, sabemos que, mesmo ao longo do primeiro ano, há uma redução significante no número de pacientes que evoluem para pré-diabetes. Também observamos alguns pacientes com pré-diabetes que voltaram a ser normoglicêmicos após a perda de peso e tratamento com liraglutida 3,0 mg.

Dr Van Gaal: Acredito que estes resultados seriam esperados, considerando-se o mecanismo de ação da liraglutida e os seus efeitos moduladores sobre o peso e sobre os comportamentos alimentares. Sabemos, por exemplo, não somente em estudos com animais mas também graças a estudos com humanos, que uma infusão de GLP-1 endógeno reduz sobremaneira a ingestão calórica. Portanto, a eficácia da liraglutida é apoiada por interações fisiológicas.

Dr Finer: Claro, com qualquer fármaco, há efeitos adversos que acompanham os benefícios. Quais são os eventos adversos mais frequentemente associados à liraglutida na dose de 3,0 mg?

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Ensaio SCALE Diabetes: eventos adversos mais comuns* Indivíduos com excesso de peso/obesidade e DM2: 0–56 semanas

*Conjunto de análises de segurança

Davies M, et al. Diabetologia 2014:57; Abstract: 39-‐OR.

LiragluMda 3,0 mg (%)

Placebo (%)

Nasofaringite 20,9 19,3

Cefaleia 15,6 13,7

Dor lombar 10,0 9,4

Infeção do trato respiratório superior

9,5 8,5

Fadiga 8,3 3,3

Tontura 7,1 2,8

Artralgia 7,1 5,7

Gripe 5,2 7,1

Dor osteomuscular 5,2 2,8

Hematoma no local da injeção 4,5 5,7

Infeção do trato urinário 4,5 5,7

Tosse 4,3 3,8

Dor em extremidade 3,8 4,7

Sinusite 3,8 8,5

Bronquite 3,1 5,2

Hipertensão arterial 2,8 5,2

LiragluMda 3,0 mg (%)

Placebo (%)

Náusea 32,7 13,7

Diarreia 25,6 12,7

Prisão de ventre 16,1 6,1

Vômitos 15,6 5,7

Dispepsia 11,1 2,4

Perda de ape/te 9,5 1,9

Distensão abdominal 6,2 1,4

Dor abdominal 6,2 4,2

Flatulência 5,2 1,9

Dor abdominal superior 3,6 0,9

Hipoglicemia 44,3 27,8

Aumento da lipase 11,8 6,6

Dr Van Gaal: É muito difícil encontrar uma ausência total de eventos adversos. Com a liraglutida, os eventos adversos nos estudos de obesidade foram semelhantes aos relatados nos ensaios clínicos da liraglutida para tratamento de DM2. Náusea e diarreia foram os eventos adversos mais comuns. Esses eventos adversos costumam ser mais comuns no início do tratamento com o medicamento, e a sua frequência e intensidade diminuem com o passar do tempo. Além disso, a ocorrência de eventos adversos parece não ter relação com a dose; ou seja, pacientes em uso da dose de 3,0 mg de liraglutida não aparentam ter mais eventos adversos GI do que pacientes em uso das doses de 1,2 mg ou 1,8 mg para tratamento de hiperglicemia. O que, na minha opinião, é mais importante é dar aos pacientes o máximo possível de informações sobre esses efeitos adversos, de modo a mantê-los informados e cientes dos possíveis eventos adversos, para que não suspendam a medicação desnecessariamente por causa de uma falta de informação ou conhecimento. Se o médico não der essas informações sobre eventos adversos gastrointestinais, há um risco de que o paciente interrompa o uso do medicamento abruptamente.

Dr Finer: Colegas, acho que tivemos uma discussão muito interessante. Acho que todos estamos bastante otimistas a respeito do tratamento dos pacientes com obesidade.

Felipe, como você acha que os médicos utilizarão esses fármacos?

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Medicamentos anMobesidade: perspecMvas atuais e futuras

•  Os novos agentes an/obesidade têm o potencial de ajudar os pacientes a perderem peso e manterem a perda de peso, além de reduzir as comorbidades associadas ao peso

•  É importante individualizar a terapia e as opções de tratamento

•  Deve-‐se incen/var o desenvolvimento de mais medicamentos an/obesidade

•  É preciso con/nuar frisando a importância das intervenções comportamentais e do uso apropriado de terapia medicamentosa an/obesidade

Dr Casanueva: Acho que precisamos do desenvolvimento de novos fármacos para fazer frente à prevalência crescente da obesidade. Estamos enfrentando uma epidemia enorme; na Europa, no mínimo 25% da população adulta é obesa. Novos fármacos para o tratamento da obesidade podem ajudar a prevenir as complicações associadas à obesidade, mas precisamos utilizá-los de maneira apropriada. Também acho que precisamos incentivar as autoridades sanitárias a serem proativas no desenvolvimento de novos agentes para o tratamento da obesidade. Há evidências de que, sem tratamento, a obesidade reduz a esperança de vida. Os médicos devem aprender a utilizar os agentes antiobesidade corretamente; precisamos conhecer os riscos desses medicamentos e saber discutir o seu uso com os pacientes.

Dr Finer: Walmir, você acha que a sua prática clínica vai se modificar com a disponibilidade destes medicamentos novos?

Dr Coutinho: Sim. Acho que temos novas opções medicamentosas eficazes para o tratamento da obesidade. Por exemplo, as evidências dos ensaios clínicos SCALE demonstraram melhorias na apneia do sono e na hipertensão, além de reduções nos índices de pré-diabetes e conversão para DM2. Acho que precisamos de mais profissionais de saúde empenhados na elaboração de abordagens integrais ao tratamento da obesidade. Precisamos investir mais na modificação do estilo de vida. Claro, o ponto mencionado pelo Felipe é muito importante; a ausência de reembolso de medicamentos antiobesidade ainda é uma grande barreira em muitos países.

Dr Finer: Luc, o tratamento da DM2 vai ser modificado?

Dr Van Gaal: O tratamento de pacientes com DM2 é um cenário em evolução e expansão. Espero que o mesmo ocorra com a obesidade, pois as opções de tratamento são limitadas há décadas. Voltando à complexa fisiologia e fisiopatologia da obesidade, acho que os novos agentes direcionados aos mecanismos endógenos têm potencial. A liraglutida, um agonista do receptor de GLP-1 que tem o GLP-1 como alvo, foi o primeiro agente a ter eficácia e segurança comprovadas para o tratamento da obesidade. Associações de produtos também podem apresentar potencial no futuro; as associações talvez possam proporcionar reduções do peso corporal superiores a 5% a 10%. Reduções de até 15% podem ser possíveis. Finalmente, gostaria de adicionar que precisamos individualizar a terapia medicamentosa da obesidade; precisamos prescrever o medicamento correto no momento correto para o paciente correto.

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Resumo •  A obesidade é uma doença crônica que contribui para a

ocorrência de DM2, hipertensão arterial, dislipidemia, DCV, alguns cânceres, comprome/mento da qualidade de vida e aumento da mortalidade geral

•  A terapia medicamentosa proporciona uma perda de peso significa/vamente maior que a alcançada somente com intervenções comportamentais

•  Avanços na compreensão da fisiologia do controle do peso corporal expandiram a gama de alvos para o tratamento da obesidade –  Novos agentes dirigidos aos hormônios neuroendócrinos e

gastrointes/nais possuem eficácia comprovada

Dr Finer: Muito obrigado. Resumindo, hoje discutimos a importância do excesso de peso e obesidade para os problemas de saúde. Em especial, conversamos bastante sobre a DM2; porém, há pouquíssimos aparelhos e sistemas que não são afetados pelo excesso de peso e pela obesidade. Conversamos um pouco sobre a gravidade do problema, tanto no que diz respeito à prevalência como sobre a gravidade da obesidade em si. Também discutimos o otimismo que temos a respeito da nossa compreensão cada vez maior da fisiologia do controle do peso corporal. Essa compreensão possibilitou o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da obesidade.

Um dos novos avanços para o tratamento da obesidade foi o desenvolvimento dos GLP-1RAs, que, em altas doses, são capazes de moderar o apetite e produzir perda de peso adicionais aos seus efeitos metabólicos. Associações de fármacos com ação central, por exemplo, naltrexona e bupropiona de liberação prolongada, também foram desenvolvidas e aprovadas recentemente como tratamento contra a obesidade na Europa.

É preciso que a obesidade seja reconhecida como uma doença importante que merece tratamento sério e consideração séria pelas pessoas responsáveis pelos cuidados de saúde. Marginalizá-la de qualquer maneira seria inapropriado. O futuro do tratamento da obesidade parece otimista.

Com isso, gostaria de agradecer Luc, Walmir e Felipe pela excelente discussão. Também gostaria de agradecer a você, ouvinte, por ter assistido ao nosso debate. Muito obrigado.

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Lista de acrônimos:CA: circunferência abdominal DCV: doença cardiovascular DHGNA: doença hepática gordurosa não alcoólica DM2: diabetes mellitus tipo 2 GI: gastrointestinal GLP-1RA: agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 IMC: índice de massa corporal SCALE: “Satiety and Clinical Adiposity–Liraglutide Evidence”

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Este documento tem apenas fins educativos. Nenhum crédito será concedido como formação médica contínua (Continuing Medical Education, CME) apenas com a leitura do teor deste documento. Para participar desta atividade, visite http://medscape.org/roundtable/battle-obesity

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Caso precise de assistência técnica, envie um e-mail para [email protected]

A atividade educativa apresentada acima pode envolver cenários simulados baseados em casos. Os pacientes apresentados nestes cenários são fictícios e nenhuma associação com um paciente real é pretendida ou deve ser inferida.

O material apresentado aqui não reflete necessariamente as opiniões da WebMD Global, LLC ou das empresas que apoiam o programa educativo no site medscape.org. Estes materiais podem discutir produtos terapêuticos que não foram aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos para utilização na Europa e utilizações fora das indicações para produtos aprovados. Um profissional de cuidados de saúde qualificado deve ser consultado antes de usar qualquer produto terapêutico discutido. Os leitores devem verificar todas as informações e dados antes de tratar os pacientes ou empregar quaisquer terapias descritas nesta atividade educativa.

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