Abordagem psicofarmacológica no transtorno do espectro ...pepsic.bvsalud.org/pdf/cpdd/v19n2/v19n2a04.pdfet al., 2018; MANDELL et al., 2008; MASI et al., 2017), qualificando o convívio

SEBASTIÃO GONÇALVES DE BARROS NETOUniversidade Presbiteriana Mackenzie (UPM), São Paulo, SP, Brasil.E-mail: [email protected]

DECIO BRUNONIUniversidade Presbiteriana Mackenzie (UPM), São Paulo, SP, Brasil.E-mail: [email protected]

ROBERTA MONTERAZZO CYSNEIROSUniversidade Presbiteriana Mackenzie (UPM), São Paulo, SP, Brasil.E-mail: [email protected]

Resumo

O Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) é descrito como um distúrbio do neurodesenvolvimento, caracterizado por um repertório de deficits so-ciais, comunicativos e comportamentais, incluindo interesses restritos, com-portamentos repetitivos e estereotipados. Os sintomas e as comorbidades associados ao TEA variam em graus de severidade e se estendem desde a tenra infância até a velhice, ocasionando prejuízos no desenvolvimento e no funcionamento cotidiano do indivíduo. A abordagem terapêutica dessa desordem inclui intervenções educacionais, psicossociais e farmacológicas. No Brasil, apenas a risperidona e a periciazina possuem indicação em bula e recomendação pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária para sinto-mas-alvo no autismo, entretanto diferentes fármacos têm sido utilizados comumente na prática clínica, com o intuito de manter sob controle a agres-sividade, a agitação, a impulsividade, entre outros sintomas. Portanto, este estudo objetiva revisar a abordagem psicofarmacológica em indivíduos com Transtorno do Espectro Autista. A metodologia utilizada foi a revisão nar-rativa da literatura, realizada por meio de buscas na base de dados eletrô-nica (Medline/PubMed). Até agora, não existem medicamentos específicos para o TEA, contudo é impressionante a diversidade de fármacos que even-tualmente têm sido utilizados de modo off label para atingir determinados sintomas-alvo discriminados. Nesse sentido, vê-se a evidente necessidade

Aprovado em: 29.8.2019Recebido em: 29.5.2019

Abordagem psicofarmacológica no transtorno do espectro autista: uma revisão narrativa

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39Abordagem psicofarmacológica

no transtorno do espectro autista: uma revisão narrativa

Cadernos de Pós-Graduação em Distúrbios do DesenvolvimentoSão Paulo, v. 19, n. 2, p. 38-60, jul./dez. 2019http://dx.doi.org/10.5935/cadernosdisturbios.v19n2p38-60

de pesquisas voltadas para o manejo farmacológico de situações específicas do TEA.

Palavras-chave

Transtorno autístico. Psicotrópicos. Psicofarmacologia. Farmacoterapia. Assistência farmacêutica.

INTRODUÇÃOO TEA é classificado e descrito pela quinta edição do Manual Diagnóstico

e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5) como um quadro clínico caracte-rizado por prejuízos persistentes na área social comunicativa e comportamen-tal, com padrões de comportamentos, interesses e atividades restritos, repeti-tivos e estereotipados a estímulos sensoriais, podendo apresentar o quadro muito antes dos três anos de vida (AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION, 2013; NEWSCHAFFER et al., 2007).

No presente, o diagnóstico ainda é essencialmente clínico (MAYES et al., 2014), sendo oportuna a aplicação de instrumentos de rastreamento e diag-nóstico – e.g. ASQ, ABC, M-CHAT, ADI-R e ADOS (LORD et al., 2000; RUTTER et al., 2003; MARTELETO; PEDROMÔNICO, 2005; LOSAPIO; PONDÉ, 2008; SATO, 2008). Convém que se dê o mais breve possível (AMERICAN PSYCHIA-TRIC ASSOCIATION, 2013), porque acredita-se que o prognóstico possa ser modificado por meio da intervenção precoce (LAMPREIA, 2007).

É importante asseverar que o protocolo de investigação deverá incluir, para além do exame direto, a avaliação neuropsicológica e de linguagem por equipe multidisciplinar composta por médicos (neurologistas, psiquiatras, pediatras e geneticistas), psicólogos, nutricionistas, fonoaudiólogos, terapeutas ocupacio-nais e outros profissionais quando se fizer necessário (SCHWARTZMAN, 2018), porque cada profissional, dentro de sua área de especialidade, contribuirá sobremaneira nesse processo, pois é uma prática que demanda a integração de múltiplos olhares, saberes, forças e ações, para o alcance de uma abordagem integral e não unidimensional (BARROS NETO, 2017) da díade de alterações do TEA (MAYES et al., 2014).

O diagnóstico consiste na observação de uma díade de comportamentos atípicos, incluindo: 1) a ocorrência de prejuízos na comunicação (verbal e não verbal) e interação social; 2) padrões de comportamentos repetitivos e/ou

40Sebastião Gonçalves de Barros Neto, Decio Brunoni,Roberta Monterazzo Cysneiros

Cadernos de Pós-Graduação em Distúrbios do DesenvolvimentoSão Paulo, v. 19, n. 2, p. 38-60, jul./dez. 2019

http://dx.doi.org/10.5935/cadernosdisturbios.v19n2p38-60

estereotipados, e interesses restritos. Portanto, a apresentação de um conjun-to de condições complexas, difusas e multifatoriais do neurodesenvolvimento representa uma característica própria do TEA. Incluem-se também as comor-bidades concomitantes: 1) psiquiátricas e cognitivas: ansiedade, depressão, transtorno de deficit de atenção e deficiência intelectual; 2) médicas: convul-sões, distúrbios do sono, desregulação – anormalidades gastrointestinais, mi-tocondriais e do sistema imunológico, distúrbios do sono e epilepsia (EISSA et al., 2018; MASI et al., 2017; RIESGO; GOTTFRIED; BECKER, 2013).

Desde o quarto vintênio do século XX, a prevalência do TEA na população tem aumentado. Essa conjuntura repercute em maiores dispêndios econômicos e sociais. Estudos estimam que, no momento atual, a prevalência na população norte-americana situa-se em 1 para cada 68 crianças aos 8 anos de idade, para mais, e a prevalência é maior 4,5 vezes entre aqueles do sexo masculino (CHRISTENSEN et al., 2016). Embora não tenhamos uma estimativa nacional que, entre outras coisas, evidencie a demanda e as particularidades da popu-lação com TEA no Brasil, devemos considerar como avanço significativo a instituição da Lei nº 12.764 em 2012, que estabeleceu a Política Nacional de Proteção aos Direitos da Pessoa com TEA. Sobreleva notar, em especial, os termos do Art. 2º, inciso III e alínea “d” da referida Lei, em que se assegura à pessoa com TEA o acesso aos medicamentos (BRASIL, 2012a).

As intervenções farmacológicas no autismo são desafiadoras devido à heterogeneidade etiológica e clínica. Esforços têm sido empreendidos na bus-ca por evidências científicas quanto à eficácia, segurança, efetividade e ao custo-efetividade para diferentes fármacos comumente usados (incluindo os off label) em intervenções farmacológicas no TEA, visando à sua incorporação ao registro e à adoção em protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas (EISSA et al., 2018; MASI et al., 2017). No entanto, ainda não há um tratamento efi-caz (RIESGO; GOTTFRIED; BECKER, 2013) e as opções terapêuticas conti-nuam limitadas. Nos EUA, apenas a risperidona e o aripiprazol possuem apro-vação pela Food and Drug Administration (FDA) (MASI et al., 2017). No tocante ao contexto brasileiro, apenas a risperidona e a periciazina são apro-vadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para o controle dos sintomas associados ao TEA (BRASIL, 2012b; BRASIL, 2014).

Por conseguinte, estudos demonstram que as intervenções medicamento-sas são comumente introduzidas como terapia adjuvante no TEA em cerca de 45-75% dos casos analisados, até mesmo entre crianças de 0 a 2 anos. Ade-mais, é frequente o uso concomitante de três medicações. As classes de medi-




camentos mais prescritos, em ordem de frequência, são antipsicóticos, seguidos pelos antidepressivos, anticonvulsivantes e estimulantes (ARIMA, 2009; BRENTANI et al., 2013; MANDELL et al., 2008). Entretanto, com fundamentos em amplas revisões, sabe-se que a farmacoterapia não trata propriamente o TEA, mas apenas contribui para o alcance de melhora nas características cen-trais – determinados comportamentos (sintomas-alvo), tais como hiperativi-dade, agressividade, crises epiléticas, insônia, comportamento opositor desa-fiante, autolesivo e estereotipado, entre outros (BRENTANI et al., 2013; EISSA et al., 2018; MANDELL et al., 2008; MASI et al., 2017), qualificando o convívio social desses indivíduos, tais como o familiar, o escolar etc.

Embora os medicamentos sejam a tecnologia sanitária mais utilizada no processo de cuidado, especificamente no que se refere à população com TEA, as intervenções farmacológicas não devem ser de uso universal, reservando-se apenas para situações particulares, pois o tratamento de primeira escolha ainda são as intervenções comportamentais psicoterápicas, psicossociais e educacionais, em razão das evidências de obtenção de melhores resultados na aquisição da linguagem, das habilidades sociais e comunicativas e na diminui-ção de comportamentos desviantes quando iniciada precocemente. Portanto, o uso de medicamentos no TEA se dá como terapia adjuvante, no que se refere às intervenções no âmbito da psicologia comportamental, fonoterapia e terapia ocupacional (MANDELL et al., 2008; MASI et al., 2017; REICHOW, 2012).

A inexistência de um tratamento eficaz para o tratamento do autismo, capaz de reverter o quadro, somada à ausência de clareza das diretrizes de manejo do TEA, ao uso concomitante e à carência de intervenções farmacoló-gicas baseadas em evidências além da risperidona e da periciazina, tem torna-do comum a prática de prescrição fora dos limites estabelecidos pela bula pelas autoridades regulatórias. Trata-se do off label, que coopera para elevação do risco de ocorrência de efeitos adversos (EISSA et al., 2018; VOHRA et al., 2016), bem como para um maior dispêndio financeiro por parte dos sistemas de saúde (VOHRA; MADHAVAN; SAMBAMOORTHI, 2017).

Diferente de certos países desenvolvidos, não há no Brasil um sistema único que centralize e controle o fornecimento dos medicamentos. Nesse sen-tido, a informação adquirida por intermédio de estudos descritivos é oportuna para avaliar a conjuntura presente no acesso e no uso de medicamentos (BARROS, 2016). Entre outras coisas, os dados obtidos são subsídios essenciais para análise do grau de eficácia, eficiência, desempenho e proposta de even-tuais correções nas políticas farmacêuticas em vigor no país, área que deman-




da e recebe muitos esforços e recursos para a consecução de seus objetivos, estabelecidos a partir da edição da Política Nacional de Medicamentos, em 1998 (BARROS, 2016; GUERRA JÚNIOR; ACURCIO, 2013). Sobre esse aspec-to, sublinha-se que o Brasil se encontra entre os dez países com o maior con-sumo de medicamentos no mundo. Em suma, os fatores que influenciam essa utilização são a estrutura demográfica, o perfil de morbidade, as características do mercado farmacêutico e as políticas públicas farmacêuticas (BRASIL, 2016).

Ante o exposto, em aproximação ao objeto do estudo, é importante sa-lientar que os medicamentos psicofármacos têm sido utilizados como a prin-cipal ferramenta terapêutica nas intervenções farmacológicas no autismo há muitos anos. No entanto, em razão de sua característica dual, no decurso do uso é comum a ocorrência de desvios, pois apresentam estreita janela terapêu-tica e regime posológico complexo, bem como diferentes doses-respostas que são intensificadas pela conjuntura. Portanto, podem ocasionar inúmeros insu-cessos, reações adversas (RAM) e riscos de interações (IM) que comprometem a segurança do tratamento (EISSA et al., 2018, VOHRA et al., 2016). É obje-tivo deste estudo revisar de modo narrativo a literatura que versa sobre a in-tervenção psicofarmacológica no TEA.

MÉTODOO presente estudo constitui uma revisão narrativa da literatura sobre a

abordagem psicofarmacológica no Transtorno do Espectro Autista (TEA). Por isso, dados de fontes secundárias foram obtidos por meio de levantamento bibliográfico entre março e abril de 2019.

Como critério de inclusão, fez-se seleção de artigos publicados entre 1990 e 2019, no idioma inglês, clinical trial e review. Os descritores em inglês utili-zados para o cruzamento foram: “autism spectrum disorder”, “pharmacological intervention”, “psychopharmacological intervention” e “pharmacotherapy”. A base de dados eletrônica utilizada para a pesquisa foi a PubMed/Medline, bem como livros publicados por pesquisadores.

RESULTADOS E DISCUSSÃOUm total de 248 artigos foi encontrado para a pesquisa e, após leitura do

título e do resumo, sob a égide dos critérios de inclusão, foram excluídos 195 artigos, dos quais 53 foram lidos na íntegra e excluídos os artigos duplicados, bem como aqueles cujo conteúdo não atendia aos critérios estabelecidos, por-




tanto, um total de 37 foi utilizado e compõe este estudo. As seções seguintes apresentam, de modo discursivo, os achados desta revisão, pormenorizando as principais classes de medicamentos utilizados.

A ABORDAGEM PSICOFARMACOLÓGICA NO TEAO uso off label de medicamentos, tanto nos TEA quanto em outros grupos

de pacientes, consiste na utilização de produtos farmacêuticos cuja indicação, forma de administração e posologia ainda carecem de aprovação das autori-dades regulatórias (SILVEIRA et al., 2013). Nesse contexto, destacamos que, no caso brasileiro, somente a risperidona e a periciazina são aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para o controle dos sintomas associados ao TEA (BRASIL, 2012b; BRASIL, 2014).

No entanto, conforme ampla revisão publicada por Eissa et al. (2018), na prática clínica diferentes classes de medicamentos têm sido empregadas em intervenções farmacoterapêuticas na tentativa de estabelecer o pleno controle dos sintomas acessórios que compõem o quadro do TEA. Os fármacos em questão incluem os antipsicóticos atípicos (risperidona, olanzapina, clozapina) para hiperatividade, irritabilidade, agressividade ou comportamento autolesi-vo; inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) (citalopram, fluo-xetina, sertralina) para comportamentos repetitivos e ansiedade; antagonista opioide (naltrexona) e psicoestimulante (metilfenidato), ambos para hipera-tividade (EISSA et al., 2018), e para os distúrbios do sono, mediadores do sistema nervoso central (melatonina) (NASH; CARTER, 2016).

A variedade de fármacos utilizados na farmacoterapia do TEA ocorre porque há diversos alvos passíveis de intervenções farmacológicas no intuito de gerenciar o quadro clínico em questão (KUMAR et al., 2012). Ademais, há inúmeras anormalidades neurobiológicas em parte considerável desses indiví-duos, o que pode suscitar a hipótese de que exista uma possível relação entre essas alterações no sistema nervoso central e os distúrbios comportamentais que caracterizam a doença (SCHWARTZMAN, 2015). Tais alterações incluem perda da função neuronal e alterações comportamentais e sensoriais, acresci-das de hiperatividade, agressividade, agitação, flutuações do humor, padrões restritos e repetitivos de comportamentos e deficits sociais. Portanto, a plasti-cidade do tecido cerebral, as células que compõem o sistema nervoso central (SNC) e a produção desequilibrada de determinados neurotransmissores, os fatores ambientais, as comorbidades associadas, como disfunção mitocondrial,




os problemas imunológicos, o estresse oxidativo e a neuroinflamação crônica compõem as condições multifatoriais que estão envolvidas no progresso dos indivíduos com TEA, bem como em sua etiopatogênese (KUMAR et al., 2012).

Por todo o exposto, dada a complexidade da manifestação dos sintomas que compõem o quadro clínico do TEA e a inexistência de medicamentos es-pecíficos para os TEA, compreende-se o surpreendente número de fármacos adotados para alcançar alguns desses sintomas. Isso posto, nesta seção descre-veremos os principais fármacos reservados para o manejo de situações espe-cíficas do TEA.

Tabela 1 Principais grupos terapêuticos, fármacos e suas respectivas indicações no TEA

Grupo terapêutico Fármaco Indicações

Antipsicóticos atípicos

ClozapinaHiperatividade, agressividade e movimentos repetitivos.

RisperidonaAnsiedade, irritabilidade, agressividade, comportamento repetitivo e depressão.

Aripiprazol Irritabilidade, estereotipia e hiperatividade.

Antidepressivos Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)

FluoxetinaComportamentos ritualísticos, estereotipados e repetitivos.

FluvoxaminaComportamentos compulsivos, repetitivos e agressividade.

Sertralina Comportamentos repetitivos e disruptivos.

Paroxetina Agressividade.

EscitalopramEstereotipia, hiperatividade, irritabilidade e fala inadequada.

CitalopramComportamentos ritualísticos, estereotipados e repetitivos.

Antidepressivos Tricíclicos (ADTs)

NortriptilinaHiperatividade, agressividade e comportamentos ritualísticos.

ClomipraminaHiperatividade, agressividade e comportamentos ritualísticos.

Imipramina Hiperatividade e fala inadequada.

(continua)




Grupo terapêutico Fármaco Indicações

Antidepressivos Inibidores da

Recaptação de Serotonina e

Noradrenalina (IRSN)

VenlafaxinaDeficits sociais, hiperatividade, problemas de comunicação e comportamentos e interesses restritos.

Antiepiléticos/ anticonvulsivantes

ValproatoInstabilidade afetiva, linguagem repetitiva e agressividade.

LamotriginaIrritabilidade, agressividade, comportamento repetitivo.

LevetiracetamImpulsividade, hiperatividade, labilidade emocional e agressividade.

Antagonistas do receptor de glutamato

Amantadina Hiperativo e deficits na linguagem.

MemantinaIrritabilidade, memória, hiperatividade, linguagem e comportamento social inadequado.

Inibidores da colinesterase

Donepezila Hiperatividade e irritabilidade.

Rivastigmina Deficits nos comportamentos globais.

GalantaminaHiperatividade, irritabilidade, desatenção, inadequação da fala e retraimento social.

Estimulante Metilfenidato Hiperatividade, impulsividade e deficit de atenção.

Agonistas de receptores α2- adrenérgicos

ClonidinaHiperatividade, agressividade, flutuação de humor e distúrbios do sono.

Guanfacina Inatenção, hiperatividade e insônia.

Antagonistas dos opioides

NaltrexonaComportamentos autolesivos, hiperatividade, irritabilidade e insociabilidade.

Mediadores do SNC Melatonina Distúrbios do sono.

Fonte: Elaborada pelos autores.

Antipsicóticos atípicosOs antipsicóticos atípicos ou de segunda geração (e.g. clozapina, risperi-

dona, quetiapina, aripiprazol, entre outros) foram desenvolvidos mais recen-

Tabela 1 Principais grupos terapêuticos, fármacos e suas respectivas indicações no TEA (continuação)




temente e recebem o termo “atípico” em referência à composição e ao perfil farmacológico diferente dos compostos de primeira geração – típicos, conven-cionais –, possuindo menor risco de incidência de efeitos extrapiramidais. Os agentes referidos detêm propriedades de antagonistas de receptores dopamí-nicos D2 e serotonínicos 5-HT2A (RANG et al., 2016).

A clozapina originalmente destina-se ao tratamento de pacientes esqui-zofrênicos que não obtiveram resposta aos outros antipsicóticos comumente usados na terapêutica farmacológica da esquizofrenia (EISSA et al., 2018; RANG et al., 2016). No TEA, é adotada para a redução de hiperatividade, agressividade e movimentos repetitivos (CHEN, 2001), mas o seu uso clínico é limitado por elevar o risco de agranulocitose, efeito adverso que exige con-tagens sanguíneas regulares (CHEN, 2001; RANG et al., 2016).

A risperidona é amplamente aplicada no tratamento da esquizofrenia e do transtorno bipolar e, mais recentemente, no TEA (EISSA et al., 2018). Es-tudos têm demonstrado seu bom desempenho quando comparada ao placebo no tratamento de ansiedade, irritabilidade, agressividade, comportamento repetitivo e depressão (MCDOUGLE et al., 1998; MCCRACKEN et al., 2002). No entanto, seu uso pode ocasionar ganho de peso, hipotensão, tonturas e sonolência (RANG et al., 2016).

O aripiprazol é indicado para o tratamento da esquizofrenia e do trans-torno bipolar do Tipo I. Por possuir um perfil incomum de agonista parcial D2 e de 5HT1A, o seu uso dificilmente resulta em efeitos adversos, como o ganho de peso (RANG et al., 2016), uma das razões do recente, mas expressivo uso no TEA, pois trata os sintomas acessórios sem resultar nesse inconveniente muito comum no uso da risperidona no TEA (EISSA et al., 2018).

AntidepressivosOs antidepressivos utilizados no TEA (EISSA et al., 2018) estão agrupados

na categoria inibidores da captura de monoaminas, que, por sua vez, se divide em outras subcategorias, sendo elas: inibidores da recaptação de serotonina (ISRS) (e.g. fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, escitalopram e citalopram); antidepressivos tricíclicos (ADTS) (e.g. nortriptilina, clomiprami-na e imipramina); inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN) (venlafaxina) (RANG et al., 2016).

Entre os ISRSs, a fluoxetina, quando utilizada no TEA, pode resultar em melhora nos comportamentos ritualísticos, estereotipados e repetitivos, entre-




tanto efeitos adversos, como desinibição, agitação, hiperatividade e hipoma-nia, também são mencionados na literatura (COOK JR et al., 1992; DELONG; RITCH; BURCH, 2002; FATEMI et al., 1998; HOLLANDER et al., 2001). Com efeitos semelhantes aos da fluoxetina no TEA, a fluvoxamina é capaz de redu-zir os comportamentos compulsivos e repetitivos, bem como a agressividade, porém efeitos adversos podem ocorrer, como hiperatividade, agressividade e desinibição (MARTIN et al., 2003; MCDOUGLE et al., 1996). De modo seme-lhante a esses dois fármacos mencionados, a sertralina, o escitalopram e a paroxetina no TEA têm demonstrado os mesmos benefícios potenciais e efeitos adversos (EISSA et al., 2018).

No tocante aos inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN), a venlafaxina no TEA tem demonstrado resultados satisfatórios em deficits sociais, hiperatividade, problemas de comunicação e comportamentos e interesses restritos (EISSA et al., 2018).

Quanto aos antidepressivos tricíclicos (ADTS) no TEA, a utilização da nortriptilina e clomipramina tem sido descrita como benéfica em crianças com esse diagnóstico, uma vez que houve melhora no quadro de hiperatividade, agressividade e comportamentos ritualísticos, diferentemente do uso da imi-pramina, pois não há boa tolerância (EISSA et al., 2018). Quanto aos efeitos adversos, em um estudo clínico conduzido por Sanchez et al. (1996), o uso da clomipramina resultou em sedação e piora de comportamentos agressivos, irritabilidade e hiperatividade.

AntiepilépticosOs fármacos antiepiléticos, também chamados de anticonvulsivantes, são

usados no tratamento da epilepsia e das alterações convulsivas não epilepti-formes (RANG et al., 2016). Em parte, por causa da incidência de convulsões em indivíduos autistas, esses fármacos têm sido incorporados na prática clíni-ca (NIKOLOV; JONKER; SCAHILL, 2006).

O valproato atua por meio de vários mecanismos e ainda carece de mais estudos para esclarecimentos da importância de cada um (RANG et al., 2016). Sua atuação na inibição da função dos canais de sódio, cálcio e na possível potencialização da ação do Gaba pode estar associada aos bons resultados nos sintomas acessórios do TEA, tais como melhora na instabilidade afetiva, lin-guagem repetitiva e agressividade (HOLLANDER et al., 2001).




O fármaco lamotrigina foi desenvolvido recentemente e suas propriedades incluem inibição da função dos canais de sódio e possível inibição dos canais de cálcio (RANG et al., 2016). Embora seja efetiva no tratamento de crianças diagnosticadas com epilepsia, estudos sobre o uso no TEA que compararam a diferença entre o fármaco ativo e o placebo não demonstraram diferenças em medidas nos sintomas acessórios (BELSITO et al., 2001).

Por outro lado, o fármaco antiepilético levetiracetam, que a princípio, no intuito de melhorar a função cognitiva, foi desenvolvido como análogo do piracetam, cujas propriedades antiepilépticas em modelos animais foram des-cobertas por acidente (RANG et al., 2016), demonstrou resultados surpreen-dentes na diminuição de impulsividade, hiperatividade, labilidade emocional e agressividade (RUGINO; SAMSOCK, 2002).

Antagonistas do receptor de glutamatoA memantina, antagonista fraco dos receptores N-metil-D-aspartato

(NMDA) (atua inibindo de modo seletivo a ativação excessiva e patológica desse receptor), aprovada – licenciada para o tratamento da Doença de Alzhei-mer (DA) –, que originalmente foi apresentada como um fármaco antiviral e inibidor da excitotoxicidade (RANG et al., 2016), também tem sido utilizada no TEA, após resultados de estudos com amostras cerebrais post mortem de indivíduos diagnosticados com TEA apresentarem níveis elevados de glutama-to (CHEZ et al., 2007; OWLEY et al., 2006). Do mesmo modo, a amantadina, que também foi introduzida como fármaco antiviral no final da década de 1960, mas que atualmente é utilizada na DA em razão de suas ações benéficas (RANG et al., 2016), também tem sido utilizada no tratamento farmacológico do TEA, decerto por sua ação antagonista nos receptores MNDA (CHEZ et al., 2007; KING et al., 2001; OWLEY et al., 2006). Quanto aos achados dos estudos, em ensaios clínicos controlados a amantadina produziu melhora no compor-tamento hiperativo e na linguagem; já a memantina sucedeu em progressos terapêuticos em relação à irritabilidade, memória, hiperatividade, linguagem e ao comportamento social (OWLEY et al., 2006; CHEZ et al., 2007).

Inibidores da colinesteraseAcredita-se que os fármacos inibidores da acetilcolinesterase exerçam sua

ação terapêutica por meio do aumento da concentração da acetilcolina (a acetilcolina é uma substância que está presente na junção entre células do




sistema nervoso e é responsável pela transmissão de mensagens entre as cé-lulas desse sistema), quando há a inibição reversível de sua quebra ou inati-vação pela enzima acetilcolinesterase. Portanto, a melhora da função colinér-gica contribui para a utilização desses fármacos no tratamento dos pacientes com DA (RANG et al., 2016) e, mais recentemente, no TEA, uma vez que a disfunção da neurotransmissão colinérgica do cérebro também tem sido des-crita no TEA. Por essa razão, a donepezila, a rivastigmina e a galantamina, compostos mais recentes dentre os inibidores da colinesterase, têm sido inves-tigadas para utilização em indivíduos com tal diagnóstico (KUMAR et al., 2012).

No tocante aos principais efeitos terapêuticos dos inibidores da acetilco-linesterase no TEA, a donepezila mostrou-se capaz de melhorar a hiperati-vidade e a irritabilidade em crianças diagnosticadas com TEA (HARDAN; HANDEN, 2002; HANDEN et al., 2011). A rivastigmina sucedeu em melhora expressiva dos comportamentos globais, entretanto efeitos colaterais foram relatados, tais como diarreia, irritabilidade e hiperatividade (CHEZ et al., 2004; EISSA et al., 2018). Por fim, a galantamina acarretou melhoras substanciais na hiperatividade, irritabilidade, desatenção, inadequação da fala e no retraimento social (NICOLSON; CRAVEN-THUSS; SMITH, 2006; NIEDERHOFER; STAFFEN; MAIR, 2002). Ante o exposto, parece plausível sustentar a hipótese de que o aumento da neurotransmissão colinérgica no TEA pode ocasionar efeitos te-rapêuticos assertivos (EISSA et al., 2018).

EstimulantesO principal fármaco que possui um efeito predominantemente estimulan-

te no sistema nervoso central e utilizado no manejo terapêutico do TEA é o metilfenidato, amplamente conhecido por ser indicado para tratar o Transtor-no de Deficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) (EISSA et al., 2018). O me-canismo de ação do metilfenidato (ritalina) consiste na inibição da captura de catecolaminas, inibindo os transportadores de norepinefrina – noradrenalina (NET), dopamina (DAT) e serotonina (5-HT, Sert) (em menor potência) e produzindo elevação profunda e sustentada desses neurotransmissores extra-celulares (RANG et al., 2016). Há numerosos estudos controlados que demons-tram a capacidade do metilfenidato de atenuar diversos aspectos comporta-mentais do TEA, incluindo hiperatividade, impulsividade, deficit de atenção (HANDEN; JOHNSON; LUBETSKY, 2000; MARTINO et al., 2004), mas o uso




também apresentou efeitos adversos, como insônia, agressividade e perda de peso (JAHROMI et al., 2009; KIM et al., 2017).

Agonistas de receptores α2- adrenérgicosOs fármacos anti-hipertensivos de ação central clonidina e guanfacina

agem na transmissão noradrenérgica no SNC ao inibirem, de modo seletivo, os receptores α2-adrenérgicos. O principal uso clínico desses agentes é na re-dução da pressão arterial, pois, ao inibirem a liberação de norepinefrina e, em parte, por uma ação central, causam a queda da pressão sanguínea (RANG et al., 2016). No entanto, a administração desses fármacos no TEA revelou melhoras na hiperatividade, agressividade, irritabilidade e instabilidade do humor (EISSA et al., 2018).

A clonidina, além de tratar a pressão arterial, também é utilizada na re-dução da frequência de crises de enxaqueca; como fármaco coadjuvante na retirada de drogas dependentes; na redução dos rubores da menopausa (RANG et al., 2016). No TEA, resultados de ensaios clínicos demonstraram possível eficácia clínica e bom perfil de segurança (FANKHAUSER et al., 1992; MING et al., 2008). A guanfacina, fármaco com propriedades anti-hipertensivas, também indicado no tratamento do TDAH, apresentou, em estudos, resultados positivos, incluindo melhora de inatenção, hiperatividade e insônia, contudo também foram descritos alguns efeitos adversos, tais como fadiga, visão turva, alteração do humor e cefaleia (BOELLNER et al., 2007).

Antagonistas dos opioidesA naltrexona é um fármaco antagonista opioide de longa duração, comu-

mente empregado como adjuvante na prevenção de recaída em dependentes desintoxicados (no tratamento do alcoolismo e da dependência de opioides administrados exogenamente) (RANG et al., 2016). Recentemente tem sido avaliada no TEA, em razão da possível existência de uma relação entre altera-ções do sistema opioide endógeno e o TEA, especificamente no papel conhe-cido dos opioides endógenos β-endorfina e encefalina na regulação do com-portamento social. Os resultados desses estudos apontam que há melhorias significativas nos distúrbios comportamentais que caracterizam o TEA, quan-do induzidos por disfunção do sistema opioide, nomeadamente comportamen-tos autolesivos, hiperatividade, irritabilidade e insociabilidade (PANKSEPP; LENSING, 1991; EICHAAR et al., 2006).




Mediadores do SNCO principal fármaco de interesse dessa categoria no TEA é a melatonina

(N-acetil-5-metoxitriptamina) (NASH; CARTER, 2016; CIPOLLA-NETO; AMA-RAL, 2018). A melatonina é uma substância natural, sintetizada da 5-hidroxi-triptamina, sobretudo na glândula pineal, de onde é liberada como hormônio circulante. Sua secreção é controlada pela intensidade da luz, portanto é na-tural que seja baixa durante o dia e alta à noite. Os impulsos luminosos sobre a retina, por meio do trato retino-hipotalâmico noradrenérgico que culmina no núcleo supraquiasmático (SNC) no hipotálamo, usualmente nomeado “re-lógio biológico”, produz o ritmo circadiano, controlando a glândula pineal mediante sua inervação simpática (RANG et al., 2016).

O mecanismo de ação desse composto se dá por ação agonista dos recep-tores MT1 e MT2 no cérebro, portanto possui propriedades antidepressivas, antioxidantes, neuroprotetoras na Doença de Alzheimer e Parkinson e ação indutora do sono. No contexto clínico, é principalmente utilizada para induzir o sono, por ser eficaz no tratamento da insônia, inclusive no autismo (RANG et al., 2016).

Acredita-se que, no TEA, há mau funcionamento da glândula pineal, o que resulta em uma deficiência nos níveis de melatonina. Como a principal função da melatonina é o estabelecimento dos ritmos circadianos, a disfunção na sua síntese, ao resultar em níveis baixos de melatonina, ocasiona distúrbios do sono (SHOMRAT; NESHER, 2019). Desse modo, o uso terapêutico no TEA tem sido investigado em diferentes estudos, com o intuito de avaliar os efeitos da reposição farmacológica de melatonina na melhora da qualidade do sono (ROSSIGNOL; FRYE, 2011).

CONSIDERAÇÕES FINAISCom base nos estudos analisados, vê-se a impressionante diversidade de

fármacos que têm sido utilizados de modo off label no manejo farmacológico do TEA. Portanto, fica evidente a necessidade de pesquisas que possam con-tribuir para maiores evidências clínicas, bem como para a compreensão dos aspectos farmacoepidemiológicos na população com TEA, favorecendo a ex-pansão, proposição e qualificação das políticas públicas de Medicamentos e Assistência Farmacêutica no tocante à integralidade no processo de manejo clínico.




Psychopharmacological approaches to autism spectrum disorder: a narrative review

Abstract

The Autism Spectrum Disorder (ASD) is described as a neurodevelopmental disorder, characterized by a range of social, communicative and behavioral deficits, including restricted, repetitive and stereotyped interests. Symptoms and comorbidities associated with ASD vary in degrees of severity and range from early years to old age, causing developmental impairment and disrup-tion in the daily functions of the individual. Therapeutic approaches of this disorder include educational, psychosocial and pharmacological interven-tion. In Brazil, only risperidone and periciazine are indicated in the package leaflet and recommended by the National Sanitary Surveillance Agency for autistic symptoms; however, different drugs have been commonly used in clinical practice, aiming at keeping control of aggressiveness, agitation and impulsivity, among other symptoms. Therefore, this study aims at reviewing in psychopharmacological approaches for individuals with ASD. The meth-odology used was a narrative review of the literature, carried out through searches on electronic databases (Medline/Pubmed). So far, there are no drugs specific to ASD; nevertheless, the diversity of drugs that have been occasionally used off-label to reach certain specific target symptoms is impressive. Therefore, the need for research toward the pharmacological management of specific ASD situations is evident.

Keywords

Autistic disorder. Psychotropic drugs. Psychopharmacology. Pharmacotherapy. Pharmaceutical services.

Enfoque psicofarmacológico en el trastorno del espectro autista: una revisión narrativa

Resumen

El Trastorno del Espectro Autismo (TEA) se describe como un trastorno del neurodesarrollo, caracterizado por un repertorio de deficiencias sociales, comunicativas y comportamentales, incluyendo intereses restringidos, com-portamientos repetitivos y estereotipados. Los síntomas y las comorbilidades asociados al TEA varían en grados de severidad y se extienden desde la tierna infancia hasta la vejez, ocasionando perjuicios en el desarrollo y en el funcionamiento cotidiano del individuo. El abordaje terapéutico de este




desorden incluye intervenciones educativas, psicosociales y farmacológicas. En Brasil, solo la risperidona y la periciazina están indicadas en el prospec-to y recomendadas por la Agência Nacional de Vigilância Sanitária para los síntomas del autismo, sin embargo, diferentes fármacos han sido utilizados comúnmente en la práctica clínica, con el propósito de mantener bajo con-trol la, agresividad, la agitación, la impulsividad, entre otros síntomas. Por lo tanto, este estudio objetiva revisar el abordaje psicofarmacológico en individuos con Trastorno del Espectro Autista. La metodología utilizada fue la revisión narrativa de la literatura, realizada por medio de búsquedas en la base de datos electrónica (Medline/Pubmed). Hasta ahora, no existen me-dicamentos específicos para el TEA, pero es impresionante la diversidad de fármacos que eventualmente se han utilizado de forma off-label para alcan-zar determinados síntomas objetivo discriminados. En ese sentido, se ve la evidente necesidad de investigaciones dirigidas al manejo farmacológico de situaciones específicas del TEA.

Palabras clave

Trastorno autístico. Psicotrópicos. Psicofarmacología. Farmacoterapia. Ser-vicios farmacéuticos.

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