SALICILATOS

Trabalho n.º 7

Doseamento de Salicilatos na urina ou no plasma

O ácido acetilsalicílico (AAS) é uma substância activa utilizada como anti-inflamatório,

antipirético, analgésico e inibidor da agregação das plaquetas sanguíneas. Um dos

medicamentos que contém esta substância é a Aspirina.

Este ácido foi sintetizado pela primeira vez em 1893, a partir do ácido salicílico

(analgésico inicialmente extraído da casca do salgueiro), pelo químico alemão Felix

Hoffmann quando fazia pesquisas para aliviar as dores reumáticas do pai. O novo

produto possuía as mesmas características anti-inflamatórias e analgésicas do ácido

salicílico, mas não tinha o seu sabor azedo nem era tão irritante para as mucosas. Em

1899 a Bayer, companhia de produtos químicos onde Hoffmann trabalhava, sintetizou-o

e comercializou-o sob o nome registado de "Aspirina".

É o medicamento mais conhecido e consumido em todo o mundo. Em 1999 a Aspirina

completou 100 anos.

Propriedades físicas e químicas

O ácido acetilsalicílico, também denominado ácido o-

acetilsalicílico ou acetilsalicilato, funde a 136 ºC e entra

em ebulição a 140 ºC. Apresenta uma solubilidade em

água, a 20 ºC, de 4,6 mg/mL.

Interesse toxicológico

A ingestão de comprimidos de AAS é a causa mais frequente de envenenamento com

salicilatos. A nível ocupacional a exposição pode ocorrer por contacto dérmico ou

inalação. A concentração atmosférica máxima permitida de 5 mg / m³.

Uma concentração plasmática em salicilatos superior a 400-500 mg/L é geralmente

indicativa de envenenamento.

Consequências tóxicas

Os efeitos tóxicos dos salicilatos são complexos, no entanto os efeitos preliminares

principais devido a uma sobredosagem de salicilatos são os seguintes:

estimulação do centro respiratório

inibição do ciclo do ácido cítrico (metabolismo dos hidratos de carbono)

estimulação do metabolismo dos lípidos

inibição do metabolismo dos aminoácidos

desacoplar da fosforilação oxidativa

A alcalose respiratória, acidose metabólica e perda de água e electrólitos, ocorrem como

principais consequências secundárias da intoxicação por salicilatos. A toxicidade do

sistema nervoso central (zumbidos nos ouvidos incluindo perda de audição, convulsões

e coma), a hipoprotrombinemia e o edema pulmonar não-cardiogénico podem também

ocorrer.

Relativamente aos órgãos alvo, incluem-se todos os tecidos (cujo metabolismo celular é

afectado), principalmente o fígado, rins, pulmões e o VIII nervo craniano.

ADME

Absorção

A absorção é geralmente rápida e completa após administração oral mas pode variar de

acordo com o salicilato usado, a dosagem, e outros factores, tais como, a taxa da

dissolução do comprimido e o pH gástrico.

O AAS é pouco solúvel no estômago (meio ácido) e os precipitados podem coalescer

formando blocos, retardando desse modo a absorção por 8-24 h. Apesar do pH mais

elevado do intestino delgado, a maior área de superfície também permite a absorção do

salicilato, e esta ocorre rapidamente em doses terapêuticas. Entretanto, a absorção após

uma sobredosagem ocorre geralmente de um modo mais lento, e as concentrações

sanguíneas podem continuar elevadas até 24 h após a ingestão. A absorção será mais

retardada se for ingerida uma preparação entérica revestida.

Distribuição

Tanto o ácido acetilsalicílico como o ácido salicílico encontram-se amplamente ligados

às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina, sendo rapidamente distribuídos a

todas as partes do organismo. O salicilato é distribuído para a maioria dos tecidos do

corpo e para quase todos os líquidos transcelulares, atravessando facilmente a barreira

placentária.

A ligação às proteínas é dose-dependente. A saturação dos locais de ligação conduz a

um aumento do salicilato livre e a uma toxicidade aumentada. A acidose aumenta o

volume de distribuição devido ao aumento da penetração nos tecidos. Assim a ligação

dos salicilatos à albumina vai diminuindo à medida que a concentração de salicilato

plasmática aumenta, com a redução da concentração de albumina no plasma ou

disfunção renal, e durante a gravidez. No leite materno: concentrações máximas de

salicilato de 173-483 µg/ mL foram medidas 5-8 h após a ingestão materna de uma dose

única de 650 mg.

Metabolismo

O AAS é hidrolisado no estômago e no sangue a ácido salicílico e a ácido acético. O

tempo de semi-vida é de 15 a 20 minutos. O tempo de semi-vida do salicilato

plasmático em doses terapêuticas é 2 a 3 h, mas em situações de sobredosagem aumenta

para 18-36 h. Depois da administração oral e dependendo das doses administradas

observam-se salicilatos no plasma no final de 5-30 min e as concentrações máximas

obtêm-se passadas 0,25 - 2 h. No leite materno (com salicilato) o tempo de semi-vida é

aproximadamente 3,8-12,5 h (média de 7,1 h) após uma dose única 650 mg de aspirina.

Para pequenas doses, cerca de 80% do ácido salicílico é metabolizado no fígado. A

conjugação com glicina dá origem ao ácido salicilúrico, e a conjugação com ácido

glucurónico origina salicilacil-glucurónicos e salicilfenil-glucurónicos. No entanto estas

vias metabólicas têm uma capacidade limitada. Pequenas quantidades de ácido salicílico

são também hidroxiladas a ácido gentísico. Perante elevadas doses de salicilatos, a

cinética de 1ª ordem (onde a eliminação é proporcional à concentração plasmática)

passa a uma cinética de ordem zero (saturação enzimática).

Eliminação

A eliminação é essencialmente renal principalmente como ácido salicílico livre e

metabolitos conjugados. Os salicilatos são excretados na forma de ácido salicilúrico

(75%), ácido salicílico livre (10%), salicilfenil-glucurónicos (10%), salicilacil-

glucurónicos (5%), e ácido gentísico (< 1%).

Quando são ingeridas doses pequenas (< 250 mg no adulto), todas as vias prosseguem

pela cinética de primeira ordem, com um tempo de semi-vida de eliminação de

aproximadamente 2-3 h. Quando são ingeridas doses mais elevadas de salicilatos (> 4

g), o tempo de semi-vida prolonga-se (15-30 h) porque as vias de biotransformação

relativas ao ácido salicilúrico e salicilacil-glucurónicos encontram-se saturadas.

A excreção renal do ácido salicílico torna-se mais importante à medida que as vias

metabólicas ficam saturadas, porque esta é extremamente sensível às mudanças de pH

urinário acima de 6. Assim, a excreção total do ácido salicílico não aumenta

proporcionalmente com a dose, mas a excreção de ácido salicílico não metabolizado é

aumentada perante doses mais elevadas. Há também grandes diferenças interindividuais

na cinética de eliminação. Além disso, a taxa de excreção de ácido salicílico total e a

quantidade do ácido salicílico livre eliminado aumentam na urina alcalina e diminuem

na urina ácida. Na urina alcalina, mais de 30% do fármaco ingerido pode ser eliminado

como salicilato livre, enquanto que na urina ácida essa percentagem pode ser de apenas

2%.

Na aula prática ir-se-á proceder à analise quantitativa de salicilatos na urina e/ou no

plasma, assim como à análise qualitativa na urina.

Métodos analíticos

Uma grande variedade de métodos analíticos tem sido desenvolvida para a

determinação de concentrações de salicilatos nos fluidos e tecidos biológicos. Devido à

sua elevada especificidade e sensibilidade a cromatografia líquida de alta eficiência

(HPLC) e a cromatografia gasosa (GC), são geralmente os métodos escolhidos em

farmacocinética e em estudos metabólicos. A nível clínico, os ensaios cromatográficos

são menos utilizados que os colorimétricos, fluorimétricos e imunoensaios, devido ao

elevado tempo requerido para os procedimentos cromatográficos.

Metodologia a utilizar na aula prática

A técnica a ser utilizada na aula prática baseia-se no método colorimétrico, “Método de

Trinder”: em meio ácido, o nitrato férrico forma um complexo com o salicilato. A

quantidade do complexo salicilato-férrico formado é proporcional à concentração de

salicilato presente na amostra e é medida utilizando um espectrofotómetro ao

comprimento de onda de 540 nm. Também na presença de sais de ferro, os salicilatos

produzem uma coloração violeta, cuja intensidade é função da concentração de

salicilatos (método qualitativo).